補(bǔ)腎祛瘀湯聯(lián)合利伐沙班對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓的預(yù)防作用

許金珠，吳仁政，張志遠(yuǎn)

東陽花園田氏醫(yī)院髖膝關(guān)節(jié)外科，浙江 東陽 322121

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種好發(fā)于中老年人群的骨關(guān)節(jié)疾病，其發(fā)病原因與患者機(jī)體衰老有關(guān)，同時(shí)老年患者多伴有骨質(zhì)疏松，病程長(zhǎng)，患者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等膝關(guān)節(jié)功能障礙癥狀，是老年患者常見的致殘性疾病[1]。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）是目前治療晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的常用手術(shù)，可有效改善患者膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。但患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生可能帶來一些負(fù)面影響[2]。深靜脈血栓（DVT）是TKA 術(shù)后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于小腿腓腸肌靜脈，而血栓可進(jìn)一步運(yùn)行至股靜脈和腘靜脈，甚至可引發(fā)患者發(fā)生肺栓塞而致死，因此術(shù)后采取有效的方式降低DVT 的發(fā)生，成為了臨床工作者關(guān)注的焦點(diǎn)[3]。利伐沙班可高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制凝血酶原與凝血酶激活物活性，是臨床常用的抗凝藥物，其給藥方式簡(jiǎn)單且生物利用度高，適用于TKA 術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防[4]。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，采取中西醫(yī)結(jié)合治療的方式預(yù)防下肢靜脈血栓的發(fā)生，其效果較單一西藥治療更優(yōu)[5]。本研究觀察補(bǔ)腎祛瘀湯聯(lián)合利伐沙班對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后DVT的預(yù)防作用，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎診斷及治療》[6]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床癥狀陽性，包括關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)積液、浮髕試驗(yàn)陽性、膝關(guān)節(jié)明顯疼痛等；X 射線Kellgren&Laerence分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上者。

Kellgren&Laerence 分級(jí)。Ⅰ級(jí)：有可疑的膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間隙狹窄現(xiàn)象（關(guān)節(jié)間隙狹窄意味著軟骨磨損）；Ⅱ級(jí)：膝關(guān)節(jié)X片上明確出現(xiàn)小的骨贅，關(guān)節(jié)間隙可疑狹窄；Ⅲ級(jí)：X線片有中等程度的骨贅，明確的關(guān)節(jié)間隙狹窄，以及軟骨下骨硬化（X 片上顯示為關(guān)節(jié)面、邊緣增加的白亮區(qū)域）；Ⅳ級(jí)：X 線片有大量骨贅，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)間隙狹窄，明顯的軟骨下骨硬化（X片上顯示為關(guān)節(jié)面、邊緣增加的白亮區(qū)域），并出現(xiàn)明顯的膝關(guān)節(jié)骨性畸形（內(nèi)翻畸形、外翻畸形、屈曲畸形）。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]辨證為腎虛血瘀證。主癥：關(guān)節(jié)刺痛且痛處固定不移，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利；次癥：耳鳴頭暈、酸軟無力、面色晦暗，舌淡紅苔薄白，脈沉或細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；患者膝關(guān)節(jié)破壞分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；患者均行單側(cè)TKA 手術(shù)治療；患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本研究藥物過敏患者；合并凝血功能障礙患者；合并使用其他抗凝藥物患者；術(shù)前行彩色多普勒超聲檢查顯示雙下肢DVT 陽性患者；合并心、肺功能障礙患者；有精神疾病史、嗜酒以及藥品濫用史患者。

1.5 一般資料選擇2022 年1 月—2023 年1 月東陽花園田氏醫(yī)院接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的126例患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各63 例。觀察組男15 例，女48 例；平均年齡（69.27±6.03）歲；平均病程（7.29±1.74）年；膝關(guān)節(jié)破壞分級(jí)：Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)35例，Ⅳ級(jí)10例。對(duì)照組男17 例，女46 例；平均年齡（68.45±7.11）歲；平均病程（7.35±1.80）年；膝關(guān)節(jié)破壞分級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)38 例，Ⅳ級(jí)11 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)東陽花園田氏醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20201032）。

2 治療方法

2 組均行TKA 治療，患者術(shù)中均采取硬膜外麻醉，手術(shù)均由同一主刀醫(yī)生完成。患者術(shù)后均預(yù)防性使用抗菌藥物，同時(shí)口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140106），每次1 粒，每天2次，連續(xù)服用14 d。

2.1 對(duì)照組于術(shù)后1 d 開始服用利伐沙班片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213047），每次1片，每晚服用1次。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于術(shù)后3 d開始服用補(bǔ)腎祛瘀湯。處方：熟地黃、雞血藤、黃芪各30 g，肉蓯蓉20 g，懷牛膝、白芍、當(dāng)歸各15 g，杜仲、紅花、桃仁各12 g，柴胡、桂枝各9 g，三七粉（沖）3 g，炙甘草6 g。每天1劑，水煎服。

2組均連續(xù)服藥至術(shù)后14 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①DVT 發(fā)生率。術(shù)后14 d，采用彩色多普勒超聲診斷患者下肢DVT 發(fā)生率。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者血栓段靜脈僅可探及少量血流信號(hào)或完全無血流信號(hào)；靜脈管腔壓閉困難或不能壓閉；脈沖多普勒超聲顯示患者無血流或頻譜不隨呼吸變化；靜脈管腔低回聲或無回聲。②下肢周徑差。分別于術(shù)后1 d、術(shù)后14 d，檢測(cè)2 組髕骨下緣10 cm 處小腿周徑以及髕骨上緣15 cm 處大腿周徑，計(jì)算患側(cè)與健側(cè)周徑差。③血液流變學(xué)指標(biāo)。分別于術(shù)后1 d、術(shù)后14 d，檢測(cè)2組血液流變學(xué)指標(biāo)，采用日本島津MVIS型全自動(dòng)血液流變分析儀進(jìn)行檢測(cè)，分別檢測(cè)患者全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度以及血小板黏附率。④凝血指標(biāo)。分別于術(shù)后1 d、術(shù)后14 d，檢測(cè)2 組凝血指標(biāo)變化，采用日本島津JK-09 型血液分析儀進(jìn)行檢測(cè)，記錄患者凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體（D-D）以及纖維蛋白原（FIB）。⑤血清炎性因子。分別于術(shù)后1 d、術(shù)后14 d，抽取2 組清晨空腹靜脈血，離心分離血清，采用ELISA 法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑥不良反應(yīng)。記錄2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組DVT 發(fā)生率比較見表1。術(shù)后14 d，觀察組DVT 發(fā)生率為3.17%，對(duì)照組為14.29%，觀察組DVT發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2組DVT發(fā)生率比較 例

4.2 2 組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)下肢周徑差比較見表2。術(shù)后1 d，2 組大腿周徑差以及小腿周徑差比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后14 d，2組大腿周徑差以及小腿周徑差均較術(shù)后1 d降低（P＜0.05），且術(shù)后14 d 觀察組大腿周徑差以及小腿周徑差均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)下肢周徑差比較（± s） cm

表2 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)下肢周徑差比較（± s） cm

注：①與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；②與對(duì)照組術(shù)后14 d比較，P＜0.05

時(shí) 間術(shù)后1 d術(shù)后14 d術(shù)后1 d術(shù)后14 d組 別觀察組對(duì)照組小腿周徑差2.29 ± 0.35 1.05 ± 0.21①②2.21 ± 0.33 1.45 ± 0.27①例數(shù)63 63 63 63大腿周徑差3.42 ± 0.39 1.89 ± 0.25①②3.38 ± 0.41 2.31 ± 0.30①

4.3 2 組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較見表3。術(shù)后1 d，2 組血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后14 d，2組全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度以及血小板黏附率均較術(shù)后1 d降低（P＜0.05）；且術(shù)后14 d，觀察組全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度以及血小板黏附率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較（± s）

表3 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較（± s）

注：①與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；②與對(duì)照組術(shù)后14 d比較，P＜0.05

血小板黏附率（%）38.04 ± 3.75 24.59 ± 2.79①②37.69 ± 3.42 30.15 ± 2.83①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間術(shù)后1 d術(shù)后14 d術(shù)后1 d術(shù)后14 d例數(shù)63 63 63 63全血高切黏度（mPa·s）5.18 ± 0.61 3.01 ± 0.29①②5.22 ± 0.65 3.78 ± 0.40①紅細(xì)胞壓積（%）51.29 ± 6.12 26.58 ± 2.38①②51.36 ± 7.01 33.46 ± 4.50①血漿黏度（mPa·s）1.85 ± 0.19 1.35 ± 0.17①②1.82 ± 0.20 1.56 ± 0.19①

4.4 2 組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)凝血指標(biāo)比較見表4。術(shù)后1 d，2組凝血指標(biāo)TT、APTT、D-D 以及FIB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后14 d，2 組TT、APTT 較術(shù)后1 d 升高（P＜0.05），D-D 以及FIB 水平較術(shù)后1 d 降低（P＜0.05）；且術(shù)后14 d，觀察組TT、APTT 高于對(duì)照組（P＜0.05），D-D 及FIB 低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)凝血指標(biāo)比較（± s）

表4 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)凝血指標(biāo)比較（± s）

注：①與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；②與對(duì)照組術(shù)后14 d比較，P＜0.05

TT（s）14.28 ± 1.25 34.52 ± 4.11①②14.17 ± 1.37 25.64 ± 3.42①組 別FIB（mg/dL）485.62 ± 43.62 304.95 ± 47.51①②491.20 ± 40.51 379.56 ± 41.20①觀察組對(duì)照組時(shí) 間術(shù)后1 d術(shù)后14 d術(shù)后1 d術(shù)后14 d例數(shù)63 63 63 63 APTT（s）47.59 ± 5.11 67.69 ± 8.30①②48.03 ± 5.38 59.68 ± 6.20①D-D（μg/L）864.95 ± 78.40 381.94 ± 50.35①②877.49 ± 86.04 473.91 ± 45.62①

4.5 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子比較見表5。術(shù)后1 d，2 組血清IL-8、CRP 以及TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后14 d，2 組血清IL-8、CRP 以及TNF-α 均較術(shù)后1 d 降低（P＜0.05）；且術(shù)后14 d，觀察組血清IL-8、CRP 以及TNF-α 低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子比較（± s）

表5 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子比較（± s）

注：①與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；②與對(duì)照組術(shù)后14 d比較，P＜0.05

TNF-α（ng/L）2.15 ± 0.46 1.12 ± 0.26①②2.21 ± 0.59 1.62 ± 0.32①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間術(shù)后1 d術(shù)后14 d術(shù)后1 d術(shù)后14 d例數(shù)63 63 63 63 IL-8（ng/L）0.72 ± 0.17 0.23 ± 0.06①②0.77 ± 0.20 0.37 ± 0.12①CRP（mg/L）7.28 ± 0.85 2.57 ± 0.41①②7.35 ± 0.92 3.74 ± 0.49①

4.6 不良反應(yīng)對(duì)照組出現(xiàn)2 例牙齦出血（3.17%），觀察組出現(xiàn)1 例牙齦出血（1.59%），均未經(jīng)特殊處理3 d 內(nèi)消失。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

下肢DVT 是TKA 患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，引起下肢DVT 形成的因素較多，一般認(rèn)為是由于術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間靜止導(dǎo)致的骨水泥熱聚合反應(yīng)、靜脈血流瘀滯、術(shù)前禁食水、術(shù)中機(jī)械操作導(dǎo)致的靜脈壁損傷、術(shù)中失血、麻醉后下肢周圍靜脈擴(kuò)張、肌肉麻痹以及手術(shù)刺激等多種因素造成患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)[8-10]。目前，臨床對(duì)于TKA 患者術(shù)后下肢DVT 主要以預(yù)防為主，預(yù)防方法包括物理預(yù)防、藥物預(yù)防等，其中藥物預(yù)防包括給予患者抗凝藥物、抗血小板藥物等；而物理預(yù)防則包括使用間歇充氣加壓裝置、梯度壓力襪以及足底靜脈泵等。此外還包括術(shù)中輕柔操作、術(shù)后抬高患肢、規(guī)范使用止血帶、術(shù)后適度補(bǔ)液等基礎(chǔ)預(yù)防方法[11]。采取上述預(yù)防方式對(duì)患者術(shù)后下肢DVT 的發(fā)生具有著良好的預(yù)防效果，但仍有部分患者療效不佳，因此還需要進(jìn)一步優(yōu)化。

下肢DVT 屬于中醫(yī)學(xué)血瘀、腫脹、脈痹等范疇。患者由于年老久病，肝腎不足，肢體經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，手術(shù)導(dǎo)致患者血管損傷、血液丟失，術(shù)后氣血不足，外邪容易趁虛而入，機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，瘀滯于肢體經(jīng)脈而引發(fā)DVT 的發(fā)生，因此臨床治療應(yīng)采取補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血祛瘀的治療方法[12]。本研究觀察補(bǔ)腎祛瘀湯聯(lián)合利伐沙班對(duì)TKA 患者術(shù)后DVT 的預(yù)防作用。補(bǔ)腎祛瘀湯方中熟地黃補(bǔ)血滋陰、填精益髓，懷牛膝活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎，為君藥；雞血藤補(bǔ)血活血、疏經(jīng)通絡(luò)，肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽、益精，紅花以及桃仁活血通經(jīng)、消腫止痛，三七化瘀活血定痛、解毒消腫，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，杜仲補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨，共為臣藥；黃芪補(bǔ)氣升陽、生津養(yǎng)血，白芍養(yǎng)陰生津、緩急止痛，柴胡疏肝解郁、升舉陽氣，桂枝溫經(jīng)通脈，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。合用共奏益腎養(yǎng)血、祛瘀止痛之功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組DVT 發(fā)生率低于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎祛瘀湯聯(lián)合利伐沙班可有效預(yù)防TKA患者術(shù)后DVT 的發(fā)生。術(shù)后14 d，觀察組大腿周徑差以及小腿周徑差均低于對(duì)照組，同時(shí)觀察組術(shù)后14 d全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度以及血小板黏附率低于對(duì)照組，TT、APTT 高于對(duì)照組，D-D以及FIB 低于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎祛瘀湯可以有效促進(jìn)TKA 患者血液流變學(xué)指標(biāo)及凝血指標(biāo)的改善。近年來學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，TKA 誘發(fā)的機(jī)體炎癥反應(yīng)與術(shù)后下肢DVT 的形成密切相關(guān)[13]。IL-8 可促進(jìn)血小板對(duì)凝血酶的應(yīng)答作用，從而間接促進(jìn)血管微血栓的形成[14]；CRP 是機(jī)體炎癥反應(yīng)急性期的一種反應(yīng)蛋白，CRP可激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血漿中大量脂質(zhì)在血管壁的沉積，最終促進(jìn)血管內(nèi)血栓的形成[15]；TNF-α則是一種常見的促炎因子，可抑制抗凝血酶作用蛋白合成，進(jìn)一步促進(jìn)血小板的聚集[16]。本研究顯示，術(shù)后14 d，觀察組血清IL-8、CRP以及TNF-α均低于對(duì)照組，表明補(bǔ)腎祛瘀湯對(duì)患者術(shù)后下肢DVT的預(yù)防作用與緩解患者炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎祛瘀湯治療安全性較高，并不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，補(bǔ)腎祛瘀湯聯(lián)合利伐沙班可有效預(yù)防TKA 患者術(shù)后DVT 的形成，其作用可能與改善患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)及炎癥反應(yīng)有關(guān)，治療安全性高。