急性心力衰竭患者利尿劑抵抗的危險因素及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

薛忠文 呂松檜 王爽

文獻報道,急性心力衰竭(Acute heart failure,AHF)患者往往伴有嚴重的水鈉潴留,可導(dǎo)致體液在體循環(huán)及肺循環(huán)中過度積聚,引起肢體水腫、呼吸困難等癥狀,威脅患者生命安全[1]。利尿劑作為解除容量超負荷的首選藥物在AHF治療中廣泛應(yīng)用,可在短時間內(nèi)迅速緩解機體水鈉潴留,減輕患者臨床癥狀[2]。但近年來較多研究發(fā)現(xiàn),將近1/3的AHF在使用了合適劑量的利尿劑后仍會存在水鈉潴留癥狀,且繼續(xù)加大用藥劑量后也不會增強藥物反應(yīng)性,即出現(xiàn)利尿劑抵抗[3,4]。而利尿劑抵抗不僅會影響AHF患者水鈉潴留緩解情況,還會增加腎臟損害、動脈粥樣硬化疾病、AHF加重等發(fā)生風(fēng)險,最終增加治療難度,導(dǎo)致患者預(yù)后不良[5]。因此,尋找與AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的有關(guān)的因素,并制定針對性干預(yù)措施十分必要。既往已有研究對心力衰竭患者利尿劑抵抗的相關(guān)危險因素進行報道,包括腎功能損傷、消化系統(tǒng)病變、內(nèi)環(huán)境紊亂等[6]。但上述危險因素多針對的是慢性心力衰竭人群,且均為具體的病因分類,臨床對上述指標進行評估時相關(guān)檢查較為繁瑣,若能找到更加直接、可快速獲得的針對AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的危險因素,并據(jù)此構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型,可能對于臨床早期預(yù)測AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險并指導(dǎo)防治方案的制定具有更大作用。因此,本研究對AHF患者利尿劑抵抗的危險因素進行進一步分析,并據(jù)此構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型,為臨床快速評估AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險,并制定針對性防治措施提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年11月北京康復(fù)醫(yī)院和佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的102例AHF患者臨床資料,根據(jù)住院期間利尿劑抵抗發(fā)生情況分為抵抗組與非抵抗組。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①AHF符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中相關(guān)診斷標準;②住院期間均采用呋塞米進行利尿治療;③臨床資料完整;④患者及其家屬均知情同意。

1.2.2 排除標準:①存在心源性休克或進行心肺復(fù)蘇;②伴有惡性腫瘤或其他嚴重疾病;③嚴重肝、腎功能不全;④伴有低鉀血癥或氮質(zhì)血癥;⑤妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法 查閱患者電子病歷檔案,記錄與研究相關(guān)的內(nèi)容與指標。

1.3.1 一般資料采集:采用醫(yī)院自制一般資料調(diào)查表,其中內(nèi)容包括性別、年齡、疾病類型、主要病因、入院時紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級、伴隨疾病、入院前使用非甾體抗炎藥情況。

1.3.2 治療方法:所有患者入院后均接受規(guī)范化治療,包括調(diào)整體位、吸氧、鎮(zhèn)靜、擴張血管等,同時靜脈注射利尿劑呋塞米注射液(云南白藥集團股份有限公司,國藥準字H53020033,規(guī)格:2 ml∶20 mg)進行利尿治療,起始劑量20～40 mg,并根據(jù)患者臨床癥狀及狀態(tài)調(diào)整劑量及療程。

1.3.3 利尿劑抵抗判定標準[8]:每日靜脈應(yīng)用呋塞米劑量≥80 mg或同等劑量利尿劑(托拉塞米>40 mg或布美他尼>2 mg),尿量<0.5～1.0 mL·kg-1·h-1)?；驖M足下述標準:①盡管使用了大劑量利尿劑(靜脈應(yīng)用呋塞米≥80 mg/d),但仍持續(xù)存在瘀血。②尿鈉量/腎小球濾過鈉量<0.2%。將住院期間發(fā)生利尿劑抵抗者納入抵抗組,將住院期間未發(fā)生利尿劑抵抗者納入非抵抗組。

1.3.4 實驗室指標:記錄患者入院后首次檢查時實驗室指標水平,包括血清白蛋白、B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、氨基末端B型鈉尿肽原(N-terminal pro- BNP,NT-proBNP)、醛固酮、尿酸、肌酐、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、白細胞、血紅蛋白等。

2 結(jié)果

2.1 AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生情況 住院期間,102例患者中38例發(fā)生利尿劑抵抗,發(fā)生率為37.25%(38/102)。

2.2 抵抗組與非抵抗組患者一般資料比較 抵抗組入院時NYHA心功能分級高于非抵抗組,低鈉血癥、入院前使用非甾體抗炎藥占比高于非抵抗組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組其他資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 抵抗組與非抵抗組患者一般資料比較

2.3 抵抗組與非抵抗組患者實驗室指標比較 抵抗組入院時血清白蛋白水平低于非抵抗組,血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高于非抵抗組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);尿酸、肌酐、CTnI、白細胞和血紅蛋白指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 抵抗組與非抵抗組患者實驗室指標比較

2.4 AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素 將表1、2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量并賦值,將AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生情況作為因變量,進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),入院前使用非甾體抗炎藥、入院時血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高是AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05);入院時血清白蛋白水平高是AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的保護因素(P<0.05)。見表3、4。

表3 AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素

表4 賦值說明表

2.5 HF患者利尿劑抵抗發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建與驗證 根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果篩選出HF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素(包括入院前使用非甾體抗炎藥、血清白蛋白、BNP、NT-proBNP、醛固酮水平)構(gòu)

建風(fēng)險預(yù)測模型列線圖,并利用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次對模型進行驗證,結(jié)果顯示,C-index值為0.967,提示模型區(qū)分度良好;根據(jù)數(shù)據(jù)繪制校準曲線,結(jié)果顯示,校準曲線Y與X直線相近,模型準確度良好。見圖1、2。

圖1 HF患者利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型列線圖

圖2 HF患者利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型校準曲線

3 討論

恰當(dāng)使用利尿劑是AHF藥物治療取得成功的關(guān)鍵與基礎(chǔ),也是緩解患者病情,促進后續(xù)治療順利開展的前提[9]。但在臨床治療中,短期或長期使用利尿劑均可能會出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象,會延長患者住院時間,增加病死風(fēng)險[10]。本研究回顧性分析102例使用利尿劑治療的AHF患者相關(guān)資料,發(fā)現(xiàn)患者住院期間利尿劑抵抗發(fā)生率為37.25%,顯著高于Trullàs等[11]研究結(jié)果中21%的發(fā)生率,分析原因可能與其納入的均為老年AHF患者,其年齡較本研究中患者大有關(guān)?？梢?AHF患者采用利尿劑治療過程中利尿劑抵抗發(fā)生率較高,臨床需尋找導(dǎo)致此狀況發(fā)生的影響因素,早期準確識別高危人群,并及時進行有效治療來改善患者預(yù)后。

本研究分析發(fā)生與未發(fā)生利尿劑抵抗的AHF患者相關(guān)資料發(fā)現(xiàn),抵抗組入院前使用非甾體抗炎藥占比高于非抵抗組,入院時血清白蛋白水平低于非抵抗組,血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高于非抵抗組,進一步進行Logistic回歸分析顯示,入院前使用非甾體抗炎藥、入院時血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高及入院時血清白蛋白水平低均為AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素。

逐個分析原因在于:(1)入院前使用非甾體抗炎藥:非甾體抗炎藥可通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用[12]。部分AHF患者由于伴有冠狀動脈粥樣硬化或血液高凝狀態(tài),可能需要服用抗凝血類非甾體抗炎藥(如阿司匹林)進行治療,而此類藥物會通過抑制前列腺素合成的方式影響腎血管擴張,導(dǎo)致腎血流量減少,從而降低利尿劑的利鈉、排水作用,導(dǎo)致患者對利尿劑反應(yīng)不佳,引起利尿劑抵抗[13]。此外,與利尿劑呋塞米轉(zhuǎn)運途徑相似的抗組胺藥物、青霉素等非甾體抗炎藥還會通過與呋塞米競爭有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的形式影響利尿劑藥效發(fā)揮,增加利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險。(2)入院時血清BNP、NT-proBNP水平高:血清BNP、NT-proBNP是AHF診斷、病情嚴重程度評估與預(yù)后判斷的重要指標,二者水平越高提示患者病情越重[14]。而患者病情越重回心血量越少,心肺感受器受到的刺激越小,這會導(dǎo)致抗利尿激素分泌量增加,利尿閾劑量增加,最大利尿效應(yīng)下降,最終產(chǎn)生利尿劑抵抗[15]。另外,AHF還會引起各個器官灌注不足,其中以腎臟血流減少最為顯著,且患者病情越重,腎臟血流減少越明顯。而腎臟血流減少會代償性地引起腎血管收縮以維持腎臟灌注壓,這會增加血管緊張素Ⅱ的分泌,促使近端小管鈉的潴留,導(dǎo)致利尿劑無法達到理想的利尿效果,從而形成利尿劑抵抗。(3)入院時醛固酮水平高:醛固酮是一種增進腎臟對離子及水分子再吸收作用的類固醇類激素,可反映機體腎素-血管緊張素-醛固酮神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的穩(wěn)定性。入院時血清醛固酮水平較高提示機體腎素-血管緊張素-醛固酮神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被異常激活,會增加血管緊張素、抗利尿激素等的分泌,促進腎臟血管收縮,減少腎臟血流量,引起腎臟灌注不足,從而降低腎小球濾過率,增加近端小管對鈉的潴留,減少鈉、水排泄量,最終導(dǎo)致利尿劑抵抗[16]。此外,入院時血清醛固酮水平較高還會增加集合管對鈉的重吸收,造成嚴重的水鈉潴留,影響利尿劑利尿效果,形成利尿劑抵抗。(4)入院時血清白蛋白水平低:血清白蛋白是簡單蛋白質(zhì)的一種,具有營養(yǎng)作用,并能與多種內(nèi)源及外源性化合物相結(jié)合,從而起到重要的存儲與轉(zhuǎn)運的作用[17]。利尿劑進入機體后也會通過與白蛋白的結(jié)合轉(zhuǎn)運到靶點部位發(fā)揮藥效,起到利尿效果。當(dāng)血清白蛋白水平較低時,會影響利尿劑向腎小管管腔的轉(zhuǎn)運及藥效的發(fā)揮,從而降低鈉、水排泄量,形成利尿劑抵抗[18]。此外,血清白蛋白水平較低還會降低機體營養(yǎng)狀況,影響組織與器官新陳代謝能力及受損心臟組織與血管修復(fù),從而進一步降低回心血量,減小心肺感受器刺激,增加抗利尿激素分泌量,最終降低機體對利尿劑的敏感性,形成利尿劑抵抗。

最后,本研究利用AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型,并利用校正曲線評估預(yù)測模型的有效性,發(fā)現(xiàn)此預(yù)測模型對AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險具有較好的預(yù)測價值,提示臨床可通過上述預(yù)測模型早期識別尿劑抵抗發(fā)生的高危人群,并制定以下措施進行早期防治:(1)建議臨床加強對AHF患者病史及藥物使用情況的詢問,對于入院前使用非甾體抗炎藥的患者,可選擇與非甾體抗炎藥轉(zhuǎn)運途徑不同的利尿劑,且在患者身體條件允許的情況下,可適當(dāng)暫停非甾體抗炎藥的使用,以便確保利尿劑充分發(fā)揮利鈉、排水作用,降低利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險。(2)針對入院時血清BNP、NT-proBNP及醛固酮水平較高者,可適當(dāng)增加利尿劑初始使用劑量,并適當(dāng)使用相應(yīng)藥物進行腎臟保護,以便提高利尿劑藥效,促進水、鈉排出,降低利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險。(3)針對入院時血清白蛋白水平較低者,可給予一定營養(yǎng)支持治療,改善機體營養(yǎng)狀況,促進受損組織及器官修復(fù),并提高機體白蛋白水平,以便確保利尿劑的轉(zhuǎn)運與藥效發(fā)揮,減少利尿劑抵抗情況的發(fā)生。

綜上所述,入院前使用非甾體抗炎藥、入院時血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高、入院時血清白蛋白水平低均為AHF患者利尿劑抵抗發(fā)生的影響因素,根據(jù)上述因素構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型對AHF患者利尿劑抵抗的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。