終末期肝病肌少癥及其營養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

李智鵬，朱 姝，羅秋敏，許文雄，張燁瓊，鄭杏容，謝 嬋，彭 亮，2

1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染性疾病科（廣州510630）；2.廣東省肝臟病重點實驗室（廣州 510630）

肌少癥（sarcopenia）是指由衰老及各種急慢性疾病引起的的骨骼肌功能失調(diào)[1]。它最初在老年人中被認(rèn)識，表現(xiàn)為乏力、虛弱、疲勞、行走困難和疼痛，并與跌倒、行動受限、骨折等不良結(jié)局相關(guān)。近幾十年來，肌少癥逐漸成為老年病、肝病、營養(yǎng)等領(lǐng)域的研究熱點。終末期肝?。╡nd-stage liver disease，ESLD）泛指各種肝病損害所致肝病晚期階段，表現(xiàn)為肝功能衰竭或肝功能失代償并發(fā)癥，包括腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等[2-3]。由于食欲減退、代謝異常、營養(yǎng)不良等多種因素，ESLD 患者肌少癥的流行率高達(dá)30%～70%，與肝硬化患者失代償、死亡以及肝移植后不良事件等肝病結(jié)局相關(guān)[4-5]。因此，肌少癥的診治對肝病患者具有重要意義。目前，CT是評估終末期肝病患者肌肉含量減少的金標(biāo)準(zhǔn)，主要的治療措施包括營養(yǎng)干預(yù)和運動訓(xùn)練[4-8]。由于無法耐受運動訓(xùn)練以及營養(yǎng)不良等因素，營養(yǎng)干預(yù)在終末期肝病患者肌少癥的治療中扮演著重要角色。本文結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)及指南，對肌少癥的定義，肝病相關(guān)機制，診斷及營養(yǎng)干預(yù)進(jìn)行評述，以期為臨床終末期肝病患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)提供借鑒與參考。

1 肌少癥的定義

1989 年，IRWIN ROSENBERG 首次將肌少癥描述為老年人非自主的骨骼肌含量損失及相應(yīng)的力量下降[9]。2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）首先將肌肉功能引入肌少癥的概念，從肌肉含量、肌肉力量以及身體機能3 個方面來定義肌少癥。2011 年，國際肌少癥工作組，肌少癥、惡病質(zhì)和消耗性疾病學(xué)會，建議從肌肉含量及身體機能來診斷肌少癥[1]。2014年，美國國立研究院基金會建議采用肌肉含量和力量來診斷肌少癥，將身體機能表現(xiàn)歸為肌少癥的結(jié)局之一[10]。同年，亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）給出了和EWGSOP 相同的肌少癥定義。2019 年，EWGSOP 及AWGS 對肌少癥的定義最新修訂：肌力下降被定義為可能的肌少癥，伴有肌肉含量下降可確診肌少癥，并以機體功能下降來評定為嚴(yán)重肌少癥[6，11]。同年，我國終末期肝病臨床營養(yǎng)指南指出肌少癥作為營養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式，包含肌量減少和肌肉功能減退。2021 年，歐洲肝病協(xié)會和美國肝病協(xié)會提出骨骼肌功能障礙表現(xiàn)為肌少癥和衰弱，將肌少癥定義為漸進(jìn)的全身性骨骼肌疾病，以“sarcopenia”這一術(shù)語特指肌肉含量損失；衰弱指生理機能儲備減少，對健康應(yīng)激源易感性增加的臨床狀態(tài)，是肌肉收縮功能受損的表現(xiàn)。綜上，廣義的肌少癥概念應(yīng)該被理解為骨骼肌衰竭或功能不全[12]。

2 肝病肌少癥的潛在機制

營養(yǎng)不良、活動減少及各種急慢性疾病如炎癥，腫瘤，慢性阻塞性肺病，慢性腎臟病均可以繼發(fā)肌肉損耗[13]。肌肉的增減主要取決于機體的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，正常情況下，骨骼肌蛋白的分解主要受泛素蛋白酶體途徑及自噬激活調(diào)控[14]。疾病相關(guān)肌少癥與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mammalian target of rapamycin，mTORC）信號通路活性以及核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、SMAD2、SMAD3 等轉(zhuǎn)錄因子密切相關(guān)[13]。肌抑素通過以上多個途徑調(diào)節(jié)骨骼肌分解與合成，是肝病患者肌量減少的關(guān)鍵因子[5，15-16]。ESLD 患者存在多種因素協(xié)同導(dǎo)致肌少癥，營養(yǎng)不良、肝-肌軸在其發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

首先，ESLD患者消化道癥狀及腹水等并發(fā)癥常導(dǎo)致各種營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足?；陂T脈高壓相關(guān)胃腸道功能障礙，腸道菌群失調(diào)，脂肪性及膽汁淤積性肝病，晚期肝病患者消化吸收功能障礙。這些患者常存在維生素及微量元素的缺乏促使肌量及肌功能下降，尤其是維生素D 和鋅[5]。同時各種肝病因素，肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞因子及內(nèi)毒素釋放等導(dǎo)致ESLD 患者合成代謝抵抗[4]，機體糖原合成、儲存減少以及分解增加，導(dǎo)致糖異生和脂質(zhì)氧化。而慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者，在炎癥背景下這種代謝變化更為顯著，糖酵解、磷酸戊糖途徑及糖醛酸途徑增強，葡萄糖優(yōu)先快速激活先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生ATP，線粒體氧化磷酸化途徑被抑制[17]。此外，線粒體β 氧化的減少導(dǎo)致外周器官脂肪能量供應(yīng)減少，生酮氨基酸從骨骼肌中動員或三羧酸循環(huán)中間體中衍生出來作為能量代謝的底物[18]?？傊?，營養(yǎng)物質(zhì)原料不足，代謝改變，蛋白合成障礙以及高分解代謝狀態(tài)等因素可導(dǎo)致骨骼肌損耗。

其次，ESLD導(dǎo)致肝-肌軸中多種代謝介質(zhì)變化，通過復(fù)雜、交互的信號通路抑制骨骼肌蛋白合成，激活蛋白分解，特別是氨代謝異常。有研究認(rèn)為肌肉是和肝臟一樣，是機體代謝氨的器官[19]。當(dāng)氨代謝障礙時，骨骼肌中氨濃度顯著升高，激活p65-NF-κB介導(dǎo)肌抑素上調(diào)，進(jìn)而抑制mTORC 途徑的激活并促進(jìn)自噬[5]。此外，高氨血癥不僅減少三羧酸循環(huán)中α-酮戊二酸的生產(chǎn)，導(dǎo)致ATP合成減少引起蛋白合成下降；而且抑制脫氫酶，使乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A生成減少，導(dǎo)致線粒體功能障礙進(jìn)而影響肌肉功能[15]。同時，mRNA 翻譯受損，核糖體功能障礙及自由基活化也是高氨血癥參與肌少癥發(fā)生的機制[4]。另外，睪酮、生長激素以及胰島素樣生長因子也是肝肌軸中的重要介質(zhì)[14]，晚期肝病導(dǎo)致這些促進(jìn)肌肉生長激素合成減少，進(jìn)而加速肌肉萎縮。

3 終末期肝病患者肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前有多種方法可以評估肌肉功能及肌肉含量，肌肉功能測定方法有：握力、5 次坐立試驗、步行速度、平衡試驗等；而評估肌肉含量的方法有：生物電阻抗測量分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）、雙能X線吸收法（dual energy x-ray absorptiometry，DEXA）、CT、MR等[20]。BIA因其經(jīng)濟、便攜等特點，在社區(qū)等初級醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用廣泛。DEXA 測定身體成分含量與質(zhì)量，不僅是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，還常用于肌肉含量的評估。因此，BIA 或DEXA 是老年人肌肉含量減少的評估工具。EWGSOP及AWGS制定了適合老年人肌少癥的篩查與診斷流程:首先，采用簡易五項評分SARC-F量表進(jìn)行篩查：當(dāng)SARC-F ＞4時，被認(rèn)為存在肌少癥風(fēng)險。其次，通過握力測試尋找可能的患者，根據(jù)四肢骨骼肌指數(shù)來確診肌少癥，以機體功能判斷其嚴(yán)重程度[6]。亞洲人群的截值為：①握力下降，男性＜28 kg，女性＜18 kg；②肌肉含量下降，DEXA 檢測男性＜7.0 kg/m2、女性＜5.4 kg/m2，BIA檢測男性＜7.0 kg/m2、女性＜5.7 kg/m2；③機體功能下降，步行速度＜1 m/s、5 次坐立試驗≥12 s、簡要體能狀況量表（Short Physical Performance Battery，SPPB）評分≤9。

一方面，ESLD患者常伴液體潴留，BIA及DEXA不能準(zhǔn)確評估其肌量；另一方面，ESLD 常需要行腹部CT檢查以篩查肝癌或進(jìn)行肝移植術(shù)前評估。因此，CT是評估ESLD患者肌肉含量的金標(biāo)準(zhǔn)，常用指標(biāo)是第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3-SMI）[21]。美國及歐洲肝病協(xié)會與全球領(lǐng)導(dǎo)人營養(yǎng)不良倡議（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）對營養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)的觀點一致，將肌少癥視為營養(yǎng)不良的一種表型[22]。推薦對ESLD患者進(jìn)行營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查，對營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者進(jìn)行營養(yǎng)評定及必要的營養(yǎng)干預(yù)。肌少癥是營養(yǎng)評定中的一項重要內(nèi)容[2，5]。國際上尚沒有統(tǒng)一的診斷肌少癥的L3-SMI 截斷值，歐美人群常用的L3-SMI 臨界值為男性＜50 cm2/m2、女性＜39 cm2/m2[21]，而日本學(xué)者NISHIKAWA 等定義的L3-SMI 截斷值為男性＜42 cm2/m2、女性＜38 cm2/m2[23]。我國1 項大樣本的研究定義北部人群的L3-SMI 截斷值為男性＜40.2 cm2/m2、女性＜31.6 cm2/m2[24]。對于無液體潴留的穩(wěn)定肝病患者，可考慮用BIA 或DEXA 評估肌少癥。另外，肝病學(xué)者還開發(fā)了更適用于ESLD 患者肌肉功能的評估工具：肝臟衰弱指數(shù)（liver frailty index，LFI），當(dāng)LFI ≥4.4被定義為衰弱[25]。

4 終末期肝病患者肌少癥的營養(yǎng)干預(yù)

除跌倒、行動受限、外傷及骨折等不良結(jié)局外，ESLD 患者肌少癥還與肝硬化失代償，醫(yī)療費用增加，生活質(zhì)量下降，死亡以及肝移植后不良事件相關(guān)。遺憾的是，肌少癥尚無公認(rèn)有效的治療藥物。SINCLAIR等[26]發(fā)現(xiàn)睪酮可以提高低睪酮水平的男性肝硬化患者肌肉含量。但長期應(yīng)用睪酮對心血管事件及促前列腺癌風(fēng)險的作用仍不清楚[27]。有研究表明，肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）術(shù)后腰大肌指數(shù)及L3-SMI 顯著增加[28-29]。TIPS 除改善腹水及門脈高壓等并發(fā)癥外，潛在的機制還有TIPS 可能通過降低肌肉中的氨濃度而減輕由其介導(dǎo)的肌肉損耗。然而，TIPS 并不能使那些術(shù)前存在肌少癥的患者得到改善。目前，營養(yǎng)干預(yù)及運動是改善肌肉含量及功能的主要干預(yù)手段，提倡兩者聯(lián)合的治療模式[8，30-32]。但是，大多數(shù)ESLD患者無法耐受運動訓(xùn)練[33]，而最新的研究證實了營養(yǎng)支持可提高有營養(yǎng)風(fēng)險的患者的生存率[34]。綜上，營養(yǎng)干預(yù)在治療ESLD肌少癥中非常重要。

然而，對ESLD 患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)是臨床的難點。高質(zhì)量的營養(yǎng)干預(yù)通常需要多學(xué)科團隊合作進(jìn)行規(guī)范的營養(yǎng)評定和密切的營養(yǎng)監(jiān)測。營養(yǎng)評定的內(nèi)容包括人體學(xué)測量、實驗室檢查、能量代謝測定、膳食攝入評定。能量代謝測定：通過測量靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）計算機體的總能量消耗。公式法不能精準(zhǔn)評估肝硬化患者REE，有條件者應(yīng)采用間接測熱法[35-36]。膳食攝入評定：常采用24 小時膳食回顧法評估患者目前的總能量及各種營養(yǎng)物質(zhì)攝入情況。臨床醫(yī)師應(yīng)從肝病病因、應(yīng)激程度、炎癥反應(yīng)等多維度，依據(jù)能量代謝需求和膳食攝入，制定個體化的營養(yǎng)干預(yù)計劃。ESLD 肌少癥營養(yǎng)干預(yù)的目的是在保護(hù)患者肝功能前提下，補充足夠的葡萄糖、脂肪、維生素和微量元素，改善能量代謝；為機體提供足夠的蛋白質(zhì)或氨基酸，盡可能改善相關(guān)的蛋白質(zhì)合成和分解障礙，避免不良結(jié)局。

4.1 營養(yǎng)干預(yù)原則

以個體的實際能量和蛋白質(zhì)需求為目標(biāo)，根據(jù)膳食攝入情況，選擇合適的干預(yù)方式，逐步達(dá)到營養(yǎng)目標(biāo)。

4.2 營養(yǎng)干預(yù)目標(biāo)

能量：每日1.3倍REE或30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)：1.2～1.5 g·kg-1·d-1[2，4-5]。

4.3 營養(yǎng)干預(yù)策略

營養(yǎng)補充途徑首選經(jīng)口補充，包括飲食及口服營養(yǎng)補充劑（oral nutritional supplements，ONS）。對于能經(jīng)口進(jìn)食的患者均應(yīng)接受飲食指導(dǎo)，建議患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，以碳水化合物為主，適量攝入蛋白質(zhì)。建議患者少吃多餐，4～6次/天，特別是睡前加餐。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對肝衰竭患者進(jìn)行夜間加餐，可以改善其呼吸商及營養(yǎng)狀態(tài)[37]。而充足的蛋白質(zhì)供應(yīng)是促進(jìn)骨骼肌蛋白合成的關(guān)鍵，特別是支鏈氨基酸（branchedchain amino acids，BCAA）。TSIEN 等[38]通過對酒精性肝病患者及健康人的肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，補充BCAA 抑制肌抑素表達(dá)，逆轉(zhuǎn)骨骼肌分解的致病機制。此外，研究還顯示BCAA 可改善肝性腦病癥狀，同時還可改善患者的肌肉功能及肌肉含量[39-40]。因此，BCAA有望成為治療肌少癥的藥物，是目前肝病肌少癥臨床研究中最受關(guān)注的營養(yǎng)物質(zhì)[41]。但BCAA 在改善肝癌患者病死率及促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)等作用并不確切[2]。肝病營養(yǎng)指南均建議對無法達(dá)到蛋白質(zhì)目標(biāo)及蛋白不耐受者補充BCAA，劑量為：0.25 g·kg-1·d-1[2，4-5]。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（European Society for Clinical Nutrition and Meatbolism，ESPEN）于2020 年發(fā)布的肝病臨床營養(yǎng)指南[42]推薦:晚期肝硬化患者應(yīng)長期服用BCAA，以提高生活質(zhì)量及生存率。對于膳食攝入不足的患者，應(yīng)常規(guī)補充各種維生素及微量元素，特別是維生素D和鋅。同時，口服營養(yǎng)干預(yù)時，需注意監(jiān)測胃腸道不耐受癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。

肝硬化患者普遍存在經(jīng)口攝入不足，經(jīng)口補充方式無法滿足所有患者的能量需求。對不宜經(jīng)口進(jìn)食或無法達(dá)到60%營養(yǎng)目標(biāo)的患者，應(yīng)予以腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）。腸內(nèi)營養(yǎng)具有符合生理、利于維持腸道功能、并發(fā)癥少且價格低廉等優(yōu)點。腸內(nèi)營養(yǎng)途徑可選鼻胃管、鼻空腸或十二指腸管，不推薦經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃或空腸造口術(shù)。初期應(yīng)選擇低能量密度、低容量的營養(yǎng)制劑，低滴速的方式開始腸內(nèi)營養(yǎng)。肝硬化患者可使用富含BCAA的EN配方，急性肝功能衰竭患者建議給予低劑量（滋養(yǎng)型）EN治療[43]，腸道功能衰竭患者可使用短肽型EN 配方以10～20 mL/h 的初始速度慢滴[44]。EN治療期間應(yīng)監(jiān)測患者EN的不耐受癥狀及胃腸道功能（可使用急性胃腸道評分評估），重癥患者可考慮監(jiān)測胃殘留量和腹內(nèi)壓，并注意預(yù)防誤吸。

對不宜腸內(nèi)營養(yǎng)或5～7天內(nèi)仍無法達(dá)到60%營養(yǎng)目標(biāo)的患者，可予腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）。ESLD患者合并腸功能衰竭、腹腔間隔室綜合征、感染性休克或消化道出血等情況建議使用PN，途徑首選經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管。對于重癥終末期肝病患者建議給予院內(nèi)配制的個體化PN 處方。ESEPN 指南建議急性肝衰竭PN 處方：葡萄糖2～3 g·kg-1·d-1，脂肪0.8～1.2 g·kg-1·d-1，氨基酸0.8～1.2 g·kg-1·d-1，葡萄糖供能在非蛋白能量中占比不低于50%～60%[45]。對于全腸外營養(yǎng)者，PN 處方應(yīng)添加常規(guī)劑量的維生素、微量元素及電解質(zhì)，脂肪乳劑應(yīng)選用對肝功能影響較小的結(jié)構(gòu)脂肪乳或中/長鏈脂肪乳[43]。規(guī)范的操作及護(hù)理可以顯著減少導(dǎo)管感染相關(guān)并發(fā)癥。PN 治療期間應(yīng)更密切監(jiān)測體溫、血糖、電解質(zhì)及肝腎功能，預(yù)防高氨血癥及高甘油三酯血癥等代謝并發(fā)癥。

5 小結(jié)

終末期肝病患者普遍存在肌少癥與營養(yǎng)不良，它們都是肝病預(yù)后的獨立危險因素。肌少癥不僅是營養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式，也是重要的肝病并發(fā)癥。因此，肝病科室臨床工作者應(yīng)提高對肌少癥的認(rèn)識，重視肌少癥的評估、診斷及治療，減少和避免相關(guān)不良結(jié)局。