生物制劑與炎癥性腸病惡性腫瘤發(fā)生風險關系的研究進展

毛雨晴,孫少鵬,呂 賓,范一宏

毛雨晴,孫少鵬,呂賓,范一宏,浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化內科 浙江省杭州市 310003

0 引言

炎癥性腸病(inflammation bowel disease,IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD),需終身藥物治療[1],但傳統(tǒng)的藥物治療因藥物耐受及不良反應等原因很難使患者長期獲益.生物制劑是一類針對免疫細胞、炎癥因子或以受體為靶點的單克隆抗體或天然抑制劑的重組產物,具有優(yōu)良的免疫調節(jié)和抗炎活性,可精準地阻斷關鍵的免疫系統(tǒng)靶點而控制疾病進程.生物制劑的出現(xiàn)推動IBD進入了靶向治療時代,對既往應用傳統(tǒng)藥物治療無效或無法耐受的IBD患者意義重大,現(xiàn)已被廣泛用于治療IBD等自身免疫性疾病[2].目前我國藥品監(jiān)督管理局批準用于治療IBD的生物制劑共有4種,分別是兩種抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)制劑—英夫利昔單抗(infliximab,IFX)和阿達木單抗(adalimumab,ADA);抗整合素受體拮抗劑—維得利珠單抗(vedolizumab,VDZ)和抗白介素IL-12/23抗體—烏司奴單抗(ustekinumab,UST).然而生物制劑精準阻斷的靶點在宿主免疫防御過程中同樣不可或缺,因此長期使用生物制劑可能會削弱宿主免疫系統(tǒng)[3],增加惡性腫瘤的發(fā)病風險[4].生物制劑對IBD患者惡性腫瘤發(fā)生及進展風險的影響成為醫(yī)患共同關注的焦點,平衡生物制劑的治療收益和遠期風險仍面臨挑戰(zhàn).本文旨在對上述4種生物制劑的使用與IBD患者惡性腫瘤發(fā)生風險的關系進行綜述,以期為IBD患者使用生物試劑提供參考.

1 IBD患者的惡性腫瘤發(fā)生風險

無論治療與否,IBD患者存在一定的惡性腫瘤發(fā)病風險.其中普遍認為IBD患者腸道惡性腫瘤的發(fā)病風險較高,而腸外惡性腫瘤(extra-intestinal cancer,EIC)的發(fā)生風險尚存在爭議.

1.1 IBD與腸道惡性腫瘤風險 IBD患者患腸道腫瘤的風險較高,然而UC和CD患者的發(fā)病風險并不相同.對于UC患者而言,其結直腸癌的患病風險較低,且風險不隨著時間而增加.一項納入116項研究的薈萃分析指出,UC患者的結直腸癌總體患病率為3.7%,總發(fā)病率(incidence rate,IR)為3/1000人年,患病10年、20年和30年結直腸癌的IR分別為2/1000,7/1000和12/1000人年,研究指出隨著時間的推移,UC患者發(fā)生結直腸癌的風險沒有顯著增加[5].此外,Jess等[6]對47374名丹麥IBD患者進行了為期30年的結直腸癌風險研究發(fā)現(xiàn),UC患者發(fā)生結直腸癌的總體相對風險(relative risk,RR)與普通人群相當(RR,1.07),UC患者結直腸癌的RR值從1979-1988年的1.34下降到1999-2008年的0.57.UC的診斷不再增加患者患結直腸癌的風險.我國的一項多中心回顧性研究顯示[7],UC患者的結直腸癌變率為0.81%(29/3561).

而CD患者患腸道惡性腫瘤的風險較高.盡管Jess等[6]的研究指出CD患者結直腸癌的總體RR為0.85,這一值沒有隨時間變化,可能與治療方法改進有關.然而薈萃分析表明[8]CD患者的結直腸癌標準化發(fā)病率(standardized incidence ratio,SIR)在0.9-2.2之間,小腸癌的SIR從3.4到66.7不等,結果指出CD患者患結直腸癌和小腸癌的風險總體增加.

1.2 IBD與腸外惡性腫瘤風險 有研究報道IBD能增加EIC的發(fā)病風險[9],Greenstein等[10]報道了1961名IBD(1227名CD和734名UC)患者罹患霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)的RR分別為6.12和3.41,在對CD和UC進行分層分析后,結果仍然一致.Farrell等[11]的研究同樣表明IBD患者罹患NHL的風險增加.瑞典一項前瞻性隊列研究(47679例IBD患者)[12]發(fā)現(xiàn),UC患者患髓系白血病的風險顯著增加(SIR1.8),CD患者患淋巴瘤的風險顯著升高(SIR1.3).然而IBD患者EIC發(fā)病風險的相關研究結果并不一致.Lewis等[13]的一項回顧隊列研究(1988-1997)共納入6605名CD患者、10391名UC患者和60506名健康對照組,將IBD患者與隨機選擇的對照組在年齡、性別等方面匹配后進行比較,發(fā)現(xiàn)UC和CD患者淋巴瘤的發(fā)生風險并沒有增加.同樣,Herrinton等[14]對16023名IBD患者將近6年的隨訪發(fā)現(xiàn),IBD隊列和健康人群的淋巴瘤發(fā)病率無差異,而患有和不患有淋巴瘤的IBD患者在既往IBD相關就診、手術或檢查方面也沒有差異.

鑒于這些研究結果的不一致,Pedersen等[15]對8項IBD隊列研究進行了薈萃分析,結果表明雖然IBD患者發(fā)生EIC的總風險沒有增加(SIR1.10),但亞組分析顯示CD患者上消化道癌癥(SIR2.87)、肺癌(SIR1.82)、泌尿膀胱癌(SIR2.03)和皮膚癌(SIR2.35)的發(fā)生風險均增加;而UC患者肝膽管癌(SIR2.58)和白血病(SIR2.00)的風險則顯著增加,但肺癌風險(SIR0.39)降低.鑒于IBD患者生物制劑的使用在20世紀90年代末變得廣泛,而該研究納入的患者隊列均在生物制劑廣泛使用之前,因此基本排除了生物制劑的干擾,較客觀反應了IBD患者的患癌基線風險.2021年,Lo等[16]進一步將最新的11項CD研究和12項UC研究進行薈萃分析,結果發(fā)現(xiàn)與對照人群相比,CD患者和UC患者的EIC總風險均增加,發(fā)病率比(incidence rate ratio,IRR)分別為1.43和1.15,皮膚惡性腫瘤風險(IRR分別為2.22和1.38)和肝膽惡性腫瘤風險(IRR分別為2.31和2.05)均增加.此外,CD患者患血液病(IRR2.40)和肺癌(IRR1.53)的風險增加.為了排除藥物治療帶來的潛在干擾,研究者根據隊列人群的診斷時間(2000年之前或之后)進行分層分析,結果表明,2000年前CD患者罹患EIC的總體風險增加,而UC患者的患癌風險則沒有增加.

盡管目前IBD患者并發(fā)惡性腫瘤風險的相關研究大多未指出完整的治療信息,難以根據不同的治療情況對患者進行分層分析,無法完全排除不同藥物治療這一混雜因素,因此IBD患者的患癌基線風險評估存在一定的干擾.總體來說,基于目前的研究可知,相比于健康人,IBD患者,尤其是CD患者并發(fā)惡性腫瘤的風險增加,其中淋巴瘤的發(fā)病風險報道較多.

2 生物制劑與新發(fā)惡性腫瘤的關系

2.1 抗TNF-α生物制劑 TNF-α是IBD患者腸道免疫激活的核心因子,抗TNF-α生物制劑通過阻斷TNF-α與相應受體結合而抑制炎癥反應通路[17].然而有研究表明抗TNF-α生物制劑在抑制炎癥反應的同時,又能夠促進腫瘤細胞的存活和增殖[18,19],這一雙向效應導致抗TNF-α生物制劑可能引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展.因此,多項研究對抗TNF-α生物制劑治療IBD而致患者新發(fā)惡性腫瘤的風險進行了探討.

來自丹麥的一個基于人群的隊列研究中[20],調查人員歷時30多年比較了廣泛使用TNF-α生物制劑前后,IBD患者發(fā)生腸道腫瘤的風險,結果表明,CD與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生相關,而UC與胃腸道惡性腫瘤發(fā)生的相關性較弱.該研究結果還指出,自1978年以來,胃腸道惡性腫瘤發(fā)病風險有所降低,表明治療胃腸道炎癥、對胃腸道異型增生進行檢測和管理有助于降低胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生風險.最近,Alkhayyat等[21]評估了美國1999-2000的一個多中心數(shù)據庫,發(fā)現(xiàn)接受抗TNF藥物治療的IBD患者發(fā)生結腸癌的風險顯著較低(CD患者: OR,0.69;P＜0.0001;UC患者: OR,0.78;P＜0.0001).雖然無法從這項研究中確定因果關系,推測抗TNF治療可以治愈粘膜炎癥,從而減少結腸異型增生和由此產生的致癌作用.

2009年Siegel等[22]的薈萃分析顯示,使用抗TNF-α生物制劑治療的CD患者NHL的發(fā)生率為6.1例/1萬患者年,顯著高于美國癌癥流行病學數(shù)據庫中1.9例/1萬患者年的預期發(fā)生率.同樣,Olén等[23]基于瑞典和丹麥的隊列研究(1969-2019)發(fā)現(xiàn),在過去20年中,IBD患者淋巴瘤風險的增加與同期免疫抑制劑和生物制劑使用的增加相對應.Lemaitre等[24]基于法國國家健康保險數(shù)據庫的全國性隊列研究(2009-2013)數(shù)據,對接受抗TNF-α單藥治療(30294名)、硫唑嘌呤單藥治療(50405名)、聯(lián)合治療(14229名)以及從未接觸過免疫抑制治療(123069名)的IBD患者開展了平均6.7年的隨訪,結果發(fā)現(xiàn)分別有32例、70例、14例和220例罹患淋巴瘤(發(fā)病率分別為0.41、0.54、0.95和0.26).值得注意的是,與從未接觸過免疫抑制治療的IBD患者相比,抗TNF-α單藥治療患者的淋巴瘤風險比(hazard ratio,HR)為2.41,小于硫嘌呤單藥治療和聯(lián)合治療.

Long等[25]進行的回顧性隊列和嵌套病例對照研究將108579名IBD患者與非IBD患者進行匹配,結果表明抗TNF-α治療增加了患黑色素瘤的風險(OR 1.88;95%CI:1.08-3.29).薈萃分析[26]對74項抗TNF-α治療(IFX、ADA和依那西普)至少4 wk的隨機對照研究展開分析,結果發(fā)現(xiàn)抗TNF-α治療的患者中有0.84%(130/15418)的患者被診斷為癌癥,高于對照組患者(48/7486,0.64%).其中,接受抗TNF-α治療患者的黑色素皮膚癌的相對風險(RR 2.02)顯著高于其他類型的惡性腫瘤(RR 0.99).

與上述研究結果相反,有研究報道了抗TNF-α生物制劑不會增加患者惡性腫瘤的發(fā)病風險.Nyboe等[27]開展的回顧性隊列研究納入了56146名15歲及以上的IBD患者,分別對TNF-α拮抗劑接觸時間和劑量進行分層分析,結果均表明IBD患者抗TNF-α治療與癌癥風險增加無關.Burmester等[28]對71項ADA臨床試驗進行了大規(guī)模的安全性分析,結果顯示,在23458名患有CD等自身免疫性疾病的患者中,惡性腫瘤的年發(fā)病率為0-0.9,與普通人群的預期發(fā)病率一致.兒童IBD患者的免疫抑制治療被認為會增加惡性腫瘤和淋巴增生性疾病的風險,包括噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH).一項前瞻性研究[29]比較接受IFX治療的IBD兒童患者與未接受生物制劑的患者相比(惡性腫瘤: 1.12/1000患者年;HLH: 0.56/1000患者年),只接受IFX治療的患者惡性腫瘤(0.46/1000患者年)或HLH(0.0/1000患者年)的風險并沒有增加.進一步調整年齡、性別等因素后,結論仍成立.

現(xiàn)有證據對抗TNF-α治療與IBD患者惡性腫瘤發(fā)生風險的研究結論并不完全一致.盡管部分研究發(fā)現(xiàn)抗TNF-α治療與IBD患者的淋巴瘤、黑色素瘤、黑色素皮膚癌等風險小幅增加有關,但這些事件的發(fā)生率仍然很低,應與治療相關的實質性益處進行權衡.

2.2 VDZ VDZ通過阻斷腸道特異性整合素MAdCAM-1的α4和β7兩個亞基,實現(xiàn)對腸道免疫反應的抑制,具有高度腸道選擇性效應[30].Colombel等[31]整合了既往的VDZ六項試驗安全性數(shù)據,對接受≥1劑VDZ單抗或安慰劑的患者進行不良事件評估.該研究共納入2830名接受VDZ治療的IBD患者,結果發(fā)現(xiàn)共18名參與者(＜1%)被診斷為惡性腫瘤,其中12例接受了VDZ治療,6例實施了安慰劑對照治療.在接受VDZ治療的患者中,胃腸道惡性腫瘤最常見,其次是皮膚惡性腫瘤.輸注VDZ≥20次后的患者報告的惡性腫瘤包括腎癌、B細胞淋巴瘤、鱗狀細胞癌和肝細胞癌各1例.該研究指出惡性腫瘤的發(fā)展與IBD患者年齡、性別、或VDZ暴露的持續(xù)時間之間沒有明顯的關系.Cohen等[32]對VDZ上市4年后安全數(shù)據進行分析,在VDZ治療的208050患者年中,共251例IBD患者報告惡性腫瘤(＜1%),盡管缺乏直接對照組,但是在IBD患者中VDZ治療后的惡性腫瘤發(fā)生率較低.盡管缺乏長期數(shù)據,這些真實世界的數(shù)據支持VDZ具有良好的安全性.

2.3 UST UST是一款人源IgG1κ單克隆抗體,具有結合IL-12和IL-23共有的p40亞基的能力,該抗體通過阻斷IL-12和IL-23與效應細胞(包括T細胞和NK細胞)表面的β-1鏈的相互作用來發(fā)揮作用[33].一項由Hanauer等[34]進行的UST安全性試驗研究共納入567名經過156周治療的CD患者,結果指出接受UST治療的IBD患者惡性腫瘤發(fā)生率較低,甚至低于接受其他治療方法(如IFX或非生物制劑)的患者,在使用UST的IBD患者中,淋巴瘤的患病風險沒有增加.在IM-UNITI項目中,UC患者3年的隨訪數(shù)據顯示,每100患者年中,安慰劑組和UST治療組患者的惡性腫瘤發(fā)生率分別為0.66和0.72,無顯著性差異[35].而CD患者長達5年的隨訪數(shù)據同樣表明[36],安慰劑組和UST治療組的惡性腫瘤發(fā)生率相似.

VDZ和UST被批準用于臨床的時間較短,相關安全性研究的數(shù)據不足,目前尚無證據表明IBD患者在使用VDZ和UST治療后其發(fā)生惡性腫瘤風險的增大,后續(xù)需更多大樣本前瞻性研究以進一步證實.

3 生物制劑與惡性腫瘤復發(fā)的關系

3.1 伴有惡性腫瘤病史的IBD患者生物制劑使用風險伴有惡性腫瘤病史的IBD患者在接受生物制劑治療后,其惡性腫瘤的復發(fā)風險尚不明確,這為此類IBD患者的治療決策帶來了獨特挑戰(zhàn).Axelrad等[37]開展的一項多中心回顧性研究共調查了333名有癌癥病史的IBD患者,分析了患者在接受抗TNF-α治療、傳統(tǒng)免疫調節(jié)劑(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、聯(lián)合使用和未使用免疫抑制劑治療(對照組)后的惡性腫瘤復發(fā)情況.研究共發(fā)現(xiàn)90名患者(27%)罹患癌癥,在調整了既往不同癌癥類型后,各組患者之間的癌癥復發(fā)風險均無差異.一項對炎癥性疾病(IBD、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病)患者免疫治療后癌癥復發(fā)風險(n=11702名患者,31258人年隨訪評估)的薈萃分析[38]同樣表明,癌癥復發(fā)率在接受抗TNF-α治療(33.8/1000患者年)、傳統(tǒng)免疫調節(jié)劑治療(36.2/1000患者年)或不接受免疫抑制(37.5/1000患者年)的個體中相似,但在接受聯(lián)合免疫抑制的患者中(54.5/1000患者年)較高,對疾病進行亞組分析后上述結論仍成立.

Vedamurthy等[39]的研究納入了463名診斷為癌癥的IBD患者,其中96名患者后續(xù)接受了VDZ治療,184名接受了抗TNF-α治療,183名則未接受任何免疫抑制治療.在平均6.2年的隨訪中,與未接受免疫抑制治療的患者相比,使用VDZ(HR: 1.38,95%CI: 0.38-1.36)或抗TNF-α治療(HR: 1.03,95%CI: 0.65-1.64)的患者新發(fā)或復發(fā)癌癥的風險均未增加.與上述的研究結果一致,歐洲的一項多中心回顧性研究[40]對接受抗TNF-α治療和VDA治療的IBD患者的癌癥復發(fā)率進行了類似的比較,發(fā)現(xiàn)各組患者之間癌癥的復發(fā)率也無明顯差異.

3.2 活動期或近期癌癥IBD患者生物制劑使用風險 另有研究則對生物制劑在活動期或近期癌癥IBD患者中的安全性進行研究.Holmer等[41]進行的一項多中心回顧性隊列研究納入了診斷癌癥后接受抗TNF-α治療和傳統(tǒng)藥物治療(美沙拉秦或皮質類固醇)的IBD患者,并將患者分為活動性癌癥(隊列A)或近期癌癥隊列(≤5年,隊列B),分別比較兩種治療方式的無進展生存期(隊列A)或無復發(fā)生存期(隊列B).研究發(fā)現(xiàn)在隊列A中,接受抗TNF-α治療的55名患者中發(fā)現(xiàn)10例(IR4.4/100患者年)有癌癥進展,而接受傳統(tǒng)藥物治療的40名患者中發(fā)現(xiàn)9例(IR10.4/100患者年)有癌癥進展,兩種治療方式的無進展生存風險沒有差異(HR: 0.76,95%CI: 0.25-2.30).而在隊列B中,接受抗TNF-α治療的78例患者和傳統(tǒng)藥物治療的66例患者中有分別有8例(IR 3.4)和5例(IR3.7)出現(xiàn)癌癥復發(fā),兩組患者無復發(fā)生存的風險也保持一致(HR: 0.94,95%CI: 0.24-3.77).該研究表明,在患有活動性或近期癌癥的IBD患者中,尚未發(fā)現(xiàn)抗TNF-α治療與癌癥的復發(fā)相關.

綜上可知,生物制劑不會增加癌癥發(fā)展的風險,但是否會降低癌癥復發(fā)風險仍不清楚.最近,Seishima等[42]對生物制劑(IFX、ADA、VDZ和戈利木單抗)治療晚期IBD相關腸癌的風險進行了探索,研究納入了在1983年至2020年被診斷為IBD相關腸道腫瘤(癌前病變或癌)的患者共1042名(214名CD和828名UC)患者,根據CD和UC患者使用的生物制劑對病理性癌癥分期進行比較,結果發(fā)現(xiàn)在CD患者中,生物制劑的使用與癌癥分期無關;而在UC患者中,晚期癌癥分期與較少使用生物制劑(早期7.7%vs晚期 2.0%,P＜0.001)顯著相關,生物制劑的使用與較低的晚期癌癥發(fā)生率相關(不使用24.5%vs使用9.1%,P=0.043).多因素分析顯示,生物制劑的使用與較低的晚期癌癥風險顯著相關(OR: 0.111,95%CI:0.034-0.356,P＜0.001).目前的證據表明,在有活動性癌癥或病史的IBD患者中,生物制劑仍是相對安全的,并沒有增加癌癥新發(fā)或復發(fā)的風險,并且能夠降低癌癥的病理進展風險.

4 IBD合并腫瘤患者生物制劑的選擇

盡管現(xiàn)有證據表明,合并有惡性腫瘤的IBD患者使用抗TNF-α和VDZ治療并不會增加惡性腫瘤的進展或復發(fā)風險.然而目前研究缺乏個體癌癥類型、生物制劑治療時間等相關數(shù)據,對于一些臨床迫切需要解決的問題,如IBD患者診斷腫瘤后生物制劑的使用、IBD患者腫瘤治療后生物制劑的種類和干預時間等問題,仍不能提供很好的臨床指導.

針對此類問題,2013年Bernheim等[18]總結了腫瘤患者和其他自身免疫性疾病中的抗TNF治療經驗,并創(chuàng)造性提出了合并有惡性腫瘤的IBD患者免疫抑制劑使用管理策略.作者提出,對傳統(tǒng)治療無效的嚴重IBD患者來說,免疫抑制治療(包含抗TNF治療)應被視為搶救性治療,盡管對癌癥風險有任何潛在的有害影響.2023年,歐洲克羅恩病和結腸炎組織指南特別指出[43],在罹患腫瘤的IBD患者用藥決策上,應進行包含腫瘤學家參與的多學科討論,并充分考慮生物制劑對惡性腫瘤類型的潛在影響、IBD患者疾病活動和替代治療方案等諸多因素,同時應邀請患者參與,充分告知風險和收益,以確定最終的臨床用藥.

5 結論

本文分別對IBD疾病本身、使用生物制劑的IBD患者惡性腫瘤的發(fā)生風險,以及罹患惡性腫瘤的IBD患者在使用生物制劑后其惡性腫瘤的復發(fā)風險進行了總結.本研究認為在IBD患者發(fā)生腸道惡性腫瘤的風險增加,發(fā)生EIC的風險尚存在爭議.其次,生物制劑的使用與IBD惡性腫瘤發(fā)生風險的各項研究結果也并不完全一致,抗TNF-α治療與IBD患者的淋巴瘤風險小幅增加有關,有限的研究表明VDZ和UST并沒有增加 IBD 患癌風險.此外,在有活動性或近期癌癥病史的IBD患者中,尚未有研究指出生物制劑的使用與癌癥復發(fā)的風險相關.

鑒于IBD的發(fā)病原因和機制尚未明確,患者普遍受困于腸內和腸外多種癥狀,在使用生物制劑治療時,臨床醫(yī)生應根據患者意愿,結合臨床實際,對患者進行個體化風險評估和監(jiān)測,以平衡治療風險和獲益;同時建議開展IBD診療的多學科合作,建議與腫瘤科密切合作,以期達到最佳的治療效果.此外,目前生物制劑的使用對IBD患者癌癥的發(fā)生風險相關數(shù)據仍然有限,未來需要更多的長期、大樣本的臨床試驗研究以深入探討長期使用生物制劑的療效和安全性,以期為IBD患者提供靶向治療的同時,最大程度減輕生物制劑的副作用,從而提高患者的生活質量.