司美格魯肽用于病態(tài)肥胖患者減肥效果及對脂代謝、體型變化的影響*

劉春山 劉湧 王光偉 劉觀林 王錦蘭

（江西省于都縣人民醫(yī)院 于都 342300）

近年來，我國超重或肥胖的患病人數(shù)呈現(xiàn)出快速增多的趨勢，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截止2017 年底，在我國成年人群（≥18 歲）中，超重或肥胖率比重已超過60%，其中，兒童青少年（6～17 歲）占比達(dá)20%，＜6 歲兒童所占比也已超過10%[1]。病態(tài)肥胖并非僅指的是體質(zhì)量增加，還常伴有各種慢性疾病癥候群，不僅有睡眠呼吸暫停，而且還有高血壓、糖尿病等，此外，病態(tài)肥胖還是一些腫瘤發(fā)病的高危因素。所以，病態(tài)肥胖及由此引起的并發(fā)癥會給患者身心帶來巨大痛苦與折磨，而且還會增加社會負(fù)擔(dān)。當(dāng)前，臨床多采用藥物治療、生活方式干預(yù)及減重手術(shù)等方面治療病態(tài)肥胖。其中，生活方式干預(yù)（飲食、運動等）為治療此病之根基，需要貫穿全程，而減重藥物治療能夠提供額外的干預(yù)效果[2]。減重手術(shù)雖然療效確切、直接，但由于具有創(chuàng)傷性、風(fēng)險性，因而受到許多患者所排斥、抵制。針對司美格魯肽而言，其實為一種具有長效特點的胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA），在剛開始開發(fā)此藥時，主要目的是對糖尿病進(jìn)行治療，后經(jīng)臨床實踐證實，其在減輕體質(zhì)量方面，也有良好效果，故美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2021 年6 月批準(zhǔn)將其用于減重治療（皮下注射，每周1 次，2.4 mg/次）[3]。本研究以在醫(yī)院接受治療的病態(tài)肥胖患者為對象，采用司美格魯肽進(jìn)行治療?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2022 年7～12 月病態(tài)肥胖患者當(dāng)作研究對象，共選出66 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法對其進(jìn)行分組，對照組與觀察組各33 例。兩組性別、年齡等一般資料進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1?；颊呒凹覍倬鶎Ρ狙芯恐獣?，并已簽署知情同意書，且本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：20220005）。

表1 兩組一般資料對比（）

表1 兩組一般資料對比（）

組別n男（例）女（例）年齡（歲）BMI（kg/m2）合并癥高血壓糖尿病高血脂對照組觀察組t/χ2 P 33 33 20 18 0.248 0.618 13 15 36.74±5.12 36.70±5.15 0.032 0.975 38.12±1.28 38.09±1.30 0.094 0.925 56 78 32 0.326 0.850

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與《實用內(nèi)科學(xué)（第12 版）》[4]中病態(tài)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；（2）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥35 kg/m2；（3）年齡≥18 歲；（4）3 個月內(nèi)未應(yīng)用減重藥物；（5）意識、認(rèn)知皆正常；（6）男性腹圍＞90 cm，女性腹圍＞80 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)；（2）處于妊娠期或哺乳期；（3）中途退出研究；（4）患有惡性腫瘤、精神疾??；（5）重要臟器存在嚴(yán)重障礙（如心、肺等）。

1.3 研究方法 兩組均先給予基礎(chǔ)治療，如調(diào)脂、控制血壓及吸氧、就診水電解質(zhì)平衡等。（1）對照組采取飲食運動干預(yù)+減重手術(shù)：與患者身體素質(zhì)、工作強(qiáng)度相結(jié)合，為其制定合理且科學(xué)的飲食計劃。進(jìn)行飲食調(diào)配時遵循“三低一高”原則，即選擇低鹽、低脂、低能量與高膳食纖維的食物，如油麥菜、菠菜、白菜及西蘭花等；另外，在飲食期間，將進(jìn)食的速度適當(dāng)減慢，并且將咀嚼次數(shù)酌情增加；另為患者選定適宜且中等強(qiáng)度的有氧運動，如騎自行車、慢跑、登山等，運動時間為每次30 min，5 次/周。另根據(jù)患者情況，酌情實施減重手術(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作。（2）觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用司美格魯肽注射液（注冊證號SJ20210014）治療，初始劑量為0.25mg/次，每周1 次；4 周后，將劑量增至0.50 mg/次，1 次/周。治療至第8 周時，將劑量增到1.00 mg/次，1 次/周。兩組均治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）BMI。分別在治療前及治療3 個月時，用身高體重秤對兩組的體質(zhì)量、身高進(jìn)行測定，將BMI 計算出來，公式為體質(zhì)量（kg）/ 身高2（m2）。（2）脂代謝指標(biāo)。分別在治療前及治療3 個月時，抽取兩組患者的空腹靜脈血（清晨3 mL），展開離心操作（3 000 r/min，15 min），獲得血清后，用TC9080 型全自動生化分析儀（贛械注準(zhǔn)20162220044）以電化學(xué)發(fā)光法對兩組的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與三酰甘油（TG）進(jìn)行測定。（3）體型指標(biāo)。治療前及治療3 個月時測量體質(zhì)量與腹圍，體質(zhì)量用體重秤測定，而腹圍則用標(biāo)有數(shù)值的軟尺進(jìn)行測量。（4）不良反應(yīng)情況。如惡心嘔吐、腹瀉、心律不齊等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料（符合正態(tài)分布）以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組脂代謝指標(biāo)對比 兩組治療前脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個月時，兩組脂代謝指標(biāo)相比治療前，均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組均較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組脂代謝指標(biāo)對比（mmol/L，）

TG治療前 治療3 個月tP對照組觀察組組別nTC治療前 治療3 個月tP LDL-C治療前治療3 個月 tP 33 33 5.583 11.397 0.000 0.000 4.098 9.863 0.000 0.000 9.641 19.901 0.000 0.000 tP 5.88±0.66 5.95±0.70 0.418 0.677 5.00±0.62 4.22±0.52 5.537 0.000 3.21±0.52 3.34±0.53 1.006 0.318 2.71±0.47 2.20±0.40 4.747 0.000 3.44±0.43 3.57±0.41 1.257 0.213 2.52±0.34 1.85±0.28 8.738 0.000

2.2 兩組體型指標(biāo)對比 治療前，兩組體質(zhì)量、腹圍對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個月時，兩組的體質(zhì)量均低于治療前（P＜0.05），腹圍均小于治療前（P＜0.05）；并且觀察組體質(zhì)量低于對照組（P＜0.05），腹圍小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組體質(zhì)量、腹圍對比（）

表3 兩組體質(zhì)量、腹圍對比（）

腹圍（cm）治療前治療3 個月tP對照組觀察組組別n體質(zhì)量（kg）治療前治療3 個月tP 33 33 2.066 4.053 83.49±9.41 83.54±9.48 0.022 0.983 79.05±7.99 75.28±6.87 2.055 0.044 0.043 0.000 2.492 4.883 0.015 0.000 tP 96.52±7.38 96.47±7.40 0.027 0.978 92.56±5.37 89.20±4.29 2.808 0.007

2.3 兩組BMI 對比 治療前，兩組BMI 對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個月時，兩組BMI均較治療前低，且與對照組相比，觀察組明顯偏低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組BMI 對比（kg/m2，）

表4 兩組BMI 對比（kg/m2，）

組別n治療前治療3 個月tP對照組觀察組33 33 6.978 9.094 0.000 0.000 tP 38.12±1.28 38.09±1.30 0.094 0.925 36.28±0.81 35.76±0.69 2.807 0.007

2.4 兩組不良反應(yīng)對比 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

肥胖實為一個不分年齡、性別與職業(yè)的公共性問題，同時還是醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)學(xué)及公共衛(wèi)生等領(lǐng)域需著重攻克的重、難點問題。當(dāng)前，肥胖已經(jīng)成為一種現(xiàn)代文明病，與酗酒、艾滋病、吸毒并列稱之為世界四大醫(yī)學(xué)社會問題，是21 世紀(jì)對人類生命健康造成嚴(yán)重威脅的頭號殺手。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)肥胖人數(shù)達(dá)12.11 億人，較2019 年增加了0.58 億人，同比增長幅度達(dá)5.04%，且仍呈逐年快速升高趨勢[5]。因此，做到對肥胖及時、有效干預(yù)十分重要且迫切。

美國國立健康研究院（NIH）將BMI 作為標(biāo)準(zhǔn)，對肥胖人群進(jìn)行分類：BMI＞25 kg/m2，但＜30 kg/m2劃入超重；≥30 kg/m2劃為肥胖。其中，針對沒有明顯內(nèi)分泌代謝原因可循者，稱作單純性肥胖[6]。病態(tài)肥胖實際就是BMI≥35 kg/m2并伴有糖尿病或心肺疾病，或者BMI≥40 kg/m2的肥胖人群。其屬于由多種因素綜合作用而誘發(fā)（如遺傳、代謝異常等）的慢性代謝性疾病。近年來，不同年齡段肥胖患病率均呈現(xiàn)不斷上升趨勢，逐漸成為威脅我國人群健康的一項公共衛(wèi)生問題[7]。需指出的是，病態(tài)肥胖與多種慢性疾病的發(fā)生、死亡密切相關(guān)，因此，防控病態(tài)肥胖成為預(yù)防疾病的主要措施。

需指出的是，減輕體質(zhì)量，降低BMI，是防治病態(tài)肥胖的重要措施。當(dāng)前，臨床治療此病采取的方法主要有藥物、飲食干預(yù)、減重手術(shù)等，其中，針對常規(guī)減重手術(shù)而言，其實際就是通過醫(yī)學(xué)手術(shù)把胃縮小，對患者的進(jìn)食量加以控制，減少吸收，以此達(dá)到減重的目的[8]；有報道指出，此方法雖然能夠有效減重，但術(shù)后易引起營養(yǎng)不良等[9]。而在飲食干預(yù)上，實際就是通過將進(jìn)餐時間、進(jìn)食量予以改變，促進(jìn)咀嚼次數(shù)的增加，減慢進(jìn)食的速度，以此幫助患者養(yǎng)成健康、科學(xué)的飲食習(xí)慣，最終獲得減肥的效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)雖然能夠一定程度的降低體質(zhì)量，但干預(yù)時間長，甚至須終身干預(yù)，因而對患者的依從性、耐受力是一大考驗，許多患者難以長久堅持而導(dǎo)致減肥失敗，甚至還會因體質(zhì)量的反復(fù)升降而損傷胃腸功能，損害機(jī)體器官，帶來不可挽回的后果[10]。

司美格魯肽為一種GLP-1 類似物，其在具體結(jié)構(gòu)上與天然人GLP-1 之間有著94%的同源性[11]。有研究指出，GLP-1 屬于一種腸促胰島素樣肽（由多達(dá)30 個的氨基酸構(gòu)成），在用餐后由多部位分泌，如結(jié)腸近端、回腸遠(yuǎn)端及迷走神經(jīng)的L 細(xì)胞等，不僅有降糖作用，而且還能減重[12]。有報道強(qiáng)調(diào)，司美格魯肽可有效增強(qiáng)胰島素敏感性，減慢胃的排空，作用于下丘腦抑制食欲，發(fā)揮減輕體質(zhì)量的作用[13]。另有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠通過各種機(jī)制達(dá)到減重的目的，如對機(jī)體的食欲與饑餓感進(jìn)行抑制，減少能量攝入，改變食欲偏好，增加飽腹感，延緩胃排空等[14]。天然GLP-1 有著非常短的半衰期，通常僅1～2 min，當(dāng)其分泌至血液循環(huán)當(dāng)中后，會被二肽基肽酶-4（DPP-4）所分解，喪失原有的活性。針對此種結(jié)構(gòu)特征而言，其對GLP-1 類藥物的使用帶來了許多挑戰(zhàn)，需對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計、優(yōu)化，以此使血漿水平保持穩(wěn)定且持續(xù)處于高水平，方能獲得理想的治療效果[15]。還需強(qiáng)調(diào)的是，司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)修飾多達(dá)3 種，一種是丙氨酸（第8 位），由α-氨基丁酸（Aib）所取代；另外一種是賴氨酸（第34 位），由精氨酸（Arg）取代，在此作用與趨勢下，除了有胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）的內(nèi)在親和力之外，還不易被DPP-4 所降解；第三種是賴氨酸（第26 位），由間隔基連接C-18 脂肪二酸側(cè)鏈，其可以使整條肽鏈的親水性得到明顯增強(qiáng)，同時還能夠加速與白蛋白間的深層次結(jié)合，可以促進(jìn)其腎清除率的降低，使降解的速度減慢。這些結(jié)構(gòu)修飾使得司美格魯肽的半衰期能夠達(dá)到165 h，因而可延長體內(nèi)循環(huán)時間，通常每周僅需用藥1 次便可[16]。

本研究以病態(tài)肥胖患者為對象，采用司美格魯肽進(jìn)行治療，就其效果進(jìn)行評定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組有著更低的BMI、TC、LDL-C、TG 水平，由此提示，在傳統(tǒng)飲食治療基礎(chǔ)上，通過使用司美格魯肽，能夠有效調(diào)節(jié)患者的體脂指數(shù)，降低其體脂水平，改善機(jī)體的脂代謝，獲得更好的減肥效果。究其原因，可能與司美格魯肽能夠?qū)σ葝u功能進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)，司美格魯肽通過將蛋白激酶激活，加速胰島β 細(xì)胞的增殖，以此改善患者的胰島功能，從而更好地調(diào)節(jié)脂代謝[17]。另從本研究得知，較之對照組，觀察組治療后體質(zhì)量更低，腹圍更小，表明司美格魯肽能夠在降低患者體質(zhì)量的同時，使其體型不斷恢復(fù)至正常狀態(tài)。此外，在不良反應(yīng)上，兩組并無明顯差異。提示司美格魯肽的應(yīng)用，患者的不良反應(yīng)不會大幅增加，故證明此藥的安全性理想。

綜上所述，針對病態(tài)肥胖患者，通過采用司美格魯肽進(jìn)行治療，能得到理想的減肥效果，不僅能顯著降低其脂代謝水平，改善體型，而且還有著較高的用藥安全性，值得臨床推廣。