肝衰竭營養(yǎng)與肝再生

孔 明，陳 煜，段鐘平

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科（北京 100069）

肝臟是人體最重要的器官之一，在多種物質(zhì)（包括各種營養(yǎng)素）代謝、解毒、凝血因子和膽汁合成等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。肝衰竭是臨床常見的終末期肝病，病情危重、變化快、病死率高，治療效果很大程度上取決于肝臟再生能力。肝臟再生一直以來都是終末期肝病治療領(lǐng)域的研究熱點，不斷創(chuàng)新的技術(shù)手段如譜系示蹤技術(shù)等一直推動著肝再生機制研究。營養(yǎng)不良對肝衰竭病程本身及肝再生均存在復(fù)雜的影響，本文通過對肝衰竭中的營養(yǎng)與肝再生進(jìn)行評述，以期提升臨床醫(yī)護(hù)與研究人員的充分認(rèn)識和系統(tǒng)理解，為該領(lǐng)域的機制研究、臨床診療優(yōu)化提供借鑒與參考，并進(jìn)一步改善肝衰竭臨床治療預(yù)后，提高患者生存率。

1 肝衰竭：肝臟損傷與再生的博弈

肝衰竭是多種致病因素導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟功能受損，臨床上主要表現(xiàn)為膽紅素升高、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等多種并發(fā)癥或肝功能失代償[1]。

目前肝衰竭的內(nèi)科治療仍然缺乏特效藥物和方法，主要包括病因治療、保肝對癥治療及控制并發(fā)癥治療。人工肝血液凈化治療是治療肝衰竭的有效方法之一，其治療機制是基于肝細(xì)胞的強大再生能力，通過體外的機械、理化和/或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機會進(jìn)行肝移植[2]。內(nèi)科綜合治療及人工肝治療的最終效果取決于肝細(xì)胞再生和肝組織修復(fù)情況，充分良好的再生是肝衰竭患者能在非肝移植情況下存活的最關(guān)鍵因素。

對于經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和/或人工肝治療仍然效果欠佳，即肝再生不良的患者，肝移植是最有效的方法[3]。然而肝移植術(shù)后的順利恢復(fù)，在很大程度上也同樣取決于肝再生恢復(fù)的能力。況且我國是肝病大國，供肝來源緊缺是多年來肝移植一直面臨的瓶頸問題。因此，積極探索，進(jìn)一步優(yōu)化內(nèi)科綜合治療，促進(jìn)肝再生是廣大肝衰竭患者提高生存率、改善生活質(zhì)量最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

2 肝再生：精準(zhǔn)調(diào)控但仍然“難以掌控”的生物學(xué)進(jìn)程

肝臟是一個具有高度再生潛力的器官[4]，在肝損傷或部分肝切除的情況下可以恢復(fù)正常的體積和生理功能，而肝細(xì)胞再生是維持肝臟大小和功能的關(guān)鍵。肝臟再生是在遺傳和表觀遺傳基因的精確調(diào)控下，由多種修飾因子、信號分子等參與的細(xì)胞增殖過程[5]。近幾十年來，研究人員對肝再生的起源及其潛在機制進(jìn)行了廣泛的探索。譜系示蹤等新技術(shù)為鑒定肝細(xì)胞亞群和膽管細(xì)胞等在肝臟再生過程中的作用提供了重要的技術(shù)基礎(chǔ)。研究結(jié)果顯示，位于肝小葉中間區(qū)（2帶）的成熟肝實質(zhì)細(xì)胞可能是整個肝臟中制造新細(xì)胞的主要貢獻(xiàn)者[6-7]。亦有研究顯示，臨床最基本的血常規(guī)指標(biāo)-血小板，與肝臟生理功能和肝再生的關(guān)系非常密切。血小板內(nèi)含有與肝臟生理功能相關(guān)的多種細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor，IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）等[8]，并可能通過PDGF 和TGF-β等通路誘導(dǎo)肝再生[9-10]。

但是肝再生過程是一個異常復(fù)雜、受到多通路精準(zhǔn)調(diào)控的過程，仍有諸多問題尚未明確[11]，迫切需要進(jìn)一步深入探索相關(guān)細(xì)胞和分子機制[12]，以期進(jìn)一步開發(fā)出針對肝再生的、適用于臨床大規(guī)模應(yīng)用和推廣的監(jiān)測和治療靶點。

3 營養(yǎng)：獲取并利用營養(yǎng)物質(zhì)養(yǎng)護(hù)生命的行為

營養(yǎng)，本意是謀求（營）養(yǎng)身（養(yǎng)），是指人體獲得并利用多種營養(yǎng)物質(zhì)用以保障機體正常生長、發(fā)育、繁殖等維持生命的行為或過程[13]。肝臟是人體重要的代謝與合成器官之一，肝臟損傷和功能下降會導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)及維生素和微量元素等多種物質(zhì)代謝異常。

由于大量肝細(xì)胞壞死，肝臟微環(huán)境紊亂，肝功能失代償，肝衰竭是最嚴(yán)重的終末期肝病之一，患者普遍存在不同程度的多種營養(yǎng)物質(zhì)攝取、吸收、代謝及利用障礙。營養(yǎng)不良與肝衰竭等終末期肝病患者的感染[14-15]、腹水[16]、肝性腦病[17]等多種并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，是影響這類患者包括肝移植術(shù)后存活率的獨立預(yù)測因子[18-19]。

肝衰竭等終末期肝病患者發(fā)生營養(yǎng)不良的機制是非常復(fù)雜的[20]。能量和蛋白質(zhì)攝入減少、吸收不良、代謝改變、激素和腸道菌群紊亂等都可能導(dǎo)致或加重營養(yǎng)不良。此外，醫(yī)源性或非醫(yī)源性的長時間禁食和飲酒等因素也會對營養(yǎng)狀況產(chǎn)生影響[21]。而營養(yǎng)素、營養(yǎng)不良、營養(yǎng)治療與肝再生的關(guān)系也是錯綜復(fù)雜的。

人體維持各種生命活動，包括組織細(xì)胞的再生、修復(fù)及各種功能活動都需要消耗能量，而能量的主要來源是碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)這三大宏量營養(yǎng)素[22]。在肝硬化患者中，能量和蛋白質(zhì)攝入量不足是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的最常見原因[23-24]。因此，充足的能量攝入，是維持肝衰竭患者基本生理需求，改善病理環(huán)境，保障肝細(xì)胞再生和修復(fù)的最基本最重要的目標(biāo)。

3.1 蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)的生理功能除提供能量外，更重要的是作為構(gòu)成機體組織、器官的重要成分，是機體生理性代謝及損傷后修復(fù)的不可或缺的材料；是構(gòu)成多種生物活性物質(zhì)如酶類、激素、抗體、載體等的重要成分，并且參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。因此，對于病理生理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞大量壞死的肝衰竭患者，充足的蛋白質(zhì)攝入是促進(jìn)肝臟再生修復(fù)，提高免疫功能，更好控制并發(fā)癥，提高生存率，改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。因此，國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦肝衰竭等肝病患者應(yīng)盡量達(dá)到蛋白質(zhì)攝入量1.2～1.5 g·kg-1·d-1[19，25-26]。

3.2 脂肪

脂肪在人類膳食中占有重要地位，脂肪的基本功能是能量儲備和貯存形式，可以幫助機體更有效的利用碳水化合物和節(jié)約蛋白質(zhì)；也是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分，因此與細(xì)胞的生長和功能息息相關(guān)。此外脂肪還可以促進(jìn)脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）的吸收、可以分泌多種細(xì)胞因子參與機體的代謝、免疫、生長發(fā)育等生理和病理過程。有研究顯示，肝再生的能量來源之一為脂肪酸氧化，同時還可以作為磷脂和膽固醇的合成底物參與肝再生過程，因此在肝衰竭等肝病患者營養(yǎng)治療過程中，應(yīng)注意攝入適當(dāng)?shù)闹?。但過量或不恰當(dāng)?shù)闹緮z入可能導(dǎo)致肝脂肪變性，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑對肝再生產(chǎn)生不利影響[27]。例如，長鏈脂肪乳長期輸注可能導(dǎo)致肝臟損傷和膽汁淤積風(fēng)險增加，因此建議終末期肝病患者腸外營養(yǎng)應(yīng)用結(jié)構(gòu)脂肪乳或中/長鏈脂肪乳[28]。此外，膽固醇的合成與循環(huán)可通過多種途徑和機制影響肝再生，臨床實踐中已發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平低的肝衰竭患者病死率極高。甚至有學(xué)者認(rèn)為可嘗試從膽固醇角度實施對肝衰竭疾病進(jìn)展把控、新型藥物及治療靶點的相關(guān)研究[29]。

3.3 碳水化合物

碳水化合物是最主要的能量供給和貯存物質(zhì)之一，葡萄糖是人體直接能源物質(zhì)，當(dāng)機體所需能量不足時，肝糖原分解為葡萄糖進(jìn)行循環(huán)供能，是維持機體能量平衡的重要過程。但是在肝衰竭時肝功能嚴(yán)重受損，肝糖原儲備供能嚴(yán)重下降，若不能及時攝入碳水化合物，則可能導(dǎo)致血糖紊亂，進(jìn)而影響多種生理或病理過程。有研究顯示給予肝切除小鼠低碳水飲食可以導(dǎo)致肝再生延遲，其機制可能與低碳水喂養(yǎng)抑制TNFa-IL-6-STAT3 信號，并延遲了胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT（又稱蛋白激酶B，protein kinase B，PKB）激活有關(guān)[30]。有研究者觀察終末期肝病患者行肝移植術(shù)前后血糖的變化情況，發(fā)現(xiàn)與血糖正?；颊呦啾?，術(shù)前血糖較高的患者肝移植術(shù)后肝再生體積增加更多，分析可能與肝糖原的貯存增加了肝臟對氧化應(yīng)激和缺血損傷的耐受性并促進(jìn)肝臟再生[31]。在肝衰竭實際臨床診治過程中，低血糖也非常常見并且與不良預(yù)后相關(guān)[32]，因此，指南均建議肝衰竭患者應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平，積極防治低血糖[33-34]。夜間加餐是近年廣為推薦的肝病患者營養(yǎng)干預(yù)形式之一，通過補充富含復(fù)合碳水化合物和適量蛋白質(zhì)的食物，對減少蛋白分解代謝，維持糖原水平及肌肉質(zhì)量，改善營養(yǎng)狀態(tài)起到了積極作用[35]。

3.4 其他營養(yǎng)素

其他營養(yǎng)素包括氨基酸、多種維生素和微量元素等均有報道在肝再生中發(fā)揮一定作用，機制大多尚未明確，臨床療效（安全性）仍有待于進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究加以驗證[36]。總之，雖然營養(yǎng)與再生的確切關(guān)聯(lián)機制尚需進(jìn)一步探究，但是各種營養(yǎng)素的均衡、充分?jǐn)z入，是機體各種病理生理活動，包括肝細(xì)胞再生的重要基礎(chǔ)和前提條件，是打破“肝損傷-營養(yǎng)不良-加重肝損傷”惡性循環(huán)的關(guān)鍵突破點。在肝衰竭患者進(jìn)食嚴(yán)重或長時間不足，存在營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)不良時，須密切監(jiān)測和關(guān)注蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物3種宏量營養(yǎng)素及多種其他營養(yǎng)素水平，必要時及時進(jìn)行補充[25]。

4 小結(jié)與啟示

肝衰竭中的肝再生和營養(yǎng)，是錯綜復(fù)雜休戚相關(guān)的重要問題。需要多學(xué)科、基礎(chǔ)臨床緊密協(xié)作，不斷探索新技術(shù)、新靶點、新產(chǎn)品、新模式，進(jìn)一步明確相關(guān)分子機制，優(yōu)化診斷及治療策略，提高營養(yǎng)治療效果，改善營養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，實現(xiàn)肝衰竭病死率下降，生活質(zhì)量提高的最終目標(biāo)。