莪仙化斑湯聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療斑塊型銀屑病臨床研究

吳滿平，吳大興，郭波

桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院皮膚科，浙江 桐鄉(xiāng) 314500

銀屑病屬于一種慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率較高，臨床癥狀主要表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)紅色斑塊，并覆蓋有銀白色鱗屑，病情時(shí)間較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量[1-2]。銀屑病發(fā)病機(jī)制暫未明確，現(xiàn)一般認(rèn)為其與炎性病變、免疫紊亂等因素有關(guān)，β-防御素（hBD）是一種抗微生物肽，具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒等生物活性，連接天然免疫和獲得性免疫，且人β-防御素-2（hBD-2）參與銀屑病的發(fā)生。目前對(duì)于斑塊性銀屑病臨床治療方案以改善皮膚屏障、減輕炎癥水平為主[3-4]。多采用藥物治療、生物治療及物理治療等方法，如阿達(dá)木單抗，一種由人工重組合成的全人源TNF-α 單克隆抗體，用于控制銀屑病癥狀，但長(zhǎng)時(shí)間使用效果有限[5-7]。有研究表明，中醫(yī)藥治療銀屑病可有效改善患者免疫功能，發(fā)揮抗炎、抗過(guò)敏作用，安全性較高[8]。莪仙化斑湯有活血消斑、涼血解毒的功效。本研究采用莪仙化斑湯與阿達(dá)木單抗共同治療斑塊型銀屑病，分析其臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合斑塊型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。浸潤(rùn)性紅斑或暗紅色斑塊、境界清楚，有白色、銀白色鱗屑；常發(fā)于四肢伸側(cè)、頭皮和背部；經(jīng)過(guò)檢查后，可見(jiàn)點(diǎn)狀出血現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象、蠟滴現(xiàn)象、束狀發(fā)等；進(jìn)行期可有同形反應(yīng)；可反復(fù)發(fā)作，大多冬重夏輕；可伴有或不伴瘙癢。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)[10]。主癥：斑塊狀皮損，肥厚浸潤(rùn)，色紅，不退；次癥：肌膚甲錯(cuò)，唇甲青紫，面黑；舌脈：舌質(zhì)淡或有瘀斑、苔紫，脈澀或細(xì)緩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；2 周內(nèi)患處未使用糖皮質(zhì)激素等制劑，1 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)系統(tǒng)治療，12周內(nèi)未使用過(guò)生物制劑；年齡18～60歲；均自愿參與本治療，并簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫審字（KY2020-064-01）號(hào)]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他皮膚病，存在急性進(jìn)展、紅皮傾向；嚴(yán)重內(nèi)科疾?。幻庖呦到y(tǒng)異常；過(guò)敏體質(zhì)；內(nèi)分泌疾??；妊娠期或哺乳期婦女；未按規(guī)定治療，無(wú)法配合研究。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)治療中途主動(dòng)退出研究；治療中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；臨床資料不全；隨訪期間失去聯(lián)系。

1.6 一般資料選取2020 年2 月—2022 年5 月桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院收治的86 例斑塊型銀屑病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組及對(duì)照組各43 例，治療期間2 組各脫落2例，最終每組納入病例為41例。聯(lián)合組男25 例，女16 例；平均年齡（38.95±4.37）歲；平均病程（5.65±1.15）年。對(duì)照組男22 例，女19 例；平均年齡（39.32±4.61）歲；平均病程（5.73±1.21）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組均給予優(yōu)質(zhì)蛋白、低鹽、低脂、低磷飲食，并給予患者常規(guī)健康教育，注意飲食，遠(yuǎn)離潮濕環(huán)境，防止過(guò)度勞累、情緒波動(dòng)，治療期間禁止使用其他治療銀屑病藥物等，與患者及其家屬提前做好溝通工作，以期得到更好的治療效果。

2.1 對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿達(dá)木單抗注射液（海正生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190043）經(jīng)皮下注射治療，首次注射80 mg，2 周1 次，每次40 mg，連續(xù)治療12周。

2.2 聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合莪仙化斑湯治療。處方：土茯苓30 g，生地黃20 g，莪術(shù)、生槐花、當(dāng)歸各15 g，威靈仙10 g。制成中藥配方顆粒（浙江鼎延堂制藥有限公司），每次1劑，每天2次。治療時(shí)間同對(duì)照組一致。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）評(píng)分。皮損面積，按照頭部（10%）、上肢（20%）、軀干（30%）、下肢（40%）占比比例，由輕至重，采用0～6分評(píng)估；皮損嚴(yán)重程度，根據(jù)紅斑、鱗屑、浸潤(rùn)等表現(xiàn)，從輕到重，采用0～4 分評(píng)估。PASI 評(píng)分滿分72 分，得分越小代表皮損程度越輕。③癥狀緩解時(shí)間。包括紅斑、鱗屑、瘙癢、皮損面積及浸潤(rùn)癥狀，于治療前后由同一臨床經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師進(jìn)行判定。④皮膚屏障功能。特定環(huán)境中（23 ℃，50%濕度）靜坐30 min，檢測(cè)皮質(zhì)含量、角質(zhì)層水分及經(jīng)表皮水分丟失量。⑤血清hBD-2 水平。于治療前后采集2 組空腹靜脈血3 mL，離心后采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)、組間比較分別采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：治療后，PASI 評(píng)分下降率＞90%；顯效：60%＜PASI 評(píng)分下降率≤90%；好轉(zhuǎn)：PASI 評(píng)分下降率30%～60%；無(wú)效：PASI 評(píng)分下降率＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。聯(lián)合組臨床療效總有效率為95.12%，對(duì)照組為73.17%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后PASI評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組PASI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PASI 評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05），聯(lián)合組PASI評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后PASI評(píng)分比較（± s） 分

表2 2組治療前后PASI評(píng)分比較（± s） 分

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)41 41治療前9.88 ± 1.23 9.86 ± 1.21 0.074 0.941治療后2.39 ± 0.36 3.55 ± 0.45 12.889＜0.001 t值37.421 31.297 P＜0.001＜0.001

4.4 2 組癥狀緩解時(shí)間比較見(jiàn)表3。治療后，聯(lián)合組紅斑、鱗屑、瘙癢、面積及浸潤(rùn)癥狀緩解時(shí)間均較對(duì)照組短（P＜0.05）。

表3 2組癥狀緩解時(shí)間比較（± s） d

表3 2組癥狀緩解時(shí)間比較（± s） d

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t值P例數(shù)41 41紅斑12.01 ± 2.23 17.32 ± 3.26 8.608＜0.001鱗屑5.19 ± 1.03 8.37 ± 2.11 8.672＜0.001瘙癢12.14 ± 2.67 18.38 ± 3.69 8.772＜0.001面積32.52 ± 4.59 39.13 ± 5.21 6.096＜0.001浸潤(rùn)12.16 ± 2.34 18.42 ± 3.75 9.068＜0.001

4.5 2 組治療前后皮膚屏障功能比較見(jiàn)表4。治療前，2 組皮膚屏障各功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組皮質(zhì)含量、角質(zhì)層水分含量均較治療前提升（P＜0.05），經(jīng)表皮水分丟失均較治療前下降（P＜0.05）；聯(lián)合組皮質(zhì)含量、角質(zhì)層水分含量均高于對(duì)照組（P＜0.05），經(jīng)表皮水分丟失低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后皮膚屏障功能比較（± s）

表4 2組治療前后皮膚屏障功能比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)41 41皮質(zhì)含量（μg/cm2）治療前59.23 ± 6.33 59.68 ± 6.51 0.317 0.752治療后9.43 ± 1.88①17.81 ± 2.68①16.391＜0.001治療后109.35 ± 11.27①82.76 ± 9.19①11.708＜0.001角質(zhì)層水分含量（%）治療前6.33 ± 1.61 6.31 ± 1.59 0.057 0.955治療后23.24 ± 3.53①16.86 ± 2.87①8.979＜0.001經(jīng)表皮水分丟失[g/（h·m2）]治療前30.69 ± 4.56 30.75 ± 4.63 0.059 0.953

4.6 2 組治療前后血清hBD-2 水平比較見(jiàn)表5。治療前，2 組血清hBD-2 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清hBD-2 水平均較治療前下降（P＜0.05），聯(lián)合組血清hBD-2 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2組治療前后血清hBD-2水平比較（± s） ng/mL

表5 2組治療前后血清hBD-2水平比較（± s） ng/mL

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)41 41治療前1 352.36 ± 141.23 1 350.91 ± 140.52 0.047 0.963治療后961.23 ± 99.06 1 135.17 ± 115.22 7.330＜0.001 t值14.518 7.602 P＜0.001＜0.001

5 討論

銀屑病又稱牛皮癬，是一種自身免疫性、炎癥性皮膚病[11]。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有研究表明，銀屑病患者皮膚屏障功能受損卻很少發(fā)生感染，與血清中hBD-2表達(dá)水平密切相關(guān)，有研究認(rèn)為，hBD-2基因拷貝數(shù)與銀屑病發(fā)生存在正相關(guān)關(guān)系，hBD-2高表達(dá)可防御感染，也可擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，其參與銀屑病發(fā)病過(guò)程[12]。目前對(duì)于斑塊型銀屑病，臨床常采用復(fù)方甘草酸苷片、卡泊三醇、阿維A膠囊等免疫抑制劑或生物制劑聯(lián)合治療，具有明顯療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

銀屑病歸屬中醫(yī)白疕、松皮癬、白殼瘡等范疇，認(rèn)為患者素體情志不暢，內(nèi)生郁火，致使熱毒積聚；氣血行于肌膚，血熱易燥，形成丘疹，致使鱗屑叢生，皮膚瘙癢；熱邪入侵，陰虛血燥，暢流不通，致使血瘀，日久浸潤(rùn)肥厚，形成暗紅斑塊，發(fā)為本病[13-15]。中醫(yī)辨證分析該病治法應(yīng)以清熱解毒、涼血活血為主，本研究所使用莪仙化斑湯是孫占學(xué)主任醫(yī)師針對(duì)該病病機(jī)血熱瘀阻擬定，用于治療頑固性斑塊型銀屑病，藥方由土茯苓、生地黃、莪術(shù)、威靈仙、生槐花、當(dāng)歸等中藥精制而成，其中莪術(shù)味苦，可化瘀行氣，止痛；威靈仙有通十二經(jīng)脈之效，兩藥配伍，可溫通經(jīng)脈，行氣活血；土茯苓性平偏涼，可清熱解毒，鎮(zhèn)痛除濕；生地黃味甘色黑，有養(yǎng)陰生津、清熱涼血的功效；生槐花味苦微寒，歸于肝經(jīng)和大腸經(jīng)，可清肝瀉火，涼血止血；當(dāng)歸辛味甘，可活血散瘀。諸藥合用，有消斑活血、涼血解毒的功效[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)可降低炎性因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；威靈仙通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖，可發(fā)揮抗菌、抗炎等作用；土茯苓有降低相關(guān)因子表達(dá)水平的作用；生地黃可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；生槐花具有抗炎、抗氧化、抗菌、增強(qiáng)免疫力等作用；當(dāng)歸則可抑制炎癥，提高機(jī)體免疫能力[17]。本研究將二者聯(lián)合用于治療斑塊型銀屑病，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合組PASI 評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可使PASI 評(píng)分下降，臨床療效更好。比較2組各項(xiàng)癥狀緩解時(shí)間發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較對(duì)照組明顯縮短（P＜0.05），提示中西聯(lián)合用藥可發(fā)揮良好抗炎效果，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，加快病癥恢復(fù)速度；比較2 組皮膚屏障功能發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較對(duì)照組皮質(zhì)含量、角質(zhì)層水分含量均升高（P＜0.05），經(jīng)表皮水分丟失含量下降（P＜0.05），提示中西聯(lián)合用藥可抑制角質(zhì)細(xì)胞增殖，改善皮膚屏障功能；比較2組血清hBD-2水平發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05），提示莪仙化斑湯聯(lián)合阿達(dá)木單抗能減少相關(guān)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制病情進(jìn)一步發(fā)展。但本研究納入樣本量較少，數(shù)據(jù)支撐存在不足，長(zhǎng)期療效有待更進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，莪仙化斑湯聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療斑塊型銀屑病能有效緩解患者臨床癥狀，降低瘙癢程度，減小銀屑病面積，提高生活質(zhì)量。