清肺飲聯(lián)合布地奈德吸入治療成人咳嗽變異性哮喘的效果及作用機(jī)制

溫雅 聞岳

（北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院 北京 100009）

咳嗽變異性哮喘是臨床呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病，主要特征為慢性、持續(xù)性咳嗽，該病臨床表現(xiàn)與上呼吸道感染、支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病類似，容易誤診，導(dǎo)致部分患者不夠重視，錯(cuò)過(guò)早期治療時(shí)機(jī)，可發(fā)展成典型哮喘[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，有30%左右咳嗽變異性哮喘最終會(huì)進(jìn)展成為典型哮喘，威脅患者生命健康，降低生活質(zhì)量[2]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，近年來(lái)常被應(yīng)用于支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘等疾病的治療中，對(duì)患者癥狀具有顯著緩解作用，但仍有部分患者療效欠佳，需尋找更高效的治療方案[3～4]。中醫(yī)藥有標(biāo)本兼治、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療有著明顯優(yōu)勢(shì)。清肺飲作為一種中藥湯劑，主治喘咳面腫、氣逆胸滿等，近年來(lái)在支氣管哮喘等疾病中的應(yīng)用較多[5～6]。但目前為止鮮有清肺飲治療成人咳嗽變異性哮喘的相關(guān)報(bào)道。鑒于此，本研究在布地奈德基礎(chǔ)上增加清肺飲治療該病，探討其治療效果及作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2023 年3 月北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院診治的108 例咳嗽變異性哮喘患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各54 例。對(duì)照組男30 例，女24 例；年齡35～57 歲，平均（47.10±7.55）歲；病程0.5～15 年，平均（8.59±2.10）年；體質(zhì)量指數(shù)18～33 kg/m2，平均（23.36±4.10）kg/m2。研究組男32 例，女22 例；年齡34～59 歲，平均（47.17±8.03）歲；病程0.6～14 年，平均（8.64±1.98）年；體質(zhì)量指數(shù)18～34 kg/m2，平均（23.41±3.57）kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫理字2021001009 號(hào)）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)：參考《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》[7]進(jìn)行診斷，伴不同程度的咳嗽癥狀，且氣道呈高反應(yīng)性，但未出現(xiàn)明顯氣促、喘息等臨床癥狀。中醫(yī)：參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]進(jìn)行診斷，辨證分型為風(fēng)痰阻肺證，以咳嗽作為主癥，次癥包括咯痰、流涕、咽癢及打噴嚏，舌質(zhì)淡紅、舌苔白膩、脈滑。當(dāng)出現(xiàn)主癥及2 項(xiàng)或更多次癥時(shí)，再結(jié)合舌脈便可確診。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為風(fēng)痰阻肺證；年齡≥18 歲；精神和意識(shí)狀態(tài)無(wú)異常，配合度良好；近3 個(gè)月內(nèi)無(wú)其他相關(guān)藥物治療史；對(duì)研究信息完全知情且自愿簽署相關(guān)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有自身免疫性疾病者；有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；有肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；對(duì)相關(guān)藥物有過(guò)敏反應(yīng)者；中途自行更改用藥劑量或加用其他藥物，可能對(duì)療效判斷有影響者。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予布地奈德吸入治療。開(kāi)始時(shí)每次吸入200 μg 布地奈德吸入氣霧劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010552），2 次/d，或是每次吸入400μg，1 次/d，然后根據(jù)患者病情變化調(diào)整劑量至每次吸入400～800 μg，2 次/d，待病情有所控制后再降低至初始劑量，每次吸入完成后指導(dǎo)患者合理漱口。研究組在此基礎(chǔ)上增加清肺飲治療。組方：射干15 g，五味子、半夏各12 g，麻黃、桂枝、紫菀、白芥子、干姜、款冬花、紫蘇子、陳皮、全蝎、苦杏仁各10 g，細(xì)辛、甘草各6 g。加水煎煮，取汁400 mL，早晚各服用200 mL。兩組療程均為3 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) （1）療效標(biāo)準(zhǔn)?；颊咧嗅t(yī)證候積分治療3 個(gè)月后下降95%以上代表治愈；患者中醫(yī)證候積分治療3 個(gè)月后下降70%以上代表顯效；患者中醫(yī)證候積分治療3 個(gè)月后下降30%以上代表有效；患者中醫(yī)證候積分治療3 個(gè)月后下降不足30%代表無(wú)效，最終以治愈率、顯效率和有效率之和為總有效率。（2）中醫(yī)證候積分。治療前后對(duì)兩組患者的咳嗽、咯痰、咽癢、流涕及噴嚏癥狀進(jìn)行評(píng)分，無(wú)癥狀評(píng)0 分，有輕度或偶發(fā)評(píng)1 分，有明顯或頻繁癥狀評(píng)2 分，有嚴(yán)重或持續(xù)性癥狀評(píng)3 分。（3）肺功能。治療前后借助肺功能測(cè)定儀對(duì)兩組患者的第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及最大呼氣峰流速（PEF）進(jìn)行測(cè)定，然后計(jì)算出FEV1/FVC。（4）炎癥反應(yīng)。治療前后借助酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（5）生活質(zhì)量。治療前后借助圣·喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)估，評(píng)分越低生活質(zhì)量越高。（6）藥物安全性。不良反應(yīng)發(fā)生情況包括：聲音嘶啞、咽喉刺激及吞咽困難。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率為94.44%（51/54），顯著高于對(duì)照組81.48%（44/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療3 個(gè)月后，兩組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均降低，且研究組各項(xiàng)評(píng)分更低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 n咳嗽治療前治療后噴嚏治療前治療后對(duì)照組研究組咯痰治療前治療后咽癢治療前治療后流涕治療前治療后54 54 tP 2.21±0.24 2.25±0.31 0.750 0.455 0.98±0.30*0.75±0.22*4.543 0.000 2.13±0.27 2.17±0.33 0.689 0.492 0.95±0.32*0.77±0.25*3.257 0.002 2.08±0.33 2.11±0.32 0.480 0.633 0.87±0.23*0.72±0.17*3.854 0.000 2.02±0.33 2.07±0.30 0.824 0.412 0.92±0.31*0.71±0.20*4.183 0.000 2.10±0.27 2.14±0.24 0.814 0.418 0.90±0.24*0.67±0.23*5.084 0.000

2.3 兩組肺功能比較 治療3 個(gè)月后，兩組肺功能相關(guān)指標(biāo)均升高，且研究組更高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 兩組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

FEV1/FVC（%）治療前治療3 個(gè)月后對(duì)照組研究組組別nFEV1（L）治療前治療3 個(gè)月后FVC（L）治療前治療3 個(gè)月后PEF（L/s）治療前治療3 個(gè)月后54 54 tP 1.27±0.31 1.25±0.34 0.319 0.750 2.03±0.38*2.36±0.22*5.523 0.000 2.49±0.42 2.45±0.38 0.519 0.605 3.33±0.39*3.58±0.32*3.642 0.000 4.25±0.56 4.20±0.60 0.448 0.655 4.83±0.52*5.51±0.77*5.378 0.000 51.00±6.45 51.18±5.77 0.153 0.879 60.96±6.53*65.92±7.44*3.682 0.000

2.4 兩組炎癥反應(yīng)比較 治療3 個(gè)月后兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)均降低，且研究組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較（μg/L，）

表4 兩組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較（μg/L，）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別nIL-4治療前治療3 個(gè)月后TNF-α治療前治療3 個(gè)月后對(duì)照組研究組IL-6治療前治療3 個(gè)月后54 54 tP 2.45±0.66 2.53±0.58 0.669 0.505 1.80±0.44*1.13±0.28*9.440 0.000 25.20±6.33 26.89±7.18 1.297 0.197 19.10±5.30*13.77±4.15*5.819 0.000 1.56±0.32 1.61±0.47 0.646 0.520 0.86±0.22*0.67±0.25*4.193 0.000

2.5 兩組生活質(zhì)量比較 治療3 個(gè)月后兩組SGRQ指標(biāo)評(píng)分均降低，且研究組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組SGRQ 各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較（分，）

表5 兩組SGRQ 各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較（分，）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別n癥狀治療前治療3 個(gè)月后疾病影響治療前治療3 個(gè)月后對(duì)照組研究組活動(dòng)治療前治療3 個(gè)月后54 54 tP 56.12±7.80 57.33±6.58 0.871 0.386 35.33±6.20*28.25±6.77*5.667 0.000 57.20±6.26 58.25±7.33 0.801 0.425 42.12±7.46*36.90±6.59*3.854 0.000 61.10±7.33 61.86±6.90 0.555 0.580 38.46±7.11*33.20±7.27*3.801 0.000

2.6 兩組藥物安全性比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.41%，與對(duì)照組的5.56%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組藥物安全性比較[例（%）]

3 討論

咳嗽變異性哮喘屬于成人群體慢性咳嗽的主要病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)所有慢性咳嗽病因中占比約為1/3[9]?，F(xiàn)階段，臨床上對(duì)該病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，多認(rèn)為是炎癥介質(zhì)過(guò)量釋放對(duì)氣道咳嗽感受器、迷走神經(jīng)通路等造成刺激所致[10]。藥物療法是目前臨床上治療咳嗽變異性哮喘的主要手段，可在一定程度上改善肺功能，促進(jìn)生活質(zhì)量提升，但藥物種類繁多，尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。布地奈德屬于該病的常用藥，可通過(guò)提高呼吸道平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)定性，激活腺苷環(huán)化酶，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，對(duì)平滑肌產(chǎn)生一定松弛作用，抑制免疫球蛋白E（IgE）合成，進(jìn)而減少過(guò)敏性介質(zhì)的釋放；同時(shí)，其還可延緩酶促過(guò)程，減輕平滑肌收縮反應(yīng)，從而緩解氣道痙攣，減輕呼吸道相關(guān)癥狀。但長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分患者在單用布地奈德后癥狀緩解效果差強(qiáng)人意，無(wú)法取得滿意療效[11～12]。因此，如何進(jìn)一步提升療效成為臨床研究的重要內(nèi)容之一。

中醫(yī)將咳嗽變異性哮喘歸屬于“咳嗽”范疇，本研究?jī)?nèi)患者均為風(fēng)痰阻肺證，多因飲食不節(jié)、口味過(guò)度、喜好煙酒，熱邪熏灼肺胃而生痰，又或生冷不節(jié)、肥甘無(wú)度、損害脾胃，脾失健運(yùn)而痰濁內(nèi)生。痰濁積于肺內(nèi)，致氣機(jī)失調(diào)，損傷肺氣，而痰邪阻塞氣道，致肺氣上逆作咳，咳久肺氣愈虛而傷脾，遷延不愈。加之外感風(fēng)邪，無(wú)力散出，蘊(yùn)于鼻，克于咽，留于肺，鼻癢而作嚏，咽癢而作咳[13]。因此，臨床應(yīng)以祛風(fēng)宣肺、利咽化痰作為治療原則。本研究中在布地奈德基礎(chǔ)上增加清肺飲治療咳嗽變異性哮喘，結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率為94.44%，高于對(duì)照組的81.48%（P＜0.05）；研究組治療3 個(gè)月后的各項(xiàng)中醫(yī)證候積分低于同期對(duì)照組，而FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC均高于同期對(duì)照組（P＜0.05）。提示該聯(lián)合療法可進(jìn)一步提升療效，減輕患者癥狀，促進(jìn)其肺功能恢復(fù)。分析原因：清肺飲中麻黃、射干可宣肺平喘、利咽消痰，屬君藥；干姜、半夏、桂枝、細(xì)辛可祛風(fēng)散寒、溫肺化痰，紫菀、款冬花可潤(rùn)肺下氣、化痰止咳、利咽，屬臣藥；全蝎可熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，白芥子可化痰逐飲，五味子可收斂固澀、益氣生津，陳皮可健脾、燥濕化痰，紫蘇子、苦杏仁可止咳平喘，屬佐藥；甘草既可潤(rùn)肺止咳，又可調(diào)和諸藥，共奏祛風(fēng)宣肺、利咽化痰、止咳平喘之功效，屬使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，麻黃中的生物堿和揮發(fā)油可有效減輕支氣管平滑肌痙攣，松弛氣管，具有鎮(zhèn)痰止咳作用；半夏中的生物堿可直接作用于咳嗽中樞，從而有效抑制咳嗽反射，具有鎮(zhèn)咳作用[14]。

臨床發(fā)現(xiàn)，炎癥介質(zhì)過(guò)度表達(dá)在咳嗽變異性哮喘的病理過(guò)程中起著重要作用。IL-4、IL-6、TNF-α 均屬于臨床常用的炎癥因子指標(biāo)，其中IL-4 主要來(lái)源于活化T 細(xì)胞，可提高免疫球蛋白水平，加快機(jī)體炎癥的發(fā)生及發(fā)展；IL-6 可促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞形成，促進(jìn)氣道重塑；TNF-α 主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞，可促使氣道炎癥癥狀加劇[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療3 個(gè)月后炎癥反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)均低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。提示該聯(lián)合療法對(duì)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)具有顯著緩解作用。究其原因，主要與清肺飲中的麻黃、射干、半夏等成分具有良好的抗炎作用有關(guān)。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，研究組治療3 個(gè)月后的SGRQ 各維度評(píng)分低于同期對(duì)照組（P＜0.05）；研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.41%，與對(duì)照組的5.56%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示該聯(lián)合療法可有效提升患者的生活質(zhì)量，且并不會(huì)明顯增加用藥不良反應(yīng)。綜上所述，對(duì)咳嗽變異性哮喘患者應(yīng)用清肺飲聯(lián)合布地奈德吸入治療可有效緩解癥狀與炎癥反應(yīng)，改善患者肺功能，促進(jìn)生活質(zhì)量提升，療效確切且安全性良好。