豬肺磷脂注射液聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床價(jià)值

李方

（河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院 濟(jì)源 454650）

新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）多發(fā)于早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)生率越高，已成為危及新生兒生命的重癥疾病之一。NRDS 主要因缺乏肺泡表面活性物質(zhì)（PS）所致，出生后數(shù)小時(shí)可能會(huì)伴有呻吟、膚色青紫、呼吸困難、發(fā)紺等癥狀，多表現(xiàn)為逐漸加重，病情嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致呼吸衰竭，嚴(yán)重影響新生兒生命健康[1]。目前，臨床尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案治療該病，主要以藥物治療為主。磷脂占豬肺磷脂總比90%，且部分為磷脂酰膽堿（PC），豬肺磷脂廣泛分布于肺泡表面，具有降低肺表面張力作用，可為內(nèi)源性PS生成創(chuàng)造良好條件，進(jìn)而有效控制NRDS 病情發(fā)展，已成為該病的常用藥物[2～3]。枸櫞酸咖啡因?qū)儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮劑，能夠減小肺泡阻力、改善呼吸順應(yīng)性，在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停中效果顯著，近年逐漸被用于治療NRDS 患兒，但其主要作用機(jī)制尚未明確[4]。為了提高臨床療效，臨床多采用上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用方案，通過搜索既往相關(guān)文獻(xiàn)，有關(guān)豬肺磷脂與枸櫞酸咖啡因聯(lián)合治療NRDS 患兒的臨床研究報(bào)道較少。鑒于此，本研究納入2020 年1 月至2022 年12 月河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院收治的80 例NRDS 患兒，將其分為兩組分別應(yīng)用不同治療方案，以分析NRDS 患兒采用豬肺磷脂注射液聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照治療方案不同將醫(yī)院2020 年1 月至2022 年12 月接收的NRDS 患兒共80 例分為對(duì)照組與觀察組，各40 例。對(duì)照組男23 例，女17 例；胎齡31～37 周，平均（32.25±1.47） 周；體質(zhì)量1 456～1 945 g，平均（1 695.26±158.36）g；陰道分娩22 例，剖宮產(chǎn)18 例；5 min Apgar 評(píng)分6～8 分，平均（7.15±0.39）分。觀察組男24 例，女16 例；胎齡31～36 周，平均（32.05±1.10）周；體質(zhì)量1 458～1 750 g，平均（1 695.81±158.07）g；陰道分娩25 例，剖宮產(chǎn)15 例；5 min Apgar 評(píng)分6～8 分，平均（7.18±0.40）分。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05）。本研究已獲河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫理字20190012035 號(hào)）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：與《實(shí)用新生兒學(xué)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，即出生后進(jìn)行性加重的呼吸困難，三凹征陽性、呼氣性呻吟、青紫，同時(shí)肺部X 線有毛玻璃樣改變、白肺等征象；單胎妊娠；胎齡28～38 周；患兒家屬知情，并簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他原因?qū)е潞粑狡?；先天性疾病；遺傳代謝性疾病；上呼吸道疾?。环尾繃?yán)重感染；合并吸入性肺炎；先天性呼吸系統(tǒng)畸形；伴有染色體疾病；因吸入胎糞、羊水導(dǎo)致呼吸窘迫；過敏體質(zhì)；中途退出，不愿配合。

1.3 治療方法 兩組患兒入院后接受呼吸支持治療，使用經(jīng)鼻連續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）呼吸機(jī)治療，初始氧流量為5 L/min，病情進(jìn)入穩(wěn)定期后下調(diào)至2～3 L/min，氧濃度為30%～50%，病情穩(wěn)定后可撤機(jī)。同時(shí)給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，如預(yù)防感染、保暖、營養(yǎng)支持、心電監(jiān)護(hù)、優(yōu)化微循環(huán)等措施。對(duì)照組行豬肺磷脂注射液（注冊(cè)證號(hào)H20181201）治療，首先清潔呼吸道，隨后進(jìn)行氣管插管，注射液加熱至37℃后，利用氣管導(dǎo)管輸注藥物，首次劑量100～200mg/kg，12 h 后追加100 mg/kg，最大不超過300～400 mg/kg。觀察組行豬肺磷脂注射液（同對(duì)照組）+枸櫞酸咖啡因注射液（注冊(cè)證號(hào)HJ20181129）治療，靜脈緩慢滴注，首次劑量20mg/kg，時(shí)間0.5h，24h 后追加5 mg/kg維持量，時(shí)間10 min。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）療效。顯效：癥狀完全消失，影像學(xué)檢查肺紋理清楚，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，無須呼吸支持；有效：癥狀基本消失，影像學(xué)檢查肺陰影面積減少≥50%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善，需要呼吸支持；無效：相比治療前均無改善，不符合以上衡量標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。（2）并發(fā)癥：記錄動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈高壓、肺部感染、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生狀況。（3）血?dú)庵笜?biāo)：抽取兩組治療前后空腹靜脈血3 mL，離心處理取上清液，采用血?dú)夥治鰞x測(cè)定血二氧化碳分壓（PaCO2）、酸堿度（pH）、血壓飽和度（SaO2）、血氧分壓（PaO2）水平。（4）肺功能：使用肺功能儀測(cè)定兩組治療前后一秒用力呼吸容積（FEV1）、潮氣量（VT）、一秒用力呼吸容積/ 用力肺活量（FEV1/FVC）水平。（5）安全性：記錄兩組治療期間出現(xiàn)煩躁不安、心動(dòng)過緩、低血壓等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 相比對(duì)照組，觀察組治療結(jié)束后的總有效率較高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 并發(fā)癥 觀察組治療結(jié)束后并發(fā)癥總發(fā)生率比對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組并發(fā)癥對(duì)比[例（%）]

2.3 血?dú)庵笜?biāo) 相比本組治療前，兩組治療結(jié)束后PaO2、SaO2、pH 均升高，PaCO2均降低（P＜0.05），且觀察組變化大（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)水平對(duì)比（）

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)水平對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

PaCO2（mmHg）治療前治療結(jié)束后對(duì)照組觀察組組別nPaO2（mmHg）治療前治療結(jié)束后SaO2（%）治療前治療結(jié)束后pH治療前治療結(jié)束后40 40 tP 52.37±7.44 52.61±7.01 0.149 0.882 72.18±8.45*82.40±10.55*4.782 0.000 63.77±8.20 63.94±7.07 0.099 0.921 83.25±6.49*91.58±8.49*4.930 0.000 7.15±0.56 7.18±0.83 0.190 0.850 7.39±0.30*7.65±0.35*3.567 0.001 62.38±7.47 62.91±7.56 0.315 0.753 49.56±7.33*41.05±6.28*5.576 0.000

2.4 肺功能 兩組治療前FEV1、VT、FEV1/FVC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比本組治療前，兩組治療結(jié)束后FEV1、VT、FEV1/FVC 均升高（P＜0.05），且觀察組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肺功能對(duì)比（）

表4 兩組肺功能對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別nFEV1（L）治療前治療結(jié)束后FEV1/FVC（%）治療前治療結(jié)束后對(duì)照組觀察組VT（mL/kg）治療前治療結(jié)束后40 40 tP 1.33±0.50 1.36±0.46 0.279 0.781 2.24±0.33*3.08±0.37*10.716 0.000 5.10±0.25 5.06±0.34 0.600 0.551 5.60±0.67*6.53±0.68*6.161 0.000 48.76±3.22 48.61±3.35 0.204 0.839 58.74±2.15*67.28±3.74*12.520 0.000

2.5 安全性 兩組患兒均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

早產(chǎn)兒肺部結(jié)構(gòu)尚未完全發(fā)育成熟，導(dǎo)致肺泡表面活性下降，無法充分滿足機(jī)體需求，增加了NRDS 發(fā)生的可能性，嚴(yán)重危及新生兒生命安全[6]。NRDS 為嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病主要以氣促、三凹征、發(fā)紺為典型癥狀。肺部表面覆蓋一層主要由磷脂構(gòu)成的磷脂復(fù)合體，受妊娠期高血壓、早產(chǎn)等因素影響，導(dǎo)致患兒肺泡表面磷脂復(fù)合體較少，進(jìn)而降低肺泡表面張力，影響肺泡血液循環(huán)，最終誘發(fā)肺泡萎縮，導(dǎo)致呼吸窘迫[7～8]。NRDS 會(huì)嚴(yán)重影響肺功能，具有較高的致殘率與病死率，故如何有效治療該病一直以來都是臨床研究的熱點(diǎn)。

NCPAP 為NRDS 患兒常用的呼吸支持方法，有助于快速改善缺氧，防止長(zhǎng)時(shí)間缺氧導(dǎo)致肺組織及其他結(jié)構(gòu)損傷。PS 為脂質(zhì)蛋白常見的類型，主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成，能夠保持肺泡容積穩(wěn)定，預(yù)防肺泡萎縮，同時(shí)可以促進(jìn)肺部擴(kuò)張，加強(qiáng)肺順應(yīng)性[9]。因此，臨床多采用藥物治療，以外源性補(bǔ)充PS為主要目的。豬肺磷脂注射液的主要成分為PC，經(jīng)氣管導(dǎo)管給藥可直接到達(dá)氣道內(nèi)，廣泛黏附在肺泡表面，能夠直接降低肺泡表面張力，促進(jìn)肺內(nèi)血液循環(huán)，改善肺部換氣及功能狀況，同時(shí)能夠預(yù)防肺泡萎縮，組織毛細(xì)血管滲液，維持穩(wěn)定的肺泡容積[10]。但該藥物主要采用經(jīng)氣管導(dǎo)管給藥，容易引起多種并發(fā)癥發(fā)生，影響最終治療效果。近年，枸櫞酸咖啡因逐漸被用于該病臨床治療中，為典型的甲基黃嘌呤類藥物，具有刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。本研究結(jié)果顯示，相比對(duì)照組（52.50%），觀察組（95.00%）總有效率高，并發(fā)癥總發(fā)生率相比對(duì)照組（5.00% vs 20.00%）低，表明豬肺磷脂注射液與枸櫞酸咖啡因結(jié)合治療NRDS 患兒可提高療效，減少并發(fā)癥。黃郁波[11]研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組（豬肺磷脂）相比，觀察組（豬肺磷脂+枸櫞酸咖啡因）總有效率高，并發(fā)癥發(fā)生率低，這一結(jié)果與本研究上述結(jié)果基本一致。分析其原因在于：（1）枸櫞酸咖啡因具有激活呼吸中樞、提升代謝率、改善通氣等作用，同時(shí)還可加強(qiáng)機(jī)體對(duì)二氧化碳的敏感度，進(jìn)而促進(jìn)呼吸肌收縮，明顯緩解癥狀[12]。（2）該藥物還可作為神經(jīng)介質(zhì)，通過刺激患兒中樞神經(jīng)，減輕膈肌疲勞，改善氧合狀況，從而預(yù)防呼吸抑制[13]。因此，與豬肺磷脂注射液聯(lián)合應(yīng)用，可有效發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)治療效果，且聯(lián)合用藥能夠減少藥物使用劑量，減少輔助通氣需求，有助于預(yù)防多種并發(fā)癥發(fā)生。

血?dú)庵笜?biāo)為影響呼吸功能與機(jī)體循環(huán)的主要因素，PaO2、SaO2、PaCO2均為常見指標(biāo)，其中SaO2表示血液中與氧氣結(jié)合的血紅蛋白含量，其水平可直接反映肺部氧合狀況，PaO2、PaCO2可用于評(píng)估肺泡通氣、吸入氣體氧分壓狀況，pH 值可用于評(píng)估機(jī)體酸堿平衡狀態(tài)[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療結(jié)束后PaO2、SaO2、pH 值均比對(duì)照組高，PaCO2水平比對(duì)照組降低，提示上述兩種藥物聯(lián)合治療NRDS 患兒可有效改善血?dú)庵笜?biāo)，從而糾正代謝性酸中毒、低氧血癥及高碳酸血癥。究其原因?yàn)殍蹤此峥Х纫蚓哂懈纳艭O2敏感性作用，進(jìn)而提升通氣量，緩解因缺氧導(dǎo)致的呼吸抑制。喬二虎[15]研究結(jié)果指出，治療后，研究組氧分壓及pH 值較對(duì)照組高，二氧化碳分壓較對(duì)照組低，支持本研究上述結(jié)果。另外，肺功能指標(biāo)可直接反映肺容量大小及呼吸順應(yīng)性，本研究結(jié)果中，相比本組治療前，兩組治療結(jié)束后FEV1、VT、FEV1/FVC 均升高，且觀察組更高，表明該方案還可明顯提高肺功能，對(duì)促進(jìn)肺部發(fā)育具有重要意義。考慮這一結(jié)果與血?dú)庵笜?biāo)得到改善存在一定關(guān)聯(lián)，同時(shí)枸櫞酸咖啡因也有助修復(fù)肺損傷，對(duì)提高肺功能有積極作用。藥物治療的安全性一直都是臨床高度關(guān)注的問題，理論上聯(lián)合用藥可能會(huì)增加不良發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒均無不良反應(yīng)發(fā)生，表明該聯(lián)合方案治療NRDS 患兒具有較高的安全性。但本研究選取樣本量有限，尚存在一定弊端，擬進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行深入研究，以提供更為全面的數(shù)據(jù)。綜上所述，豬肺磷脂注射液聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療NRDS 患兒療效確切，在調(diào)節(jié)血?dú)庵笜?biāo)具有明顯優(yōu)勢(shì)，有助于降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)能夠促進(jìn)肺功能快速恢復(fù)，利于促進(jìn)患兒機(jī)體康健，且安全性良好，值得在臨床推廣應(yīng)用。