信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用

黃健華 張云雷

XELOX(奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱)是中晚期結(jié)直腸癌常見一線化療方案,可有效控制病灶進展,緩解病灶壓迫所致的腸梗阻、腹痛等不適癥狀,延長生存期限[1]。但有研究發(fā)現(xiàn),化療藥物在殺滅惡性腫瘤細胞的同時,亦會對人體免疫細胞帶來不同程度的損傷,繼而使機體免疫系統(tǒng)識別和消殺腫瘤細胞的能力減退,增加結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機率,不利于疾病遠期預(yù)后[2]。以信迪利單抗為代表的免疫治療是近年來研究熱點,其可直接作用于人體T細胞,繼而解除化療藥物和腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制,恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和殺傷功能[3-4]。且有研究證實,信迪利單抗與一線化療方案聯(lián)合應(yīng)用在晚期胃癌患者中獲得顯著效益[5]。因此合理推測,信迪利單抗與XELOX方案聯(lián)合應(yīng)用或可在結(jié)直腸癌患者中取得較好效果?；诖?選取宜興市腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者病歷資料進行了下述研究,以期可為臨床中晚期結(jié)直腸癌治療方案的優(yōu)化提供助力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集宜興市腫瘤醫(yī)院2021年6月至2023年3月收治的結(jié)直腸癌患者病歷資料。共納入100例結(jié)直腸癌患者,根據(jù)治療方式不同,將50例接受XELOX方案治療患者病歷資料納入對照組,將50例接受信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案治療患者病歷資料納入觀察組。對照組男27例,女23例;年齡48～65歲,平均年齡(56.73±3.65)歲;疾病分期:Ⅲ期31例,Ⅳ期19例;組織學(xué)分類:腺癌44例,腺鱗癌4例,未分化癌2例;原發(fā)部位:直腸16例,左半結(jié)腸17例,右半結(jié)腸17例;類型:潰瘍型18例,隆起型20例,浸潤型12例;合并基礎(chǔ)性疾病:高血壓31例,糖尿病23例,冠心病15例。觀察組男26例,女24例;年齡47～64歲,平均年齡(56.52±3.71)歲;疾病分期:Ⅲ期33例,Ⅳ期17例;組織學(xué)分類:腺癌43例,腺鱗癌5例,未分化癌2例;原發(fā)部位:直腸18例,左半結(jié)腸16例,右半結(jié)腸16例;類型:潰瘍型19例,隆起型20例,浸潤型11例;合并基礎(chǔ)性疾病:高血壓33例,糖尿病21例,冠心病16例。2組組織學(xué)分類、合并基礎(chǔ)性疾病等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017版)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)影像學(xué)檢查和內(nèi)鏡檢查確診;②臨床分期:Ⅲ期～Ⅳ期;③均已接受4個周期的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療或信迪利單抗治療;④臨床病歷資料及隨訪資料完整,且資料閱讀獲得患者或家屬同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并嚴(yán)重感染疾病;③治療未按時參加或曾中途中斷;④療效不可評估和療效不詳者;⑤病情惡化需接受其他治療。

1.3 方法

1.3.1 對照組:對照組接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療。于化療開始前30 min給予患者格拉斯瓊(徐州萊恩藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20054296,3 ml∶3 mg/支)50 mL靜脈滴注止吐,而后取奧沙利鉑(海南錦瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143023,規(guī)格50 mg/支)130 mg/m2加入500 mL的5%葡萄糖注射液(汕頭市亞聯(lián)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093121,規(guī)格100 mL∶5 g/瓶)中充分融合后,靜脈滴注4 h,上述方案于每個化療周期第1天進行;給予患者卡培他濱片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143044,規(guī)格500 mg/片)口服,每次1 000 mg/m2,2次/d,于每個化療周期第1～14天進行;用藥14 d后休息7 d,此為1個化療周期,共連續(xù)進行4個周期。化療期間每間隔3 d檢查血常規(guī),每間隔7 d復(fù)查肝腎功能,如有異常及時給予患者升血小板、保肝等對癥治療?；熎陂g注意飲食避免進食寒涼食物,保證高蛋白飲食并適當(dāng)給予免疫球蛋白、維生素等藥物增強免疫力。

1.3.2 觀察組:觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療。信迪利單抗應(yīng)用方式如下:于每個化療周期第1天取信迪利單抗[信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格100 mg(10 ml)/瓶]200 mg靜脈點滴,1次/21 d,連續(xù)用藥4周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果:根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1[7],于治療4周期后評定臨床療效。具體:完全緩解:目標(biāo)病灶消失,維持時間>4周;部分緩解:目標(biāo)病灶直徑總和減少≥30%且維持時間≥4周;疾病進展:目標(biāo)病灶直徑總和增加20%或檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶;疾病穩(wěn)定:目標(biāo)病灶情況介于PD與PR?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù) ×100%。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物:于治療前、治療4周期后,取患者空腹靜脈血3 mL,離心分離10 min,半徑8 cm,轉(zhuǎn)速3 500 r/min處理后取血清,通過酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自山東博冠生物技術(shù)有限公司)測定癌抗原CA19-9(cancer antigen ca19-9,CA-199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平。

1.4.4 藥物毒副作用:記錄患者治療期間甲狀腺功能異常、貧血、皮疹、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損傷等發(fā)生情況,并依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8],評估等級:Ⅰ級:癥狀輕微或不明顯,無需治療;Ⅱ級:癥狀中度,需局部干預(yù);Ⅲ級:癥狀嚴(yán)重但尚未危及生命,需要住院或延長住院時間;Ⅳ級:危及生命,需立即治療。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組客觀緩解率顯著高于對照組(P<0.05);2組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 n=50,例 (%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平 治療前,2組CA-199、CEA水平對比(P>0.05);治療后,2組CA-199、CEA水平均下降,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較 n=50,

表3 2組免疫功能指標(biāo)比較 n=50,

2.4 2組化療藥物毒副作用比較 觀察組甲狀腺功能異常、貧血等發(fā)生例數(shù)顯著多于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組化療藥物毒副作用比較 n=50,例

3 討論

越來越多的研究發(fā)現(xiàn),免疫逃逸是惡性腫瘤難以被徹底消滅的關(guān)鍵,其可通過喪失特異性抗原表達和抑制免疫T細胞功能來逃避機體的免疫監(jiān)視,繼而促使化療后殘存的惡性腫瘤病灶可進一步增殖并逐漸向周圍臟器轉(zhuǎn)移,降低化療效果,增加病死率[9-10]。因此對于惡性腫瘤疾病,如何有效消滅惡性腫瘤細胞的同時,有效阻止腫瘤免疫逃逸是提高治療效果的關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn),XELOX方案中的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱可干擾腫瘤細胞DNA復(fù)制和修復(fù)來有效殺滅患者體內(nèi)癌細胞[11]。而信迪利單抗可通過阻斷程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)/細胞程序性死亡-配體1(PD-L1)的通路來激活人體T細胞識別腫瘤細胞的能力,阻止免疫逃逸[12-13]。

而觀察本研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4個周期的治療,觀察組客觀緩解率顯著高于對照組,且觀察組CA-199、CEA水平下降較對照組顯著,兩項結(jié)果可證實信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案可在結(jié)直腸癌患者中取得較好治療效果。分析其原因:XELOX方案中的奧沙利鉑可通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于結(jié)直腸癌DNA上,促使癌細胞DNA鏈內(nèi)和鏈間相互交聯(lián),繼而有效抑制癌細胞DNA的合成和復(fù)制,并逐漸誘導(dǎo)其凋亡;而卡培他濱可通過抑制癌細胞的有絲分裂和干擾RNA蛋白合成來抑制癌細胞增殖,繼而達到良好抗腫瘤效果[14-15]。而信迪利單抗屬于PD-1抑制劑的一種,不僅可通過阻斷腫瘤細胞分泌的PD-L1與T細胞膜表面的PD-1受體結(jié)合來喚醒機體免疫T細胞的活性,并促使其有效識別腫瘤細胞并及時作出免疫應(yīng)答,還可提高癌細胞組織中T細胞的浸潤能力,繼而誘導(dǎo)更強的抗腫瘤免疫應(yīng)答[16-17]。因此,XELOX方案與信迪利單抗作用機理不同,兩者聯(lián)合應(yīng)用,可在化療藥物有效消殺癌細胞的同時,激活機體自身免疫細胞抗腫瘤活性,繼而使治療效果得到顯著提升。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案可降低結(jié)直腸癌患者腫瘤標(biāo)志物水平,改善免疫功能,療效確切且藥物毒副作用在可控范圍內(nèi)。