納米二硫化鉬在光熱治療的研究進展

夏睿哲,席新蕾,吳立薇,魏新雨,梁海燕

(山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,山東 濟南 250117)

作為一種侵襲性的惡性疾病,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率居于世界前列,已成為除心腦血管疾病以外導(dǎo)致人類死亡的第二大原因[1]。三大傳統(tǒng)腫瘤的治療手段(手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療)帶來的嚴重副作用使世界各地的研究人員探求開發(fā)更準確、快速的診斷策略和有效的抗癌方法,成為當今醫(yī)療保健行業(yè)面臨的最重要挑戰(zhàn)之一 。近年來,腫瘤光熱治療因其靶向性強、特異性好,對患者全身系統(tǒng)損傷小和并發(fā)癥少而備受關(guān)注。光熱治療(Photothermic therapy,PPT)即將納米光熱材料運送至腫瘤組織,在非侵入性的情況下,利用外部近紅外線(NIR,700～1 400 nm),使得體內(nèi)局部腫瘤細胞溫度升高,從而實現(xiàn)腫瘤組織熱消融的目的,其治療的效果主要取決于納米材料光熱轉(zhuǎn)換性能[2]。 現(xiàn)有的納米光熱治療劑主要分為四大類:碳基納米材料、金屬納米材料、金屬和非金屬化合物以及有機納米材料,本文選取金屬納米材料二硫化鉬(MoS2)進行論述。MoS2因其良好的光熱轉(zhuǎn)換性能、化學(xué)惰性性質(zhì)、巨大的表面修飾空間以及制備成本較低等特點成為腫瘤新型治療方式——光熱治療的研究焦點?；诖?本綜述梳理了MoS2納米片的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與制備方式,重點介紹了該材料在癌癥光熱治療方面的研究進展,并對其應(yīng)用前景進行探討。

1 MoS2 光熱治療相關(guān)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

MoS2是一種以六邊形 Mo原子為中心的三明治結(jié)構(gòu)[3],其內(nèi)部 Mo原子與 S原子以共價鍵結(jié)合,構(gòu)成了一個相對穩(wěn)定的六邊形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。但由于層與層之間是通過鍵能較低的范德華力相結(jié)合,在外力的作用的情況下很容易出現(xiàn)斷裂、滑落的現(xiàn)象。因此可以通過特定的化學(xué)或物理手段將其剝離,獲得少層甚至多層的MoS2納米材料,而且不同的層數(shù)MoS2自身結(jié)構(gòu)性質(zhì),功能應(yīng)用有所不同[4]。納米MoS2不僅憑借其片層狀折疊結(jié)構(gòu)擁有了較大的表面積,同時還可以利用其自身內(nèi)部的裂縫結(jié)構(gòu),以及表面的大量游離 S,可以和藥物實現(xiàn)大量負載。層狀MoS2具有優(yōu)異的光熱特性,其載流子遷移率[5]高并有較大的內(nèi)在帶隙[6],可通過吸收808 nm左右的近紅外光將光能轉(zhuǎn)化為熱能。通過表面修飾及化學(xué)修飾作用,可以極大提高其光熱轉(zhuǎn)換率,因此可以實現(xiàn)對腫瘤進行熱消融的目的。MoS2是化學(xué)惰性材料,惰性性質(zhì)使其具有良好的生物穩(wěn)定性,且MoS2作為人體必需元素,其生物安全性較高并且生物相容性好,因此MoS2可以很好地應(yīng)用于納米醫(yī)療領(lǐng)域[7]。

2 二維層狀二硫化鉬的制備

二維層狀二硫化鉬的制備方法主要有五種,分別是機械剝離法、鋰離子插層法、液相剝離法、化學(xué)氣相沉積法和水熱法。

2.1 機械剝離法

與其他的技術(shù)相比,機械剝離技術(shù)是一種較為成熟的技術(shù),它是用一種特殊的黏合劑,利用范德華引力來解決材料的分離問題[8]。MoS2是一種層與層之間存在較低鍵能的范德華力的類石墨烯材料?？朔娱g的范德華力后,MoS2納米片層便可從原材料上一層層地脫落下來,從而制備出二維納米MoS2。機械剝離法可以獲得具有潔凈、高品質(zhì)結(jié)構(gòu)的二硫化鉬納米片。

2.2 鋰離子插層法

鋰離子嵌入方法是將一種質(zhì)子性溶劑加入到嵌入物中,使其發(fā)生強烈的氧化-還原反應(yīng),從而產(chǎn)生巨大沖擊力,增大片層之間的距離,克服范德華力,再利用超聲波分離剝落。該方法優(yōu)點為易獲得且數(shù)量多,缺點為會使二硫化鉬發(fā)生相變[5],使其電化學(xué)性質(zhì)改變,后續(xù)研究進展困難[3]。

2.3 液相剝離法

液相剝離法是指MoS2被放入能夠削弱其層間范德華力的溶劑后,其納米片層間距增加,然后利用超聲波震蕩,使其分子在液相中拉扯從而克服層間范德華力,最終使得MoS2剝離下來。液相剝離技術(shù)是生產(chǎn)層狀材料最高效的技術(shù),其優(yōu)點為制備條件簡單、容易、規(guī)模大等,其不足之處是所制得的二維MoS2品質(zhì)較低,很難人為控制層數(shù)[5]。

2.4 化學(xué)氣相沉積法

化學(xué)氣相沉積法(CVD法),是指MoS2在氣體條件下物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),生成的薄膜固態(tài)物質(zhì)沉積在加熱固態(tài)基體的表面,進而制成固體材料的工藝方法[9]。 該方法的優(yōu)點是制備的 MoS2納米片,尺寸和厚度可控,實驗過程安全性高,制備設(shè)施要求較低,缺點是所獲得的單層納米片是尺寸較小的多晶晶粒而且納米MoS2析出的層數(shù)無法精確控制。

2.5 水熱法

水熱法[5]水熱反應(yīng)法是指在特殊的以水溶液或水蒸氣為介質(zhì)封閉反應(yīng)容器中,加熱形成一個高溫高壓的反應(yīng)環(huán)境,使通常難溶的物質(zhì)溶解和重結(jié)晶,然后經(jīng)分離和熱處理得到產(chǎn)物的方法。其優(yōu)點為便于操作、環(huán)境污染小,對環(huán)境、溫度等制備條件要求不高,過程易控制。缺點為對原料要求高。

3 MoS2 光熱抗腫瘤治療方式

3.1 MoS2 納米材料光熱抗腫瘤治療

腫瘤組織中 VEGF/VEGF-β信號通路的失調(diào)會導(dǎo)致腫瘤組織中的血管形態(tài)異常、內(nèi)皮細胞間隔過大、基底膜出現(xiàn)不連續(xù)性,甚至缺損[10-11]。在腫瘤微環(huán)境下,納米粒子在血管內(nèi)的分布和分布會發(fā)生改變,從而導(dǎo)致納米材料在腫瘤組織內(nèi)蓄積,這便是“滯留增強阻滯效應(yīng)”(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)。MoS2納米材料,尤其是MoS2量子點材料,可通過EPR 效應(yīng)達到被動靶向的目的。同時由于腫瘤組織較正常組織更易受到熱損傷[12],而光熱治療溫度通常在 41.8～45 ℃,這既可以對腫瘤部位造成損傷,又不會影響腫瘤周圍的正常組織。外加光源短暫地照射在聚集于腫瘤部位的MoS2納米材料上,通過局域表面等離子體共振效應(yīng)(localized plasmon surface resonance,簡稱LSPR),光能便可迅速轉(zhuǎn)換為熱能,進而對腫瘤組織進行熱消融。

3.2 MoS2 納米材料協(xié)同化療藥物光熱抗腫瘤研究

二維納米二硫化鉬所具有超高比表面積及良好的惰性性質(zhì)的兩大優(yōu)勢,為其負載藥物提供充分可能。Yin等人研究表明,聚乙二醇二硫化鉬是一種可以裝載多種抗腫瘤分子的新型納米材料,可以將腫瘤的光熱治療和化學(xué)治療有機地結(jié)合起來[13]。Liu等利用殼聚糖(CS)對MoS2單層片層進行修飾,得到二硫化鉬納米片/殼聚糖(CS)熱觸發(fā)應(yīng)復(fù)合材料,搭載抗癌藥物阿霉素,在波長為 808 nm 的近紅外光照射下成功實現(xiàn)了靶向治療的作用[14]。Fan Jiang等設(shè)計了一種生物相容性納米平臺:半導(dǎo)體 CuO 和花狀 MoS2憑借兩步水熱法集成在一起,合成了MoS2-CuO 異質(zhì)納米復(fù)合材料,然后負載牛血清白蛋白(BSA)和免疫佐劑咪喹莫特(R837),從而獲得了MoS2-CuO@BSA/R837(MCBR),該納米平臺實現(xiàn)了出色的計算機斷層掃描/紅外熱/磁共振多模式生物成像,以及協(xié)同PTT/ CDT/免疫療法顯著增強抗腫瘤療效[7]。

3.3 MoS2 納米材料協(xié)同光動力抗腫瘤研究

光動力治療(PDT)作為光療的另一重要途徑,其機制為光敏劑(PS)被一定波長的光照射,導(dǎo)致產(chǎn)生高毒性的ROS,尤其是OH,作為細胞毒性氧化劑,它們可以通過細胞膜擴散,然后直接與細胞中的許多生物分子如蛋白質(zhì)、DNA等發(fā)生反應(yīng),從而誘導(dǎo)細胞組織病變死亡。因此人們對PTT-PDT聯(lián)合應(yīng)用進行了廣泛的研究。

Yang等[15]采用二硫化鉬作為光熱劑、酞菁鋅為光敏劑,制備了兼具高生物相容性、低毒性、高光熱轉(zhuǎn)化效率和靶向識別能力的酞菁鋅功能化二硫化鉬基納米復(fù)合物;Li等[16]研制出具有 CT/多譜光聲層析(MSOT)功能的超小二硫化鉬(MoS2)量子點,并具有良好的光熱/光動力聯(lián)合治療功能。他們通過對二氧化硅納米粒子進行表面修飾,并將其整合到二氧化硅,并在其外殼上修飾了二氫卟吩及透明質(zhì)酸,制備MoS2@ss-SiO2-Ce6/HA納米復(fù)合材料。該納米顆粒尺寸合適,腫瘤吸收率高,可用于腫瘤靶向識別作用和光動力治療,未來抗腫瘤應(yīng)用非常有前景。

4 二硫化鉬在腫瘤治療中的應(yīng)用

4.1 二硫化鉬與肺癌

二硫化鉬(MoS2)具有厚度小、比表面積大、組織穿透力強、生物兼容性好等優(yōu)點,是一種極具應(yīng)用前景的新型光熱材料。研究表明,基于 MoS2材料的納米給藥系統(tǒng)成功地將抗癌藥物吉非替尼、多柔比星、造影劑釓等靶向輸送到腫瘤部位[17-19]。Chen等以MoS2材料為基底,聚乙二醇 (polyethylene glycol,PEG) 和唾液酸 (sialic acid,SA) 進行修飾、共載水飛薊賓 (silybin,SBN) 和DOX構(gòu)建的納米輸送系統(tǒng),不僅可通過主動、被動雙重靶向作用將藥物有效富集在腫瘤部位,而且在弱酸和NIR光照雙重作用下,MoS2-PEG-SA-SBN/DOX 納米輸送系統(tǒng)可誘導(dǎo)藥物SBN-DOX的釋放,進一步提高胞內(nèi)藥物濃度,實現(xiàn)藥物協(xié)同光熱治療抗腫瘤目的,并同時完成了化療與光熱抗腫瘤的聯(lián)合治療[20]。

4.2 二硫化鉬與乳腺癌

隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展,光熱治療乳腺癌也引起了科研工作者們的注意。Yang等人以MoS2為光熱劑,以牛血清白蛋白(BSA)為修飾劑,以酞菁鋅為光敏劑,并將靶向藥物葉酸(FA)加載在其上,制備出一種功能性二硫化鉬基復(fù)合納米片MoS2-BSA-ZnPc-FA,并將其應(yīng)用于 PTT/PDT的聯(lián)合治療中,可有效地提高腫瘤的治療效果,縮短治療周期[21]。Li等運用水熱法合成了MoS2納米片,同時使用高分子聚合物聚乙烯亞胺(PEI)和聚乙二醇(PEG)對其進行表面修飾,合成了納米藥物載體(MoS2-PEI-PEG ,MPP),負載阿霉素及 siRNA后對耐阿霉素的人乳腺癌細胞 MCF-7/Adr產(chǎn)生良好的抗腫瘤效果[22]。

4.3 二硫化鉬與肝癌

傳統(tǒng)熱消融治療肝癌的方式因其非專屬性與不均一性[23]以及瘤內(nèi)異質(zhì)性[24]容易導(dǎo)致肝臟腫瘤的局部復(fù)發(fā)[25]。隨著二維納米光熱材料的迅速發(fā)展,其具有的專屬性及均一性,為腫瘤光熱消融治療提供了新的空間[26]。Li等成功制備出可供靜脈注射使用的片狀空心二硫化鉬納米球,并采用負壓真空載藥技術(shù)將 DOX分別裝載在片狀MoS2和空心結(jié)構(gòu)中,合成了載阿霉素的片狀空心二硫化鉬納米微球(DOX@MoS2)[27],該納米球光熱治療效果優(yōu)于常規(guī)熱消融手段,且更具特異性和均一性。通過外加NIR光照,可更好地實現(xiàn)肝癌的化療與光熱協(xié)同治療。

5 前景與展望

傳統(tǒng)的腫瘤治療手段特異性差、副作用大,治療結(jié)果往往并不理想,而患者則需要經(jīng)過反復(fù)手術(shù)、放療、化療,患者的生活質(zhì)量水平受到嚴重的影響。納米材料光熱治療作為一種非侵入式的新型治療手段有著廣泛的應(yīng)用前景。MoS2二維納米材料具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能、化學(xué)惰性性質(zhì)及其巨大的表面修飾空間,使其在光熱治療腫瘤領(lǐng)域有著巨大的研究潛能。但MoS2二維納米材料存在不足:(1)MoS2材料性質(zhì)和制備工藝等方面的研究也還處于相對早期階段,制備過程中存在的制備成本高、產(chǎn)量低、易引入有害雜質(zhì)等問題限制了其大規(guī)模生產(chǎn)。(2)MoS2穩(wěn)定性問題,尤其是在實際應(yīng)用過程中暴露在復(fù)雜環(huán)境和高溫、高濕等惡劣條件下的穩(wěn)定性問題。(3)深層治療:對于位于人體深層的病變,光的穿透深度是一個限制因素。目前尚需突破技術(shù)難題,以實現(xiàn)在深層組織中精確進行光熱治療。MoS2真正應(yīng)用到臨床還需要進一步的研究。隨著納米生物醫(yī)學(xué)的繼續(xù)進展,我們相信將會有光熱轉(zhuǎn)換性能更為優(yōu)異的MoS2靶向修飾材料被應(yīng)用于癌癥的光熱協(xié)同治療過程中,這將為探索腫瘤的治療方式提供新的思路。