利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案在非霍奇金淋巴瘤中的應用

張麗

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院 鄭州 450000）

作為血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，淋巴瘤可發(fā)生于身體的任何部位，患者常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀，嚴重降低生活質量[1～2]。淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤常見類型之一，非霍奇金淋巴瘤65%～70%原發(fā)于淋巴結，30%～35%原發(fā)于淋巴結外[3]。目前，臨床上針對非霍奇金淋巴瘤患者的治療以化療為主，其中GDP 化療方案較常見，雖可有效抑制病情進展，但療效仍存在較大提升空間[4]。近年來，利妥昔單抗被逐步應用于多種惡性腫瘤的臨床治療中，顯示出良好的應用前景[5]。利妥昔單抗是一個CD20 的一個單克隆抗體，能夠控制淋巴瘤。鑒于此，本研究探討聯(lián)合方案對患者免疫功能及生活質量等方面的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年7 月至2022 年7 月醫(yī)院收治的104 例非霍奇金淋巴瘤患者，按隨機對照原則分為對照組和研究組，各52 例。對照組男27 例，女25 例；年齡45～70 歲，平均年齡（57.51±3.51）歲；體質量指數(shù)（BMI）16～33 kg/m2，平均BMI（22.92±2.40）kg/m2；病程3～8 個月，平均（5.12±1.23）個月；臨床分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期9 例。研究組男26 例，女26 例；年齡40～68 歲，平均年齡（54.13±2.89） 歲；BMI 17～32 kg/m2，平均BMI（22.71±2.33）kg/m2；病程2～10 個月，平均（5.25±1.67）個月；臨床分期：Ⅱ期25 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期12 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05）。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理號：2021000217）。

1.2 入選標準 納入標準：（1）符合《非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南（中國版）》相關診斷標準[6]，同時經細胞學或病理學檢查證實；（2）年齡40～70 歲；（3）患者及其家屬對本研究實施意義、方法及實施中的義務和權利均有了解且簽署知情同意書。排除標準：（1）患有嚴重的精神疾病者；（2）肺、腎等臟器嚴重損傷者；（3）患有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病或免疫功能障礙者；（4）預計生存時間不足6 個月者；（5）對本研究所使用的藥物存在過敏反應者；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予GDP 化療方案進行治療。具體措施：第1～8 天靜脈滴注0.5 h 給予注射用鹽酸吉西他濱（國藥準字H20103523）1 000 mg/m2；第1～3 天靜脈滴注2.5 h 注射用順鉑（國藥準字H20073653）25 mg/m2；第1～4 天靜脈滴注0.5 h 地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準字H37021969）40 mg/m2。一個化療周期為21 d，治療6 個周期。

1.3.2 研究組 在上述基礎上聯(lián)合利妥昔單抗治療，靜脈滴注利妥昔單抗注射液（國藥準字S20200022）375 mg/m2。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效。緩解：經CT 掃描病灶區(qū)減小面積≥80%，無可觸及的淋巴結，且細針穿刺活檢結果為陰性；部分緩解：經CT 掃描病灶區(qū)減小面積50%～80%；病情穩(wěn)定：經CT 掃描病灶區(qū)減小面積為原來的一半；病情進展：經CT 掃描病灶區(qū)增大30%?？傆行蕿椴糠志徑饴逝c緩解率之和。（2）生活質量。采取生活質量綜合評定問卷調查表（GQOLI-74）評價治療前、治療后8 周改善情況，評價內容包括：認知、情緒、角色、社會及軀體功能，每項總分100 分，生活質量與評分具有正相關性。（3）免疫功能。采用流式細胞儀檢測患者淋巴細胞亞群，并密切觀察治療前后免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）指標及補體C3、C4水平。（4）不良反應。包括脫發(fā)、嘔吐、白細胞減少、貧血、骨髓抑制等不良反應發(fā)生情況。（5）腫瘤標志物。在患者空腹狀態(tài)下，采集患者肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心8 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者血管內皮生長因子（VEGF）、細胞質胸苷激酶1（TK-1）水平進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效對比 對比兩組臨床療效，研究組總有效率（59.62%）較對照組總有效率（36.54%）高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物對比 研究組治療后TK-1、VEGF 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物對比（pg/mL，）

表2 兩組治療前后腫瘤標志物對比（pg/mL，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

VEGF治療前治療后對照組研究組組別nTK-1治療前治療后52 52 tP 4.21±0.76 4.47±0.84 1.655 0.101 3.25±0.48*2.79±0.69*3.946 0.000 320.58±24.19 320.41±24.57 0.036 0.972 202.62±20.57*116.92±19.55*21.777 0.000

2.3 兩組生活質量評分對比 兩組患者治療后認知、情緒、角色、社會及軀體功能評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質量評分對比（分，）

表3 兩組生活質量評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

社會功能治療前治療后對照組研究組組別n軀體功能治療前治療后情緒功能治療前治療后52 52 tP 46.32±5.12 46.37±5.24 0.049 0.961 49.56±5.24*55.67±6.23*5.412 0.000 51.26±5.03 51.67±5.34 0.403 0.688 55.36±6.32*59.49±6.29*3.340 0.001 52.35±6.03 52.47±6.33 0.099 0.921 57.26±6.13*63.97±7.67*4.928 0.000角色功能治療前治療后對照組研究組組別n認知功能治療前治療后52 52 tP 53.26±6.12 53.67±6.25 0.338 0.736 56.19±6.35*65.59±7.26*7.028 0.000 53.45±5.12 53.24±6.12 0.190 0.850 59.24±6.25*65.58±7.27*4.769 0.000

2.4 兩組免疫功能指標對比 兩組治療后IgA、IgM、IgG 及補體C3、C4 均比治療前降低，組間相比，研究組IgA、IgM、IgG 與對照組相當（P＞0.05），但研究組補體C3、C4 較對照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標對比（g/L，）

表4 兩組免疫功能指標對比（g/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

IgG治療前治療后對照組研究組組別nIgA治療前治療后IgM治療前治療后52 52 tP 3.85±1.57 3.72±1.45 0.439 0.662 2.89±0.98*2.72±0.53*1.012 0.314 2.99±1.57 2.78±1.34 0.734 0.465 2.13±0.78*2.22±0.67*0.581 0.563 19.24±3.12 19.35±3.46 0.170 0.865 18.24±2.67*18.26±2.14*0.039 0.969 C4治療前治療后對照組研究組組別nC3治療前治療后52 52 tP 1.89±0.67 1.82±0.71 0.517 0.606 1.21±0.34*0.97±0.30*3.817 0.000 0.98±0.37 0.88±0.42 1.288 0.201 0.45±0.27*0.31±0.12*3.417 0.000

2.5 兩組不良反應情況對比 研究組不良反應發(fā)生率（48.08%）與對照組（55.77%）相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應情況對比[例（%）]

3 討論

非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機制較為復雜，部分研究認為與遺傳、免疫功能低下、病毒感染、化學致癌物等因素有關[7～8]。近年來，我國該病患者人數(shù)不斷增多，且有向年輕化發(fā)展的趨勢，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔[9]。非霍奇金淋巴瘤區(qū)別于其他類型的惡性腫瘤，由于淋巴組織相對特殊，如果患者發(fā)病，就會伴隨著其他部位病變。因此，在發(fā)病初期常常通過化療來進行治療。

目前，臨床上治療非霍奇金淋巴瘤患者多采用GDP 化療方案進行治療，GDP 化療通過使用抗癌藥物殺死癌細胞或抑制其生長[10]。該方案由吉西他濱、順鉑和地塞米松3 種藥物組成，盡管該方案可以有效地幫助患者對抗癌癥，但也存在一定的副作用，包括嘔吐、貧血、白細胞減少、脫發(fā)、骨髓抑制等，且部分患者預后不理想[11]。因此，需要聯(lián)合其他藥物進行治療。利妥昔單抗注射液一種靶向于CD20 的單克隆抗體，其與表達在B 淋巴細胞表面的CD20 分子結合，通過抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）殺傷腫瘤B 細胞。本研究在化療的基礎上增加利妥昔單抗對非霍奇金淋巴瘤患者進行治療，結果顯示，研究組總有效率（59.62%）高于對照組總有效率（36.54%），說明利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療治療非霍奇金淋巴瘤療效確切。其原因可能在于：CD20 是一種B 細胞表面的糖蛋白抗原，位于B 細胞上游復制和分化的關鍵點。利妥昔單抗通過與CD20 抗原結合，不僅可以直接引發(fā)B 細胞的細胞毒作用，還可以通過免疫細胞介導的細胞毒作用進一步增強對B 細胞的殺傷效果[12]。同時，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細胞對一些化療藥物的細胞毒性敏感，進一步提高治療效果[13]。

臨床發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤患者免疫功能呈不同程度下降狀態(tài)[14]。補體C3、C4 在腫瘤的生理發(fā)展過程中起著重要作用，當患者免疫功能下降，體液免疫上升，導致補體C3、C4 水平上升，而利妥昔單抗可通過補體依賴性發(fā)揮作用，進而使補體C3、C4 水平下降[15～16]。本研究結果顯示，兩組治療后各項免疫功能指標均比治療前降低，研究組治療后IgA、IgM、IgG 與對照組相當，但補體C3、C4 較對照組低，GQOLI-74 各項評分均較對照組高（P＜0.05），說明利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案可促進患者免疫功能改善，對延長患者生命有一定積極作用，且提高患者生活質量。本研究中，研究組TK-1、VEGF 水平均低于對照組（P＜0.05），可見利妥昔單抗聯(lián)合GDP化療治療非霍奇金淋巴瘤可抑制腫瘤的生長，降低血清腫瘤標志物水平。究其原因可能在于：TK-1 是細胞質胸苷激酶或者胸苷激酶1 檢查，與癌細胞的DNA 合成密切相關，是細胞增殖活性檢查的標志物。VEGF 是一種促進血管內皮細胞增殖和新生血管形成的重要生長因子, 在很多疾病的治療中起著重要的作用。同時，VEGF 可作用于淋巴血管的形成，該因子還是內皮細胞特異的撕裂素，可降解纖維蛋白和基底膜。而利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案可快速減緩TK-1、VEGF 高表達，阻止腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤新生血管生成，從而有效地減緩腫瘤生長和轉移，最大限度地控制和殺滅腫瘤。另外，本研究對兩組用藥安全性進行比較，結果顯示，不良反應率相比（48.08% vs 55.77%），兩組相當（P＞0.05），說明該治療方案安全性良好，容易被患者所接受。

綜上所述，給予非霍奇金淋巴瘤患者實施利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案進行治療，療效確切，可促進免疫功能、生活質量提升，抑制腫瘤標志物水平表達，且安全性良好，優(yōu)勢較為明顯，進一步推廣和使用價值較高。