中醫(yī)藥治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化的研究進(jìn)展 *

于 鵬

（江西省鄱陽(yáng)縣血吸蟲(chóng)病防治站中醫(yī)科，江西 鄱陽(yáng) 333100）

血吸蟲(chóng)病是感染日本血吸蟲(chóng)（簡(jiǎn)稱(chēng)血吸蟲(chóng)）導(dǎo)致的一種寄生蟲(chóng)病，在我國(guó)該病已經(jīng)流行了至少2000 多年，廣泛分布于長(zhǎng)江流域內(nèi)的湖北、安徽、江西、湖南等地，是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康、影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的寄生蟲(chóng)??；在歷史長(zhǎng)河中，根據(jù)其流行特點(diǎn)，不同歷史時(shí)期我國(guó)先后采取了不同的血吸蟲(chóng)病防治策略，尤其是近些年，在科學(xué)、合理的防治策略的指導(dǎo)下血吸蟲(chóng)病防治獲得了非常卓越的成效［1］，張利娟等［2］流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，截至2021年我國(guó)仍有29 037例晚期血吸蟲(chóng)病患者。

1 血吸蟲(chóng)病肝纖維化形成機(jī)制

血吸蟲(chóng)病是一次大量或長(zhǎng)期反復(fù)感染血吸蟲(chóng)尾蚴導(dǎo)致的，如果治療不及時(shí)或者不徹底，血吸蟲(chóng)蟲(chóng)卵可在門(mén)靜脈區(qū)形成沉積，刺激門(mén)靜脈周?chē)慕Y(jié)締組織增生，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的病理發(fā)展過(guò)程，最終發(fā)展為晚期血吸蟲(chóng)病，即血吸蟲(chóng)病肝纖維化［3］。在晚期血吸蟲(chóng)病進(jìn)展過(guò)程中，肝纖維化貫穿全程，如果早期給予及時(shí)有效的藥物干預(yù)，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，但是由于血吸蟲(chóng)病好發(fā)地區(qū)經(jīng)濟(jì)均不發(fā)達(dá)，患者經(jīng)濟(jì)條件及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件較差，患者就醫(yī)較晚，或者部分患者治療后再次感染，導(dǎo)致肝纖維化以不同速度進(jìn)展，最終發(fā)展為肝硬化，肝硬化失代償期后出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，部分引起肝臟衰竭，甚至繼發(fā)肝癌，成為血吸蟲(chóng)病患者死亡的主要原因之一［4］。肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，肝硬化則是不可逆轉(zhuǎn)的，因此只有阻止或逆轉(zhuǎn)了肝纖維化病理過(guò)程，并結(jié)合抗血吸蟲(chóng)病原學(xué)治療，才能治愈血吸蟲(chóng)病肝纖維化，或者阻止其進(jìn)展［5］。雖然我國(guó)科研工作者在抗血吸蟲(chóng)病肝纖維化藥物領(lǐng)域進(jìn)行了諸多探索，但絕大多數(shù)藥物僅僅是停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，至今臨床上尚無(wú)理想的商品化抗血吸蟲(chóng)病肝纖維化藥物。因此，研發(fā)有效治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化的藥物，是我國(guó)血吸蟲(chóng)病防治工作的現(xiàn)實(shí)需求，可以提高患者的生活質(zhì)量，挽救晚期血吸蟲(chóng)病患者的生命。

研究［5，6］表明，血吸蟲(chóng)病肝纖維化的病理過(guò)程非常復(fù)雜，目前闡述清楚，其發(fā)生及進(jìn)展是多種因素綜合作用的結(jié)果。白細(xì)胞介素-13（IL-13）可通過(guò)多種途徑影響纖維化的形成；IL-13 主要由活化的Th2 細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，是纖維化的啟動(dòng)者和維持者，但是國(guó)內(nèi)外關(guān)于IL-13 與血吸蟲(chóng)病纖維化關(guān)系的報(bào)道較少。研究［7］發(fā)現(xiàn)，在感染日本血吸蟲(chóng)的小鼠體內(nèi)，隨著感染時(shí)間的增加，8 周時(shí)IL-13基因表達(dá)達(dá)到最高峰，10 周時(shí)IL-13 受體α2（IL-13Rα 2）水平達(dá)到最高峰，隨后二者逐漸降低但仍高于正常水平，IL-13 抑制劑可以阻止已建立的和進(jìn)行性的纖維化的發(fā)展。

2 血吸蟲(chóng)病肝纖維化的治療

2.1 西醫(yī)治療吡喹酮是當(dāng)前用于血吸蟲(chóng)感染病原學(xué)治療的少有的商品化口服藥物，以吡喹酮化療為主的防治策略極大降低了我國(guó)人群血吸蟲(chóng)感染率和患者感染度［8］。吡喹酮雖然仍是抗血吸蟲(chóng)的首選藥物，但是隨著臨床的廣泛頻繁使用，抗藥性的產(chǎn)生，吡喹酮的殺蟲(chóng)效果減弱；而且以往臨床研究［9］認(rèn)為，在吡喹酮治療血吸蟲(chóng)病過(guò)程中，只對(duì)成蟲(chóng)具有殺滅作用，并不能殺滅未成熟的蟲(chóng)卵及童蟲(chóng)，因此不能阻止蟲(chóng)卵性肉芽腫誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生與進(jìn)展。王德華等［10］對(duì)8 只雄性血吸蟲(chóng)感染大鼠模型給予吡喹酮治療（500 mg/kg，灌胃，每日1 次）3 d 后，大鼠肝組織中Ⅰ型與Ⅲ型膠原表達(dá)水平顯著降低，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）表達(dá)顯著降低，基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）表達(dá)水平顯著上升，但與正常大鼠比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吡喹酮?dú)⑺莱上x(chóng)抑制了蟲(chóng)卵與蟲(chóng)卵肉芽腫的來(lái)源，阻滯了纖維化繼發(fā)惡變潛能的發(fā)展。

但是，也有研究［11］認(rèn)為吡喹酮有抗纖維化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［12］顯示，給予吡喹酮治療后的血吸蟲(chóng)病肝纖維化小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶和肝臟指數(shù)降低、肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改善、蟲(chóng)卵肉芽腫面積縮小、Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量下降，提示吡喹酮可能具有改善血吸蟲(chóng)病肝纖維化的效果。臨床觀察［13］發(fā)現(xiàn)給予吡喹酮治療的血吸蟲(chóng)感染患者肝臟血清學(xué)和超聲影像學(xué)指標(biāo)均有所改善。但是，吡喹酮臨床使用較長(zhǎng)時(shí)間后常導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

2.2 中醫(yī)治療近年來(lái)，也有一些中醫(yī)藥用于血吸蟲(chóng)病肝纖維化臨床治療的探索。肝纖維化屬于中醫(yī)學(xué)“積證”范疇，其結(jié)塊固定不移，痛有定處，病在血分，為臟?。?4］。《黃帝內(nèi)經(jīng)》首先提出積聚的病名，《靈樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”［15］。《金匱要略·五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治》指出：“積者，臟病也，終不移”，并提出治療原則與用藥［16］。血吸蟲(chóng)是一種濕熱疫毒，侵犯機(jī)體后首先犯于肝膽，肝膽疏泄失常，濕熱困阻中焦氣機(jī)，不通則痛；濕熱困阻，脾胃運(yùn)化失職，濕熱既生，加重氣機(jī)阻滯，氣滯則血瘀，瘀、熱交結(jié)于肝，發(fā)為積證。可見(jiàn)濕熱、氣滯、血瘀為肝纖維化早期病理改變的基礎(chǔ)［17］。

基于辨證論治的中醫(yī)文化精髓，膈下逐瘀湯被應(yīng)用于血吸蟲(chóng)病肝纖維化的治療。膈下逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，為清代醫(yī)家王清任創(chuàng)制的五大活血化瘀名方之一，膈下逐瘀湯以桃紅四物湯為基本方進(jìn)行加減，其中，桃紅四物湯可活血化瘀，使瘀血去新血生；鱉甲、龜甲軟堅(jiān)散結(jié)，并有滋陰之效；香附、延胡索有理氣之功，香附入氣分，行氣中血滯，而延胡索入血分，行血中氣滯，二藥相伍氣血并調(diào)，氣滯血瘀可去。現(xiàn)代藥理學(xué)研究［18-20］表明，桃仁、當(dāng)歸、川芎、烏藥等中藥提取物可保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟血液循環(huán)，抗肝纖維化。加減膈下逐瘀湯有明顯的保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝纖維化等作用，并能明顯改善肝纖維化患者的臨床癥狀。當(dāng)歸、丹參、赤芍等多種中藥具有活血化瘀的作用。賀佩等［21］對(duì)血吸蟲(chóng)病肝纖維化小鼠模型給予當(dāng)歸、黃芪、丹參和赤芍四種單味中藥及其復(fù)方進(jìn)行治療；結(jié)果證實(shí)當(dāng)歸、黃芪、丹參和赤芍單藥及復(fù)方均具有抗血吸蟲(chóng)病肝纖維化的作用，其中當(dāng)歸可抑制血吸蟲(chóng)蟲(chóng)卵肉芽腫性炎癥反應(yīng)，黃芪可抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白合成，赤芍的有效成分赤芍苷可顯著降低Ⅰ型膠原蛋白含量，因此復(fù)方能較單方更好、更快地發(fā)揮活血化瘀、益氣健脾之功效，發(fā)揮抗血吸蟲(chóng)病肝纖維化的作用。

另外，還有一些其他中醫(yī)藥用于治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化的探討。山柰酚是姜科植物山柰根莖的提取物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為山柰酚具有較強(qiáng)的抗炎、抗腫瘤作用，有研究［22］結(jié)果證實(shí)山柰酚在抗纖維化方面具有很好的效果，其抗纖維化機(jī)制可能與下調(diào)IL-13/STAT6 和/或TGF-β1/Smads 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制纖維化細(xì)胞因子表達(dá)、促進(jìn)抗纖維化因子MMP-2表達(dá)等有關(guān)。赤芍具有清熱涼血、活血祛瘀、清肝火之功效，其主要活性成分為芍藥苷。杜明占［23］對(duì)20只6～8周齡的血吸蟲(chóng)病肝纖維化小鼠經(jīng)胃灌注芍藥苷（60 mg/kg，每天1 次）；結(jié)果證實(shí)芍藥苷能夠明顯抑制血吸蟲(chóng)病肝臟蟲(chóng)卵肉芽腫形成，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，其作用機(jī)制可能是通過(guò)肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化、增殖及下調(diào)IL-13/STAT6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)。乳香是一味常用的中藥材，其具有活血、止痛的作用，乳香樹(shù)脂提取物（BSE）對(duì)HSC 的增殖具有抑制作用，還可誘導(dǎo)HSC 凋亡；劉淼［24］給8 只血吸蟲(chóng)病肝纖維化小鼠腹腔注射BSE，發(fā)現(xiàn)能明顯緩解小鼠肝纖維化，而且肝組織中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)顯著降低，提示BSE 的作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)緩解肝纖維化。

中醫(yī)及中藥提取物緩解血吸蟲(chóng)病肝纖維化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較多，除了上述中醫(yī)方劑及中藥提取物外，扶正化瘀膠囊［25］、蒿鱉養(yǎng)陰軟堅(jiān)方［26］、安絡(luò)化纖丸［27］、丹酚酸B［28］、人參皂苷［29］等均具有改善血吸蟲(chóng)病肝纖維化的作用，主要作用機(jī)制是抑制HSC 活化、誘導(dǎo)HSC 凋亡，發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜合文獻(xiàn)觀點(diǎn)，主要包括：（1）激活巨噬細(xì)胞，使其成為M2 巨噬細(xì)胞（AAM），后者可分泌合成膠原纖維所必需的脯氨酸；（2）激活的AAM 可分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），后者作用于HSC，使其產(chǎn)生膠原纖維；（3）直接作用于HSC，使其產(chǎn)生膠原纖維。血吸蟲(chóng)病肝纖維化發(fā)生、進(jìn)展的病理機(jī)制非常復(fù)雜，是多種病理因素綜合參與所導(dǎo)致的，亟待進(jìn)一步研究。近些年對(duì)血吸蟲(chóng)病肝纖維化調(diào)節(jié)分子機(jī)制的研究更加深入，為發(fā)現(xiàn)更多藥物作用靶點(diǎn)提供了基礎(chǔ)，有助于中藥現(xiàn)代藥理學(xué)的進(jìn)一步研究，為血吸蟲(chóng)病肝纖維化的中醫(yī)藥治療提供客觀數(shù)據(jù)［30］。