吸煙與胰腺損傷研究進展

魏 雪,郝建宇

魏雪,郝建宇,首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院消化內(nèi)科 北京市 100020

0 引言

吸煙與多種疾病的發(fā)生發(fā)展均有密切關(guān)系,給人們的健康和生活質(zhì)量帶來嚴重影響[1,2].香煙煙霧中含有超過9500種不同的化學物質(zhì),其中約80種具有潛在的毒性和致癌性[3].香煙煙霧中較為常見的物質(zhì)除了最常見的尼古丁外,多環(huán)芳烴等芳香烴類化合物占比較大,其次是金屬和亞硝胺類物質(zhì).此外,醛類、酮類、醇類和酚類等化合物也均有檢測到[4].

香煙煙霧中所含的有害成分對人體的多個器官和系統(tǒng)都有不利影響,如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染和肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病[5,6];冠心病和腦卒中等心腦血管系統(tǒng)疾病[7];類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病[8];以及皮膚癌、牙周病等其他系統(tǒng)疾病[9,10].盡管在戒煙的宣傳下,吸煙人數(shù)有所下降.但根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)預(yù)測,僅美國每年與吸煙有關(guān)的死亡就有45-48萬例,且這一數(shù)字將持續(xù)到2035年[11].因此,吸煙導致的健康危害仍值得關(guān)注.

相較于吸煙與其他系統(tǒng)疾病的研究,吸煙與胰腺的研究及相關(guān)綜述較少.因此,本文將著眼于吸煙對胰腺的損傷,旨在綜述該領(lǐng)域最新的研究進展,重點討論吸煙對胰腺功能和結(jié)構(gòu)的影響,并探討吸煙與胰腺炎、胰腺癌等疾病的關(guān)聯(lián).

1 吸煙對胰腺功能的影響

吸煙可導致胰腺內(nèi)分泌功能異常.香煙煙霧中的有害化學物質(zhì),如一氧化碳和氰化物,可以干擾胰島素和胰高血糖素等內(nèi)分泌物質(zhì)的正常合成和分泌,進而影響血糖調(diào)節(jié),導致血糖調(diào)節(jié)紊亂[12].香煙煙霧中的尼古丁可以與煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)結(jié)合,影響胰島對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié).同時,吸煙會損害β細胞功能,并與吸煙劑量成正相關(guān)[13,14];并且可以增加胰島素受體底物-1的Ser636磷酸化,激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和絲裂原激活的蛋白激酶信號通路,從而影響胰島素敏感性[15].以上研究表明,吸煙可能增加了胰島素抵抗和胰島素抵抗相關(guān)疾病(如2型糖尿病)的發(fā)生風險.

吸煙會促進胰腺炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進展[16].香煙煙霧中的有害化學物質(zhì)可以刺激胰腺組織,引發(fā)炎癥反應(yīng).這種炎癥反應(yīng)可能導致胰腺組織的破壞和纖維化,加重炎癥過程,進一步損害胰腺功能[17].同時,吸煙也會改變胰腺的血液供應(yīng),對胰腺的血液供應(yīng)產(chǎn)生不利影響.香煙煙霧中的化學物質(zhì)可以引起血管收縮和血小板聚集,導致胰腺血管收縮和缺血.這可能降低胰腺組織的氧供應(yīng)和營養(yǎng)供應(yīng),使其更容易受到損傷和炎癥的侵襲.

此外,吸煙還會使酶活性發(fā)生改變.研究發(fā)現(xiàn),吸煙者的胰腺酶活性明顯增加,這可能導致消化酶在胰腺內(nèi)部的異?；罨?從而引發(fā)胰腺自消化的過程[18].

綜上所述,吸煙會對胰腺的功能產(chǎn)生負面影響.它可以干擾胰島素和胰高血糖素的正常合成和分泌,增加胰腺炎癥反應(yīng)的風險,影響胰腺的血液供應(yīng),并改變胰腺酶的活性.這些影響可能導致胰腺功能異常,增加胰腺炎、胰腺癌和其他胰腺相關(guān)疾病的發(fā)生風險.

2 吸煙與胰腺炎的關(guān)聯(lián)

吸煙被認為是胰腺炎的危險因素之一.研究表明,吸煙與急性胰腺炎和慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的發(fā)生之間均存在明顯的關(guān)聯(lián)[19,20].吸煙可以增加胰腺炎的患病風險,加重疾病的嚴重程度,促進病情進展,延長疾病持續(xù)時間,并增加復(fù)發(fā)的可能性.

近年來,很多研究致力于探究吸煙導致胰腺炎的潛在作用機制.早期研究[21]就發(fā)現(xiàn)吸煙可導致大鼠胰腺損傷,吸煙組大鼠從3周起就出現(xiàn)胰腺組織中膠原表達升高的情況,9-12周起出現(xiàn)小葉間和導管旁間質(zhì)內(nèi)少量慢性炎性細胞,12周后出現(xiàn)胰腺組織內(nèi)超氧化物歧化酶及丙二醛含量升高,由此說明吸煙可通過氧化應(yīng)激誘導胰腺炎的發(fā)生.后續(xù)Lugea等[22]的研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧可以加重酒精和脂多糖誘導的小鼠胰腺炎癥及纖維化;同時用香煙煙霧提取物作用于胰腺腺泡細胞,發(fā)現(xiàn)香煙煙霧和酒精聯(lián)合可以顯著降低腺泡細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和酶原顆粒的數(shù)量,通過誘導胰腺腺泡細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進胰腺腺泡細胞死亡.

需要強調(diào)的是,吸煙與CP的發(fā)生及進展更為相關(guān)[23,24].CP是一種進行性的疾病,長期吸煙可能導致炎癥持續(xù)存在,加重胰腺損傷,最終發(fā)展為CP.吸煙可以通過多個靶點及相關(guān)機制通路來影響CP的發(fā)生發(fā)展[25,26].細胞靶點包括胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells,PSCs)、胰腺腺泡細胞、胰腺導管細胞、免疫細胞等[16],而通路則包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞內(nèi)鈣超載、線粒體損傷和氧化應(yīng)激損傷等.其中,PSCs是CP的主要效應(yīng)細胞,而尼古丁又是煙草的主要成分之一.因此,圍繞尼古丁促進PSCs活化,加重CP胰腺纖維化也有著一系列的研究.研究發(fā)現(xiàn)[27],尼古丁可加重CP動物模型胰腺纖維化,并可通過α7亞型nAChR促進CP動物模型PSCs活化;同時,尼古丁可加重CP動物模型的氧化應(yīng)激,且應(yīng)用抗氧化劑可以抑制PSCs活化[27,28];更進一步的,研究還發(fā)現(xiàn)尼古丁可通過線粒體氧化應(yīng)激促進PSCs中線粒體分裂相關(guān)蛋白Drp1相關(guān)的線粒體動力學改變[29],更深入地明確了尼古丁在CP進展中的作用機制.

除了尼古丁,香煙煙霧中的其他有害物質(zhì)對CP及胰腺纖維化的影響也有著一定的研究.Lee等[30]的研究表明,香煙煙霧中的亞硝胺酮也可通過細胞上nAChR介導促進PSCs活化,進而促進CP的進展.2022年的一項新研究[17]發(fā)現(xiàn),長期暴露于香煙煙霧的小鼠和有吸煙史的CP患者的胰腺中蛋白質(zhì)組發(fā)生了獨特的變化,細胞外基質(zhì)蛋白檢測到丙二醛-乙醛加合物,而這顯著抑制了X-box結(jié)合蛋白-1的表達,增加胰腺腺泡細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,導致腺泡細胞死亡.另外也有研究發(fā)現(xiàn)[31]香煙煙霧中苯并芘及四氯二苯-p-二惡英可作用于T細胞的相關(guān)受體,誘導產(chǎn)生白細胞介素(interleukin,IL)-22,與PSCs的IL-22受體結(jié)合,磷酸化STAT3,促進細胞外基質(zhì)基因表達及纖維化形成.這也說明了吸煙可以通過調(diào)節(jié)免疫信號來影響胰腺纖維化的進展.

綜上所述,吸煙與胰腺炎密切相關(guān).吸煙增加了胰腺炎的患病風險,并促進胰腺炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進展.此外,吸煙還影響胰腺的血液供應(yīng),加重疾病的嚴重程度和復(fù)發(fā)率.因此,戒煙對于預(yù)防和管理胰腺炎非常重要.

3 吸煙與胰腺癌的關(guān)聯(lián)

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤,早期發(fā)現(xiàn)困難且治療效果較差,病死率較高.吸煙是胰腺癌的主要危險因素之一,且吸煙時間越長,吸煙量越大,患病風險也越高[32-34].香煙煙霧中的多種致癌物質(zhì)如尼古丁、亞硝胺和多環(huán)芳烴等可以通過吸入進入人體內(nèi),與胰腺組織接觸并引發(fā)一系列致癌事件,最終促進癌癥的發(fā)生和進展[35].吸煙引起的胰腺的長期慢性炎癥狀態(tài)會導致胰腺組織的持續(xù)損傷和纖維化,這也與胰腺癌的發(fā)生相關(guān).

近年來,多項研究聚焦吸煙與胰腺癌的相關(guān)機制研究.早期的研究就發(fā)現(xiàn),香煙煙霧可使大鼠的酶活性增加,基因改變,導致其對胰腺癌的易感性增加[18].此外,多項研究發(fā)現(xiàn)吸煙可以通過多種途徑來觸發(fā)胰腺癌,如IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥反應(yīng)及免疫抑制;miRNA表達異常;α7AChR、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶等信號通路改變;KRAS、TP53等致癌基因突變或抑癌蛋白失活;以及胰腺內(nèi)微環(huán)境改變等[36,37].也有研究表明,香煙煙霧長期暴露下的人類和小鼠胰腺組織可以通過聚合酶相關(guān)因子1表達升高來激活其干細胞特征,從而促進胰腺癌的發(fā)生[38].

此外,吸煙還與胰腺癌的治療效果及預(yù)后不良、腫瘤轉(zhuǎn)移擴散和復(fù)發(fā)率增加相關(guān)[39,40].研究發(fā)現(xiàn),煙草中的尼古丁和亞硝胺酮可以通過α7nAChR介導的鈣信號和黏蛋白4上調(diào)等調(diào)節(jié)炎癥細胞和免疫反應(yīng),促進胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[41].而Zhang等[42]的研究發(fā)現(xiàn),香煙煙霧可使吸煙者的胰腺導管上皮細胞中的致癌原代miR-25過度成熟形成過多的miR-25-3p,進而激活A(yù)KT-p70S6K信號通路來觸發(fā)胰腺癌,同時這也與胰腺癌患者預(yù)后不良相關(guān).也有研究發(fā)現(xiàn),香煙煙霧提取物可以上調(diào)染色質(zhì)結(jié)合蛋白3,通過染色質(zhì)修飾調(diào)節(jié)下游靶標的表達,促進胰腺癌的進展[43].這些結(jié)果表明,香煙煙霧可以在表觀遺傳學的水平促進胰腺癌的發(fā)生和進展,并影響其預(yù)后.

綜上所述,吸煙可以通過多種途徑來增加胰腺癌的患病風險.需要指出的是,吸煙不僅與胰腺癌的發(fā)生相關(guān),還會促進疾病的進展和惡化,與疾病的預(yù)后不良相關(guān).了解并采取積極的措施來減少吸煙行為對于預(yù)防胰腺癌的發(fā)生及進展具有重要意義.

4 戒煙對胰腺損傷的影響

戒煙被認為是降低胰腺損傷風險的重要措施,對于改善整體健康和降低患病風險非常重要.戒煙可以顯著降低胰腺炎和胰腺癌的患病風險,即使是對既往有吸煙史的人群.日本的一項研究就表明,吸煙男性在戒煙5年后患胰腺癌的風險與非吸煙者相當[33].

同時,通過強化吸煙控制措施和促進健康生活方式,也有助于提高治療效果,并改善預(yù)后.研究顯示,戒煙后胰腺炎和胰腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡風險顯著降低[1].

因此,積極宣傳戒煙的重要性,并提供戒煙支持和干預(yù)措施,對于保護胰腺健康具有重要意義.但也需要注意到吸煙對身體的損害是累積的,戒煙僅可以逆轉(zhuǎn)一部分損害.

5 結(jié)論

吸煙與胰腺損傷之間存在明確的關(guān)聯(lián).吸煙不僅對胰腺功能產(chǎn)生不利影響,還與胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生及進展密切相關(guān).然而,戒煙可以明顯減少胰腺損傷及相關(guān)疾病發(fā)生的風險.因此,教育公眾認識吸煙對胰腺健康的危害,并積極推廣戒煙措施,對于預(yù)防和管理胰腺相關(guān)疾病具有重要意義.未來的研究應(yīng)進一步探索吸煙與胰腺損傷的機制,并尋求更有效的預(yù)防和治療策略,以降低相關(guān)疾病的發(fā)生率和提高患者的生存質(zhì)量.