替雷利珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期食管癌患者的臨床效果及對血清腫瘤標志物的影響

成美英 王馨 周永靜 偰燕燕 王雅麗

【摘要】 目的：探究替雷利珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期食管癌的臨床效果及對血清腫瘤標志物的影響。方法：回顧性分析2020年8月—2023年3月就診于鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院腫瘤科的86例晚期食管癌患者為研究對象，2022年1月之前未使用替雷利珠單抗43例患者為對照組，2022年1月開始使用替雷利珠單抗43例患者為研究組。對照組給予紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑，研究組在對組基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗治療。比較兩組治療前及治療4個周期后血清腫瘤標志物[鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）]、免疫功能指標[系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）]、生活質(zhì)量[食管癌生命質(zhì)量測定量表（QLICP-ES）]差異變化，比較兩組治療4個周期后療效、毒副反應。結(jié)果：治療4個周期后，兩組SCCA、p-Akt、PI3K、SII、NLR、PLR、QLICP-ES評分均下降，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療4個周期后，研究組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：替雷利珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期食管癌患者，可以有效降低患者血清中腫瘤標志物水平，增強免疫功能，增強療效，且具有一定安全性。

【關(guān)鍵詞】 替雷利珠單抗 一線化療 食管癌 血清腫瘤標志物

Clinical Efficacy of Tislelizumab Combined with First-line Chemotherapy in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer Patients and Its Impact on Serum Tumor Markers/CHENG Meiying， WANG Xin， ZHOU Yongjing， XIE Yanyan， WANG Yali. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-074

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of Tislelizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer patients and its impact on serum tumor markers. Method： A retrospective analysis was conducted on 86 patients with advanced esophageal cancer who visited the Oncology Department of Zhenjiang First People's Hospital from August 2020 to March 2023 as the study subjects. A total of 43 patients who did not use Tislelizumab before January 2022 were enrolled as the control group， and 43 patients who used Tislelizumab in January 2022 were enrolled as the study group. The control group patients were treated with Paclitaxel Liposome and Nedaplatin， while the study group patients were treated with Tislelizumab in combination on the basis of the control group. The differences in serum tumor markers [squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， phosphorylated protein kinase B （p-Akt）， phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）]， immune function indicators [systemic inflammatory index （SII）， neutrophils/lymphocytes rate （NLR）， platelets/lymphocytes rate （PLR）]， and quality of life [quality of life instrument for patients with esophageal cancer （QLICP-ES）] between two groups of patients before and after 4 cycles of treatment were compared， the efficacy and toxicity of two groups of patients after 4 cycles of treatment were compared. Result： After 4 cycles of treatment， the levels of SCCA， p-Akt， SII， NLR PLR and scores of QLICP-ES in both groups decreased， and those in the study group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After 4 cycles of treatment， the efficacy of the study group patients was better than that of the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. However， there was no statistically significant difference in the incidence of toxic side effects （P>0.05）. Conclusion： The combination of Tislelizumab and first-line chemotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer patients can effectively reduce the levels of tumor markers in the patient's serum， enhance immune function， enhance efficacy， and has certain safety.

[Key words] Tislelizumab First line chemotherapy Esophageal cancer Serum tumor markers

First-author's address： Department of Oncology， Zhenjiang First People's Hospital， Zhenjiang 212000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.016

食管癌具有高侵襲性的特點，治療和預后難度都較大。但它的全球年發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，尤其在我國，食管癌的發(fā)病率僅次于胃癌[1-2]?；颊叱３０橛型萄世щy、食管梗阻等癥狀，引發(fā)貧血和營養(yǎng)不良。為了提高食管癌患者的生存率和生活質(zhì)量，需要綜合運用多種治療方法，包括手術(shù)、放療、化療等[3]。其中，紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑是當前一線化療方案；脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇等成分組成的微小脂質(zhì)小囊泡，可以將藥物包裹在內(nèi)部形成脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)，紫杉醇脂質(zhì)體相比于傳統(tǒng)紫杉醇，更容易被運輸?shù)侥[瘤組織中，能夠有效地控制多種惡性腫瘤[4-5]。但化療也會對正常細胞造成損害，嚴重影響患者身體健康。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是食管癌免疫治療常用藥物，可阻止PD-1與腫瘤細胞表面的程序性死亡受體配體1（PD-L1）和程序性死亡受體配體2（PD-L2）結(jié)合，使T細胞消耗減少，恢復其對腫瘤細胞的免疫殺傷作用[6-7]。替雷利珠單抗是由我國研發(fā)的免疫檢查點抑制劑藥物，故本次研究選擇替雷利珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期食管癌患者，并觀察其臨床療效及對血清腫瘤標志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年8月—2023年3月就診于鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院腫瘤科的86例晚期食管癌患者為研究對象。納入標準：（1）經(jīng)手術(shù)病理檢查確診，且符合文獻[8]《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》中晚期食管癌診斷標準；（2）肝腎功能基本正常；（3）心肺功能可耐受放化療；（4）行為能力評分、Karnofsky功能狀態(tài)評分≥70分，且體力狀況評分≤2分。排除標準：（1）接受過其他放化療方案；（2）有精神病史或智力障礙；（3）有嚴重原發(fā)性臟器功能異常。2022年1月之前未使用替雷利珠單抗43例患者為對照組，2022年1月開始使用替雷利珠單抗43例患者為研究組。本研究經(jīng)鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組入院后均予以導管管理、飲食規(guī)劃、情緒支持等常規(guī)治療措施。對照組應用紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑化療方案進行治療：第1天靜脈滴注注射用紫杉醇脂質(zhì)體（生產(chǎn)廠家：南京綠葉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030357，規(guī)格：30 mg）

135～175 mg/m2，滴注3 h，每周期1次；第1天靜脈滴注注射用奈達鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050563，規(guī)格：10 mg）80～100 mg/m2，滴注1 h以上，每周期1次。21～28 d為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期。

研究組在上述化療方案基礎(chǔ)上靜脈滴注替雷利珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：廣州百濟神州生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190045，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg，3周注射1次，連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療前及治療4個周期后血清腫瘤標志物[鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、磷酸化蛋白激酶B

（p-Akt）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）]、免疫功能指標[系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）]、食管癌生命質(zhì)量測定量表（QLICP-ES）差異變化，比較兩組患者治療4個周期后療效、毒副反應。

1.3.1 生活質(zhì)量 于治療前及治療4個周期后采用食管癌生命質(zhì)量測定量表（QLICP-ES）對患者生活質(zhì)量進行評估。QLICP-ES包括癌癥共性模塊（41個條目）和食管癌特異性模塊（19個條目）兩個維度，每個條目評分范圍1～5分，得分越高說明患者生活質(zhì)量越差[9]。

1.3.2 療效 治療4個周期后依據(jù)《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》中推薦，采用《實體腫瘤的療效評價標準（RECIST）1.1版》對療效進行評估：以所有病灶消失為完全緩解（CR）；以病灶最長徑之和縮小≥30%為部分緩解（PR）；以病灶最長徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為病變進展（PD）；介于PR和PD之間為病變穩(wěn)定（SD）[10]?？傆行?CR+PR。

1.3.3 血清腫瘤標志物及免疫功能指標 于治療前及治療4個周期后，抽取患者早晨8點空腹外周靜脈血5 mL，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由奧地利GMBII公司生產(chǎn)）檢測血清中SCCA、p-Akt、PI3K；經(jīng)流式細胞儀（美國BD公司生產(chǎn)）檢測計算患者血清中SII、NLR、PLR。

1.3.4 毒副反應 記錄治療期間患者毒副反應發(fā)生情況，常見包括：肝功能受損、白細胞計數(shù)下降、皮膚瘙癢、食欲下降、腎上腺功能不全、免疫相關(guān)結(jié)腸炎。中毒性表皮壞死松解癥等。

1.4 統(tǒng)計學處理

本次研究中采用統(tǒng)計學軟件SPSS 27.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

治療期間，兩組均無死亡病例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組血清中SCCA、p-Akt、PI3K水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療4個周期后，兩組血清中SCCA、p-Akt、PI3K均下降，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫功能指標比較

治療前，兩組血清中SII、NLR、PLR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療4個周期后，兩組血清中SII、NLR、PLR均有下降，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量（QLICP-ES評分）比較

治療前，兩組QLICP-ES評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療4個周期后，兩組QLICP-ES評分均下降，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組療效比較

治療4個周期后，研究組療效優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

2.6 兩組毒副反應比較

治療期間，兩組毒副反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表6。

3 討論

食管癌通常以吞咽困難為主要癥狀，可能伴隨著胸骨后疼痛、體重下降和嘔血等癥狀[11]。長期吸煙、過度飲酒、營養(yǎng)不良、熱飲燙喉、食管反流等都可能導致食管癌，其治療方法包括手術(shù)切除、放療和化療等。免疫治療是近年來食管癌治療領(lǐng)域的研究熱點之一，通過PD-1/PD-L1抑制劑激活免疫系統(tǒng)是目前研究較為廣泛的一項內(nèi)容[12]，還有一些其他的免疫治療方法，如免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療或放療、細胞疫苗療法等，均顯示出了一定的潛力?；煂κ彻馨┯行瘦^低，不能滿足臨床治療需求，為進一步提高療效，通常會配合免疫類藥物進行治療[13]。

血清腫瘤標志物是指由某些蛋白質(zhì)或糖類組成的一類化學物質(zhì)，檢測血清中腫瘤標志物水平可以輔助判斷患者病情[14-15]；隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展和深入研究，NLR、PLR和SII作為反映全身性炎癥狀態(tài)的指標，也被用于評估患者的免疫狀態(tài)[16]。研究結(jié)果顯示，治療后研究組腫瘤標志物SCCA、p-Akt、PI3K水平及免疫功能指標SII、NLR、PLR水平均低于對照組，說明聯(lián)合替雷利珠單抗治療有助于抑制腫瘤生長且對患者免疫功能影響較小。分析原因可知，在對血清腫瘤標志物的影響方面，替雷利珠單抗通過靶向阻斷HER2介導的信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，從而減少腫瘤標志物的產(chǎn)生和釋放；替雷利珠單抗還可以通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，激活由T細胞介導的腫瘤殺傷功能，增強腫瘤細胞對化療和放療的敏感性等方式促進腫瘤細胞進入凋亡狀態(tài)，加速腫瘤細胞死亡[17]。而且，激活T細胞還可以增強機體免疫監(jiān)視，減少炎癥反應和免疫抑制。此外，替雷利珠單抗還可以在腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞之間的信號傳遞中發(fā)揮作用，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等因子表達和信號通路的傳遞，減少腫瘤細胞供血，抑制腫瘤血管生成，降低其生長速度和惡性程度，減少血管內(nèi)皮細胞的介導炎癥反應，進一步降低NLR、PLR和SII的水平。

本次研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應發(fā)生率無顯著差異，分析原因可知，HER2是一種位于細胞膜表面的受體酪氨酸激酶，其過度表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[18-20]。而替雷利珠單抗作為一種靶向HER2的單抗治療藥物，其與HER2受體結(jié)合后，可導致磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）、G蛋白-RAF激酶-絲裂原活化激酶（RAS-RAF-MAPK）等信號通路的抑制及腫瘤細胞中抗凋亡因子B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）的降解，使腫瘤細胞停止增殖或凋亡。這種靶向性區(qū)別于其他抗腫瘤藥物，可以更加精準的殺死腫瘤細胞，有效避免對機體正常細胞的損傷，從而減輕機體毒副反應程度，提高治療安全性。此外，替雷利珠單抗還可以激活T細胞，增強患者免疫功能，避免感染和其他不良反應的發(fā)生。

綜上所述，替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇加順鉑治療晚期食管癌，可以有效降低患者血清中腫瘤標志物與全身炎癥性指標，對患者免疫功能抑制較輕，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2023-11-02） （本文編輯：何玉勤）