阿加曲班、替羅非班治療短暫性腦缺血發(fā)作患者的療效評(píng)估*

解鑫瑜，杜大勇，郭再玉

天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457

腦卒中是發(fā)病率、致殘率、致死率都非常高的疾病之一，一直備受全社會(huì)的關(guān)注。有調(diào)查研究［1］顯示，我國存在約1 100 萬腦卒中患者，每年新增患者可高達(dá)240 萬，而每年約有110 萬人死于腦卒中。腦卒中分為出血性及缺血性兩大類，缺血性腦卒中約占全部腦卒中的70%［2］。而短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）作為缺血性卒中事件的先兆，在臨床中非常多見，其發(fā)病數(shù)約為1.19/1 000 人［3］。TIA是腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未發(fā)生急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。其疾病過程是可逆的，對(duì)卒中事件的發(fā)生具有一定的預(yù)警性，因此具有極大的治療價(jià)值，應(yīng)引起高度重視。有研究［4-5］表明，TIA 缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分（ABCD2）可精確預(yù)測早期TIA 的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)程度，其廣泛應(yīng)用于臨床工作中。ABCD2 評(píng)分≥4分者屬于卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，且癥狀發(fā)作越頻繁，其進(jìn)展為腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)越高。在TIA 癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)給予積極治療，及時(shí)收入院治療，查找病因。對(duì)于TIA 患者的治療，除了指南中推薦的傳統(tǒng)抗血小板治療外，臨床上也出現(xiàn)了很多應(yīng)用阿加曲班或替羅非班治療的患者，其治療效果及安全性尚存在爭議。本研究旨在觀察雙聯(lián)抗血小板、阿加曲班及替羅非班三種治療方案治療TIA 患者的效果，以求為臨床中TIA 患者的治療選擇提供一定的參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月—2021 年12 月天津市泰達(dá)醫(yī)院收治的196 例高風(fēng)險(xiǎn)TIA 患者的臨床資料，分為A 組92例、B 組54 例、C 組50 例。三組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為18～80 歲，（2）符合2002 年美國TIA 工作組對(duì)TIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，（3）入院前發(fā)作頻次≥2 次，（4）ABCD2 評(píng)分≥4 分，（5）頭CT 或MRI 排除急性腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦出血、消化性潰瘍、心房纖顫病史，（2）3 個(gè)月內(nèi)有出血史或手術(shù)史，（3）血小板減少、凝血功能障礙及嚴(yán)重肝功能障礙。

表1 三組患者一般資料情況

1.2 方法

A 組（雙抗組）患者每日給予口服阿司匹林腸溶片（拜耳制藥有限公司，100 mg/d）和硫酸氫氯吡格雷片（波立維，賽諾菲制藥公司，75 mg/d）。B 組（阿加曲班組）患者給予阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）60 mg 經(jīng)24 h 靜脈泵入，持續(xù)48 h，隨后10 mg/次經(jīng)3 h 靜脈泵入，2 次/d，持續(xù)5 d，每日口服阿司匹林腸溶片（拜耳制藥有限公司，100 mg/d）。C 組（替羅非班組）給予替羅非班［商品名：欣維寧，規(guī)格：5 mg/100 mL，廠商：遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司］以0.4 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入30 min，以0.1 μg/（kg·min）速率靜脈持續(xù)泵入48 h。替羅非班泵畢前4 h開始口服阿司匹林腸溶片（拜耳制藥有限公司，100 mg/d）和硫酸氫氯吡格雷片（波立維，賽諾菲制藥公司，75 mg/d）。三組患者入院后均常規(guī)給予阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞生物制藥，40 mg/QN）強(qiáng)化降脂及藥物改善腦供血、營養(yǎng)腦細(xì)胞等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療效評(píng)價(jià)。觀察所有患者自開始用藥至1個(gè)月的治療效果。治愈：3 d內(nèi)有或無TIA發(fā)作，以后再無TIA發(fā)作；有效：3～10 d內(nèi)有TIA發(fā)作，以后無發(fā)作；無效：10 d后仍有TIA 發(fā)作；惡化：進(jìn)展為腦梗死。治愈率=治愈數(shù)/總數(shù)，總有效率=（治愈數(shù)+有效數(shù)）/總數(shù)。（2）不良反應(yīng)。治療過程中觀察患者有無任何出血反應(yīng)發(fā)生，包括皮膚黏膜、牙齦、眼底、消化道出血及腦出血等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者療效情況

A 組患者治愈率為21.78%，總有效率為54.35%。B 組患者治愈率為38.89%，總有效率為74.07%。C組患者治愈率為60.00%，總有效率為82.00%。B 組和C 組患者的治愈率及總有效率均高于A 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C 組患者治愈率高于B 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B 組和C 組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者療效情況 例

2.2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

A 組患者中均未出現(xiàn)皮膚黏膜、牙齦、眼底、消化道出血及腦出血等并發(fā)癥。B 組患者監(jiān)測凝血功能時(shí)，有42例出現(xiàn)凝血功能異常，PT、APTT 延長1～3 倍。其中，有1例出現(xiàn)牙齦滲血，但未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他部位出血。C組患者中有2例患者出現(xiàn)皮膚紫癜，有1例出現(xiàn)牙齦滲血，但均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他部位出血。

3 討論

有關(guān)于ABCD2 評(píng)分的研究［3，7-9］顯示，高危、中危和低危組患者在TIA 后2 d 內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為8.1%、4.1%和1.0%。TIA 患者卒中發(fā)生率在不同的研究結(jié)果中有較明顯的差異，7 d卒中風(fēng)險(xiǎn)約為0.9%～21.0%，30 d卒中風(fēng)險(xiǎn)約4.0%～30.0%，90 d 卒中風(fēng)險(xiǎn)為3.3%～39.0%。數(shù)量龐大的TIA患者中，僅有約5.0%的患者接受了治療，大部分患者未接受正規(guī)治療，成為了潛在可能罹患腦梗死的人群，間接加重了卒中人群的負(fù)擔(dān)。住院的TIA 患者大多是發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，更需要采取有效措施，積極預(yù)防卒中事件的發(fā)生。當(dāng)TIA 出現(xiàn)時(shí)，由于很難預(yù)判此次事件的結(jié)局，所以迫切希望能夠采取有效措施，及時(shí)緩解其發(fā)作，阻止其進(jìn)展為腦梗死。

TIA 癥狀發(fā)作多與腦血管動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄、心臟疾病、血液成分改變及血流動(dòng)力學(xué)變化等原因有關(guān)。上述任何一種原因的存在都有可能導(dǎo)致TIA癥狀的出現(xiàn)。

目前，針對(duì)TIA 的患者，首選抗血小板聚集及他汀降脂穩(wěn)定斑塊治療。臨床中常用的抗血小板藥物是阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷，替格瑞洛、西洛他唑也常作為備選抗血小板藥物。但上述藥物都是口服制劑，在起效速度和藥物濃度達(dá)峰時(shí)間上均不及靜脈用藥。隨著醫(yī)學(xué)及藥物研究的發(fā)展，能夠直接靜脈用藥的阿加曲班和替羅非班越來越多地被應(yīng)用于TIA 患者的治療中。替羅非班在很早以前被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及冠脈介入治療中，近年來才在缺血性腦血管病及腦血管內(nèi)介入治療方面有所應(yīng)用。但指南及替羅非班的說明書尚未給出腦血管疾病治療的明確指導(dǎo)意見，其在腦血管病方面的療效及安全性仍存在爭議。有研究［10-11］表明，替羅非班在小動(dòng)脈型梗死及大血管內(nèi)治療等方面均有顯著療效，但也有研究［12］表明，替羅非班在急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓中無顯著作用，甚至?xí)黾咏邮苋∷ɑ颊邍?yán)重顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［13］。替羅非班的作用機(jī)制是競爭性抑制纖維蛋白原和血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa 受體的結(jié)合阻止各種活化激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，最終抑制血栓形成。替羅非班不同于常規(guī)口服制劑，其直接血管內(nèi)給藥，起效速度快，給藥5 min 時(shí)的血小板抑制率可以高達(dá)96%，其半衰期約為1.4～1.8 h，停藥4 h 后血小板功能可基本全部恢復(fù)。有研究［14-15］表明，替羅非班具有非常強(qiáng)的抗血小板黏附與聚集的作用，而且能夠抑制微栓子的生成。此外，它還具有降低炎癥反應(yīng)的作用，從而降低腦卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損害程度，有效改善患者的預(yù)后［16-17］。這些研究結(jié)果或許能夠?yàn)樘媪_非班可以有效治療缺血性腦血管病提供一些有力的證據(jù)。阿加曲班作為一種新型抗凝藥，半衰期短，約為40～50 min，可直接經(jīng)靜脈連續(xù)輸注7 d。阿加曲班通過直接與凝血酶活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合從而發(fā)揮抗凝作用，此外，它還具有抗炎及改善內(nèi)皮功能的作用［18］，從多方面發(fā)揮抗栓作用。臨床研究也表明，阿加曲班治療TIA、急性缺血性腦卒中是積極有效的［19］。本研究結(jié)果表明，阿加曲班、替羅非班對(duì)于TIA 患者的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板治療，阿加曲班與替羅非班治療TIA 患者的總有效率相當(dāng)，但替羅非班或許能夠更加快速地阻止TIA 的復(fù)發(fā)及惡化。所有納入本研究的患者均未出現(xiàn)惡性出血等不良事件，提示阿加曲班、替羅非班對(duì)于TIA 患者的治療是較為安全的，但還需要大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，阿加曲班、替羅非班對(duì)于TIA 患者的療效較好，且阿加曲班與替羅非班治療TIA 患者的總有效率相當(dāng)，替羅非班能夠更加快速地阻止TIA的復(fù)發(fā)及惡化。