絲氨酸代謝在膠質瘤中的研究進展

奧格斯·阿力甫 劉宏毅 趙夢潔 肖紅

【摘要】神經膠質瘤是顱內常見惡性腫瘤，治療難度大，且預后不佳。因此，膠質瘤的致病機制和治療策略的研究是當前神經腫瘤領域的熱點。絲氨酸是一種重要的非必需氨基酸，不僅為細胞內蛋白質、核酸和脂質的合成提供必要的前體，還可以為腫瘤細胞中氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持提供還原力，在細胞的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸代謝與神經膠質瘤發(fā)展過程密切相關。本文旨在對絲氨酸在膠質瘤進展中的作用、潛在機制以及治療策略做一綜述。

【關鍵詞】絲氨酸代謝；神經膠質瘤；磷酸甘油酸脫氫酶；磷酸絲氨酸轉氨酶１；磷酸絲氨酸磷酸酶

【中圖分類號】R651【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02021604

Research progress on serine metabolism in gliomas Aogesi Alifu， LIU Hongyi， ZHAO Mengjie， et al. Department of Neurosurgery， the Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

Corresponding author： LIU Hongyi

Abstract： Glioma is a common malignant tumor within the cranium， presenting significant challenges in treatment and poor prognosis. Consequently， the investigation of the pathogenic mechanisms and therapeutic strategies for glioma represents a current focal point within the field of neurooncology. Serine is a critical nonessential amino acid， not only providing essential precursors for the synthesis of intracellular proteins， nucleic acids， and lipids， but also contributing to the maintenance of the redox homeostasis within tumor cells， playing a crucial role in the physiological and pathological processes of cells. In recent years， research has found a close association between serine metabolism and the development of glioma. This review aims to provide an overview of the role of serine in the progression of glioma， its potential mechanisms， and therapeutic.

Key words： serine metabolism； glioma； PHGDH； PSAT1； PSPH

神經膠質瘤是一種起源于神經膠質細胞的惡性腫瘤，是最常見的顱內腫瘤，約占所有顱內腫瘤的45%。目前，對于膠質瘤的治療主要包括手術切除、放療、化療等，但生存率仍很低，亟需尋找新的治療策略。絲氨酸是一種非必需氨基酸， 用于包括蛋白、核酸和脂質等生物分子的合成。絲氨酸在體內通過絲氨酸合成途徑（serine synthesis pathway，SSP）產生。它是糖酵解途徑的分流，將糖酵解與一碳代謝、核苷酸合成聯(lián)系起來。而SSP通路的活化能夠通過調控氧化還原穩(wěn)態(tài)、細胞周期以及核苷酸的合成來支持腫瘤細胞存活。包括神經膠質瘤在內的多種腫瘤中，異常激活的SSP關鍵酶如磷酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）、磷酸絲氨酸轉氨酶１（phosphate serine transaminase 1，PSAT1）、磷酸絲氨酸磷酸酶（phosphate serine phosphatase，PSPH）等均可促進腫瘤細胞的增殖、遷移等生物學表型。通過研究SSP及相關關鍵酶在神經膠質瘤進展中的作用，可以為其治療提供新的思路和靶點。

1絲氨酸的來源與功能

細胞內絲氨酸的來源主要有３種，從外界攝取、細胞內合成和甘氨酸轉化。絲氨酸在細胞內合成的過程被稱為絲氨酸從頭合成途徑，與葡萄糖代謝關系密切。葡萄糖從細胞外攝取后，在細胞質中進行糖酵解，糖酵解的中間產物3磷酸甘油酸（3 phosphoglycerate，3PG）是絲氨酸合成的重要原料。3PG在PHGDH作用下形成3磷酸羥基丙酮酸（3phosphate hydroxypyruvate，3PHP），3PHP與谷氨酸在PSAT1的作用下生成３磷酸絲氨酸（3 phosphate serine，3PS），最后3PS在PSPH作用下水解生成絲氨酸。此外，細胞質中的甘氨酸可接受葉酸循環(huán)的中間產物5，10亞甲基四氫葉酸上的甲基。此外，細胞質中的甘氨酸可接受葉酸循環(huán)的中間產物5，10亞甲基四氫葉酸上的甲基，在絲氨酸羥甲基轉移酶1（serine hydroxymethyltransferase 1，SHMT1）的催化下生成絲氨酸。在快速增殖的腫瘤細胞中，SSP是絲氨酸最主要的來源。

無論是外源攝入還是細胞內自主合成，絲氨酸在細胞生理和病理中扮演著三大關鍵角色。首先，它是合成各類生物高分子的基礎物質。其次，絲氨酸的一部分轉入線粒體，參與葉酸循環(huán)，并轉化為S腺苷甲硫氨酸（Sadenosine methionine，SAM），后者是細胞內大多數(shù)甲基化反應的直接甲基供應源，為甲基化過程提供必需的甲基團。在某些腫瘤細胞中，DNA甲基化修飾是調控腫瘤表觀遺傳學的關鍵環(huán)節(jié)，由此可見，絲氨酸的代謝對于腫瘤的表觀遺傳調控具有至關重要的意義。最后，絲氨酸通過參與葉酸循環(huán)可使NADP+轉化為NADPH。后者通過再生還原型谷胱甘肽來提高細胞抗氧化能力。此外，絲氨酸在合成多種生物大分子，特別是通過一碳單位在嘌呤和嘧啶的生物合成過程中也發(fā)揮著不可或缺的作用，對腫瘤細胞的進展至關重要。

2絲氨酸的從頭合成途徑

絲氨酸的從頭合成途徑在眾多腫瘤中處于活躍狀態(tài)，對于腫瘤細胞的迅速增殖以及化療藥物的耐藥性發(fā)展至關重要。SSP高活性被認為是腫瘤侵襲性增強的標志，與預后不良相關。激活轉錄因子4（activating transcription factors 4，ATF4）是SSP的關鍵的調控因子，可直接結合并調控SSP關鍵酶PHGDH、PSAT1、PSPH和SHMT的轉錄［1］。此外，多種調節(jié)因子通過ATF4間接調節(jié)SSP途徑。實驗表明，ATF3在SSP的激活中發(fā)揮著至關重要的作用，特別是在絲氨酸缺乏的情況下。在絲氨酸匱乏期間，ATF4首先被激活，隨后ATF3迅速響應并依賴于ATF4的激活而增強。ATF3不僅促進了ATF4的表達，還通過與PHGDH、PSAT1和PSPH的增強子及啟動子區(qū)域相互作用，進一步提高了PHGDH、PSAT1和PSPH的表達水平［2］。TFCP2是轉錄因子細胞啟動子，在多種生物學過程中扮演著關鍵角色，包括腫瘤的發(fā)展、腫瘤細胞干性的維持、血管形成以及細胞衰老等 ［3］。TFCP2是ATF3激活絲氨酸代謝所必需的。在神經膠質瘤細胞中，敲低TFCP2表達顯著抑制ATF3與PHGDH啟動子的結合，抑制裸鼠神經膠質瘤細胞生長、神經球形成和致瘤能力。因此可以推斷ATF3與TFCP2相互作用，共同調控絲氨酸的從頭合成，促進神經膠質瘤細胞的生長［4］。

3SSP與一碳代謝

一碳單位是指含有1個碳原子的有機基團，包括亞甲基、甲基和甲?；?6］。以四氫葉酸為載體的一碳單位循環(huán)構成了細胞代謝的基礎。這些一碳單位不僅是嘌呤和嘧啶合成過程中參與DNA和RNA合成的主要來源，同時也維持著谷胱甘肽的穩(wěn)定，并有助于細胞氧化還原平衡的維持。這一過程對于腫瘤細胞的快速增殖維持至關重要［7］。同位素標記實驗表明絲氨酸是一碳單位的主要來源［8］，在絲氨酸轉化為甘氨酸的過程中，亞甲基從絲氨酸中分離出來，進入葉酸循環(huán)。隨著四氫葉酸（tetrahydrofolate，THF）上一碳單位的轉化，亞甲基從絲氨酸進入蛋氨酸循環(huán)。最終，這個一碳單位以SAM的形式充當甲基供體［9］。研究表明，在膠質母細胞瘤組織的低營養(yǎng)區(qū)域中，絲氨酸和甘氨酸水平相較于其他區(qū)域顯著升高。谷氨酰胺饑餓影響絲氨酸代謝以推動一碳代謝，這一過程伴隨著PSAT1、SHMT2的表達水平上升。對膠質母細胞瘤細胞的代謝和功能深入研究表明，絲氨酸及其一碳代謝途徑在谷氨酰胺匱乏條件下支持神經膠質瘤細胞的生存，并強調了絲氨酸依賴性一碳代謝在谷氨酰胺饑餓存活中的關鍵作用［10］。

4SSP關鍵酶與神經膠質瘤進展的關系

4.1PHGDHPHGDH是SSP第一步的限速酶，在某些腫瘤中，包括乳腺癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌，可以發(fā)現(xiàn)PHGDH表達上調［1112］。研究發(fā)現(xiàn)，PHGDH在正常腦組織中的表達量通常為陰性。在大多數(shù)神經膠質細胞中，PHGDH的表達顯著升高，且隨著腫瘤病理級別提升，其表達水平亦上升。抑制神經膠質瘤細胞中PHGDH的表達可降低基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、細胞周期蛋白D1、血管內皮生長因子和CHK2的表達水平，減少神經膠質瘤細胞在體內和體外的增殖和侵襲，并降低致癌轉錄因子FOXMI的表達［13］。此外，抑制PHGDH表達可導致中等或高PHGDH表達的神經膠質瘤細胞中NADPH/NADP+比率顯著降低，影響細胞增殖并增加了對低氧誘導的細胞死亡的敏感性。反之亦然，LN229細胞中過表達的PHGDH提高了細胞對低氧的耐受能力，并增加了NADPH/NADP+比率，進一步導致腫瘤細胞的惡性表型［14］。

高表達的PHGDH除了上述的作用外還與腫瘤的耐藥性、治療敏感性以及不良預后有關［12，15］。例如，PHGDH在乳腺癌肺轉移過程中扮演著至關重要的角色，通過促進mTOR復合體1（mTOR complex 1，MTORC1）信號通路的活化，進而調控腫瘤對雷帕霉素治療的敏感性［16］。對人和小鼠膠質母細胞瘤的代謝組學和轉錄組學分析表明，PHGDH的表達和絲氨酸代謝在腫瘤內皮細胞（endothelial cell，EC）中優(yōu)先改變。腫瘤微環(huán)境信號會誘導內皮細胞ATF4介導的PHGDH的表達，觸發(fā)氧化還原依賴的機制，調節(jié)內皮細胞的糖酵解和核苷酸生成，導致內皮細胞過度生長。抑制PHGDH可消除腫瘤內的缺氧狀態(tài)，促進T細胞對腫瘤組織的滲入，并提高神經膠質瘤對CART治療敏感性［17］。另外，PHGDH是一個潛在的神經膠質瘤預后標志物，在裸鼠實驗中，與接受野生型細胞注射的對照組相比，注射了穩(wěn)定沉默PHGDH的神經膠質瘤細胞的存活時間顯著延長。研究還發(fā)現(xiàn)，PHGDH能與FOXM1相互作用并使其穩(wěn)定，從而促進膠質細胞的增殖和侵襲。因此，PHGDHFOXM1軸的靶向研究能為腦腫瘤治療提供新的策略［13］。

4.2PSAT1和PSPHPSAT1 和PSPH分別是 SSP 中的第二、第三個關鍵酶，PSAT1、PSPH在各種腫瘤中均有表達，在腫瘤的惡性進展中起著重要的調節(jié)作用［1819］。PSAT1在三陰性乳腺癌中高表達，且與腫瘤的侵襲性、轉移性和預后呈顯著相關性［20］。PSAT1在卵巢上皮性癌中表達顯著上調，沉默其表達能顯著降低腫瘤的克隆形成，阻滯細胞周期，并促進細胞凋亡［21］。無論是在低級別還是高級別的神經膠質瘤組織中，PSAT1、PSPH的表達水平均顯著高于正常腦組織。此外，對高通量基因表達（Gene Expression Omnibus，GEO）（GSE4290；n=180）的分析顯示，與正常組織相比，PSAT1和PSPH基因在神經膠質瘤組織中的表達水平顯著上調。與這些發(fā)現(xiàn)一致，通過實時熒光定量聚合酶鏈反應（quantitative realtime polymerase chain reaction，qRTPCR）和免疫印跡（Western Blot）分析進一步證實，在人類膠質母細胞瘤細胞和膠質瘤干細胞中，PSAT1和PSPH的mRNA和蛋白質表達水平均高于人類正常星形膠質細胞［22］。

此外，通過對50例原發(fā)性人腦膠質母細胞瘤標本的分析發(fā)現(xiàn)，AMPKpT172和HIF1α的表達水平與PSAT1和PSPH的表達水平存在顯著的正相關性。在對比50例患者的生存時間時，所有患者在手術切除腫瘤后，均接受了標準的輔助放射治療，并進行了替莫唑胺治療。其中，PSAT1和PSPH表達水平較低的患者的中位生存期分別為81周和84.05周，而PSAT1和PSPH表達水平較高的患者中位生存期則分別為45.6周和55.2周。這些數(shù)據(jù)結果揭示了AMPKHIF1α信號介導的SSP活化在人腦膠質母細胞瘤的臨床表現(xiàn)中扮演著重要角色，AMPK pT172和HIF1α的表達水平以及PSAT1和PSPH的表達水平與膠質母細胞瘤的臨床侵襲性有著顯著的相關性［22］。

4.3 SHMT在人類細胞內，存在兩種SHMT亞型：一種是細胞質內的SHMT1，另一種是線粒體內的SHMT2。在細胞質和線粒體中，SHMT1和SHMT2分別催化絲氨酸和四氫葉酸轉化為甘氨酸和5，10亞甲基四氫葉酸。一般來說，各種癌細胞增殖所需的一碳單位是由線粒體中的絲氨酸代謝產生，并由葉酸轉運的。在一碳單位的生成過程中，SHMT2直接催化絲氨酸轉化為甘氨酸，并引導葉酸循環(huán)的產生。而SHMT1則可能對葉酸循環(huán)及一碳代謝過程進行調控［23］。

在肝癌和肺癌等腫瘤中，SHMT2的表達水平明顯升高［2425］。在神經膠質瘤中，SHMT2的表達水平明顯高于正常腦組織，并且根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分級，其表達隨著等級升高而逐步增強。SHMT2的表達與Ki67的表達和WHO分級呈顯著正相關（P<0.01），但與性別、年齡、Karnofsky性能狀態(tài)、腫瘤直徑、MGMT、GSTpi等臨床病理參數(shù)無顯著關聯(lián)（P>0.05）。KaplanMeier生存曲線和Cox回歸分析顯示，SHMT2的表達是影響膠質瘤患者預后的指標［26］。此外，在神經膠質瘤缺血區(qū)內，絲氨酸和甘氨酸代謝對腫瘤細胞的存活發(fā)揮了至關重要的作用。在膠質母細胞瘤中，SHMT2和甘氨酸脫羧酶 （glycine decarboxylase，GLDC） 在壞死灶周圍的假性柵欄樣細胞中呈高表達。SHMT2的活性限制了M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）的活性，并減少了氧氣消耗，從而使細胞能夠在缺血性腫瘤微環(huán)境中生存，且未被GLDC代謝的過量甘氨酸可以轉化為有毒性的氨基丙酮和甲基乙二醛，因此GLDC的抑制會損害SHMT2表達較高的細胞。綜上，SHMT2是腫瘤細胞適應腫瘤微環(huán)境的必要條件［27］。

5靶向SSP在神經膠質瘤治療中的應用

以往研究表明，許多腫瘤細胞會大量消耗絲氨酸，并依賴外源性絲氨酸來獲得最佳生長［11，20，2829］。然而，大多數(shù)細胞可以通過激活SSP通路來適應絲氨酸饑餓。絲氨酸是糖酵解最后一步PKM2的激活劑，在絲氨酸缺乏的條件下，PKM2活性降低，從而使糖酵解中間產物轉入SSP［3031］。這種反應與ATF4和組蛋白甲基轉移酶G9A依賴性激活 SSP 的三種酶相協(xié)調［20，3132］，使得大部分腫瘤細胞在絲氨酸缺乏的情況下仍能存活并持續(xù)繁殖。高表達的PHGDH、PSAT1和PSPH在腫瘤細胞中普遍存在，這些酶激活了內源性絲氨酸代謝途徑，從而降低了絲氨酸缺乏狀態(tài)下對腫瘤治療的潛在影響。PHGDH作為SSP的首要關鍵酶，在多種腫瘤的致瘤過程中起著重要作用。研究表明，PHGDH抑制劑與無絲氨酸和甘氨酸的培養(yǎng)基（SG）聯(lián)合使用，可以通過抑制DNA、嘌呤和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成來抑制腫瘤生長［33］。更為關鍵的是，僅補充一碳單位或甘氨酸并不能恢復腫瘤細胞的增殖能力，而同時補充兩者能夠通過促進ATP和GTP的合成，使細胞的增殖能力部分恢復。此外，PHGDH抑制劑和SG聯(lián)合治療對絲氨酸耗竭產生保護性反應，并展現(xiàn)出比單一治療更為顯著的療效［34］。

研究發(fā)現(xiàn)，膠質母細胞瘤細胞對絲氨酸攝入的依賴性各不相同。在具有低或中度PHGDH表達的細胞（LN308和LN229）中，單獨的絲氨酸剝奪僅顯示細胞生長的顯著減少和缺氧誘導的細胞死亡的增加，這表明它們依賴于外源性絲氨酸的攝入，而具有較高PHGDH表達水平的G55細胞不太容易受到單一絲氨酸饑餓的影響，CBR5884作為新型小分子PHGDH抑制劑［35］，結合絲氨酸/甘氨酸缺乏的條件可減少腫瘤細胞的增殖并高度提高細胞對缺氧誘導的細胞死亡敏感性［14］。另外，一種高選擇性的PHGDH抑制劑NCT503和替莫唑胺聯(lián)合治療，對比單獨治療更顯著地抑制膠質母細胞瘤的生長和促進細胞凋亡，特別是在MGMT高表達的替莫唑胺耐藥膠質母細胞瘤中［36］。另外，瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，在體外和體內均表現(xiàn)出優(yōu)于替莫唑胺的治療效果，后者是膠質母細胞瘤治療的一線化療藥物。在機制上，瑞戈非尼直接穩(wěn)定PSAT1，從而觸發(fā)PRKAA依賴的自噬啟動，并抑制RAB11A介導的自噬體溶酶體融合，導致膠質母細胞瘤細胞中致命的自噬阻滯。因此，維持PSAT1的高表達對瑞戈非尼殺傷腫瘤細胞至關重要［37］。

6總結

綜上所述，絲氨酸作為一種重要的非必需氨基酸，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其功能機制及相應治療策略的研究引發(fā)了廣泛的關注。絲氨酸是通過SSP在體內生成，與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。研究揭示，包括神經膠質瘤在內的多種腫瘤中，異常激活的SSP關鍵酶，例如PHGDH、PSAT1、PSPH等，可能導致腫瘤細胞的惡性進展。針對SSP作為潛在的治療靶點，本研究需要進一步的基礎研究和臨床轉化研究來探索其在神經膠質瘤治療中的實用性和有效性。通過深度探索絲氨酸代謝及其相關關鍵酶的功能，其可能為神經膠質瘤的精確醫(yī)療提供新的視角和策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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