非酒精性脂肪性肝炎促進(jìn)原發(fā)性肝癌的病因與防治策略

李 于，溫 劍，2

1.中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)代謝與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)（上海200030）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科（瀘州 646000）

肝癌是全球第三大癌癥死亡原因[1]。肝癌的主要病因是乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[2]。隨著對(duì)乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎規(guī)范化治療的普及，病毒性肝炎導(dǎo)致肝癌的發(fā)生比例正在逐漸下降。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NASH是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌增長(zhǎng)最快的致病因素，占總患病人數(shù)的13%～38.2%，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生不容忽視的因素[3]。如何解決代謝性危險(xiǎn)因素所致的肝癌已成為肝癌防治的重點(diǎn)工作。但現(xiàn)階段仍然缺乏針對(duì)NASH 相關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床診療指南，本文將對(duì)NASH 導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行分析，并提出NASH 相關(guān)原發(fā)性肝癌的防治策略。

1 NASH促進(jìn)原發(fā)性肝癌發(fā)生的病因

1.1 肥胖

肥胖無(wú)論是作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素還是輔助因素，都對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)生有重要的促進(jìn)作用。體重指數(shù)（body mass index，BMI）為35.0 kg/m2或以上的男性死于肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比BMI 正常（18.5～25.0 kg/m2）的男性高4.5 倍[4]。除了BMI 本身，成年期體重增加會(huì)使原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[5]。在NASH向原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)變過(guò)程中，肥胖也促進(jìn)該病程的發(fā)展。肥胖人群中NASH 的患病率約為20%～30%[6]，而NASH 患者中肥胖的比例可高達(dá)60%～80%[7]，NASH是肥胖患者中肝臟疾病的最常見(jiàn)形式。肥胖患者大多伴有胰島素抵抗，加劇NASH患者的糖代謝異常，特別是高胰島素血癥促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[8]。肥胖患者的脂肪細(xì)胞分泌大量瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等促炎因子，不僅促進(jìn)NASH的發(fā)展，而且加速肝細(xì)胞癌變的進(jìn)程[9-11]。其中以腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）為代表的炎性因子已經(jīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致NASH向原發(fā)性肝癌進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)記因子[12]。此外，肥胖還能直接影響肝細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT-1）與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT-3）的表達(dá)，促進(jìn)肝臟T 細(xì)胞浸潤(rùn)、肝纖維化形成，促進(jìn)原發(fā)性肝癌的形成[13]。因此，肥胖是NASH導(dǎo)致原發(fā)性肝癌最直接，也是最容易觀察到的原因之一。

1.2 脂代謝紊亂

在肝臟從正常健康狀態(tài)向脂肪肝和原發(fā)性肝癌的進(jìn)展過(guò)程中，血液中的脂肪酸（fat acid，F(xiàn)A）發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，例如一些飽和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）和單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）在疾病進(jìn)展過(guò)程中增加[14-15]，而原發(fā)性肝癌患者的血清中多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）水平下降[16]，說(shuō)明脂代謝紊亂參與了脂肪肝向原發(fā)性肝癌的發(fā)展。脂代謝紊亂引起原發(fā)性肝癌的原因主要包括直接抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)和間接影響腫瘤微環(huán)境兩個(gè)方面。脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂肪沉積，過(guò)多的脂肪沉積可以引起氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，引起細(xì)胞損傷和死亡，而肝細(xì)胞為繼續(xù)增殖和生存，選擇抗凋亡程序和突變，誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生[17]。在長(zhǎng)期的脂代謝紊亂過(guò)程中，肝細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)重塑的同時(shí)也改變了基因表達(dá)譜，促進(jìn)了肝細(xì)胞增殖和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[18]。脂肪酸代謝異常會(huì)產(chǎn)生活性氧，這些氧自由基可能對(duì)DNA、RNA和蛋白質(zhì)等產(chǎn)生氧化損傷，將進(jìn)一步影響一些腫瘤抑制基因的表達(dá)，增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)積累的亞油酸會(huì)打亂線粒體功能，從而比棕櫚酸等其它自由脂肪酸更容易引起氧化損傷，并介導(dǎo)肝內(nèi)CD4+T 淋巴細(xì)胞的選擇性丟失，抑制適應(yīng)性免疫，有利于肝癌的發(fā)生[20]。脂代謝紊亂可能導(dǎo)致胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷，影響基因表達(dá)和代謝途徑，從而增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。此外，脂肪代謝紊亂能影響激素系統(tǒng)，通過(guò)神經(jīng)調(diào)解素4（neuregulin 4，NRG4）和雌激素等激素作用于肝細(xì)胞，增加肝癌的發(fā)生率[23-24]。脂代謝紊亂是肝細(xì)胞癌變的多種原因和機(jī)制之一，通過(guò)影響炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷、基因表達(dá)和代謝途徑等過(guò)程，提供癌細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境，助長(zhǎng)了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 慢性炎癥

NASH 患者肝臟的病理改變除了肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積外，慢性炎癥也是其重要特征。發(fā)展到NASH 階段的肝臟長(zhǎng)期處于慢性炎癥環(huán)境中，肝細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基和其他活性氧物質(zhì)，這些物質(zhì)可以使DNA 發(fā)生氧化損傷，加速基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致癌變[25]。此外，慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)肝細(xì)胞數(shù)量減少、肝膽管受損等情況，這些現(xiàn)象都會(huì)讓免疫系統(tǒng)出現(xiàn)失衡狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)NASH 可以影響CD4+和CD8+T 細(xì)胞的功能，促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展，甚至降低針對(duì)程序性死亡-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的免疫治療效果[22，26]。慢性炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞的肥大、增生及凋亡異常，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞數(shù)量失衡，癌細(xì)胞容易大量擴(kuò)散[27]。由此可見(jiàn)，慢性炎癥對(duì)肝臟免疫環(huán)境的影響更為突出，提示在治療NASH 相關(guān)肝癌時(shí)需要特別關(guān)注抗炎治療。

1.4 肝纖維化和肝硬化

肝硬化發(fā)展成為肝癌是最常見(jiàn)的病理過(guò)程，而隨著NASH發(fā)展，脂代謝紊亂對(duì)肝細(xì)胞持續(xù)造成損傷，使得肝細(xì)胞反復(fù)發(fā)生死亡和修復(fù)，并分泌趨化因子和OPN 等蛋白，激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝臟的纖維化[28]。纖維化和硬化的肝臟組織不僅會(huì)導(dǎo)致正常肝細(xì)胞的死亡和功能喪失，還會(huì)引起慢性炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。同時(shí)，纖維化和硬化的肝臟組織會(huì)影響代謝過(guò)程，使得代謝產(chǎn)物積累，加劇肝臟的代謝紊亂，從而增加肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[30]。肝纖維化和肝硬化是肝臟代謝紊亂、慢性炎癥等因素導(dǎo)致的肝臟病理改變，而肝臟發(fā)生纖維化和肝硬化會(huì)進(jìn)一步使肝臟功能惡化，加重肝臟的代謝紊亂和炎癥等致病因素，最終可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。由此可見(jiàn)，如何打破肝纖維化、肝硬化與NASH相互促進(jìn)的這個(gè)惡性循環(huán)過(guò)程，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化將成為治療NASH 相關(guān)肝癌的難點(diǎn)。

1.5 酸堿平衡改變

NASH 導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂引起體內(nèi)pH 值的改變，從而干擾各種代謝途徑，增加NASH 轉(zhuǎn)化為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪肝時(shí)，肝臟無(wú)法處理過(guò)多的脂肪，會(huì)產(chǎn)生大量的酮體，引起酮癥酸中毒，導(dǎo)致血液pH 值下降[31]。此外，脂肪肝患者常常因?yàn)槭秤徽?、飲食過(guò)于單一等原因?qū)е碌吐妊Y，進(jìn)而出現(xiàn)水楊酸在腎臟中重吸收，增加排泄的碳酸氫根離子，引起堿中毒[32]。這種酸堿平衡紊亂使NASH的程度惡化，進(jìn)一步促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

2 NASH相關(guān)原發(fā)性肝癌的防治策略

2.1 保持健康的生活方式

肥胖是NASH 的主要危險(xiǎn)因素之一，飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣異常是導(dǎo)致肥胖的重要危險(xiǎn)因素，因此保持健康的生活方式也成為預(yù)防NASH相關(guān)原發(fā)性肝癌的重要方法。高脂飲食和高碳水飲食能誘導(dǎo)肝臟中IL-6和TNFα 的表達(dá)，激活轉(zhuǎn)錄因子ChREBP，誘導(dǎo)脂肪肝的形成，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[33-34]。合理飲食可以控制體重，減少脂肪在體內(nèi)的積累，改善血脂、血糖等代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)[35]。歐洲NAFLD 指南推薦使用地中海飲食，對(duì)血糖指標(biāo)、心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)、人體測(cè)量變量、血脂譜、肝內(nèi)脂肪含量和肝損傷嚴(yán)重程度指標(biāo)都有改善作用[36-37]。因此，培養(yǎng)健康飲食習(xí)慣成為預(yù)防NASH 及NASH相關(guān)肝癌的基本策略。另一方面，控制體重可以減少脂肪在體內(nèi)的過(guò)度積累，從而預(yù)防和治療NASH[38]。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以幫助減輕體重、控制血糖、血脂等代謝異常，從而預(yù)防和治療NASH[39]。運(yùn)動(dòng)也能通過(guò)改善肝細(xì)胞線粒體功能，較少自噬的發(fā)生，阻斷脂肪肝的進(jìn)程，預(yù)防NASH相關(guān)肝癌的發(fā)生[40-41]。歐洲的一份前瞻性研究報(bào)告指出每周保持2 h 以上的劇烈運(yùn)動(dòng)可顯著減低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率[42]。NASH是糖、脂代謝紊亂所致的疾病，與生活習(xí)慣密切相關(guān)，從能量攝入和能量消耗兩個(gè)方向進(jìn)行干預(yù)是阻斷NASH進(jìn)一步發(fā)展為原發(fā)性肝癌的最佳方法。

2.2 藥物治療

針對(duì)NASH 導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的病因，可以采用對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。抗氧化劑：維生素C和維生素E等抗氧化劑可以減少自由基的產(chǎn)生，減輕肝臟炎癥和纖維化等癥狀，從而阻斷NASH向肝癌的轉(zhuǎn)變[43]。胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類和利拉魯肽等胰島素增敏劑可以提高肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的代謝和糖原的合成，從而減少脂肪在肝臟中的堆積，阻斷NASH向肝癌的轉(zhuǎn)變[44]。降脂藥物：他汀類和貝特類等降脂藥物可以降低血脂水平，減少脂肪在肝臟中的堆積，從而阻斷NASH 向肝癌的轉(zhuǎn)變[45-46]。肝保護(hù)劑：中西醫(yī)的肝保護(hù)劑都在治療NASH 中有不同程度的療效。肝保護(hù)劑可以減輕肝臟炎癥和纖維化等癥狀，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，從而阻斷NASH 向肝癌的轉(zhuǎn)變[47]。但這些藥物都是分別針對(duì)NASH 所引起的各種代謝紊亂和肝損傷的治療，目前仍然缺乏阻斷NASH進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的特效藥。

2.3 生物治療

隨著對(duì)NASH 研究的深入，生物治療有著很大的前景，目前主要包括以下幾類。細(xì)胞因子治療，包括成纖維細(xì)胞因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）[48-49]、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）[50]等，這些因子可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和修復(fù)，改善肝臟病變。腸道菌群調(diào)節(jié)治療，通過(guò)益生菌、菌群移植等方式調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)腸道黏膜屏障的修復(fù)，減少內(nèi)毒素的釋放，從而改善肝臟病變[51-52]。脂肪酸代謝調(diào)節(jié)治療，如PPAR 激動(dòng)劑[53]、肝X 受體激動(dòng)劑[54]等，這些藥物可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，減少脂肪在肝臟中的積累，從而改善NASH。肝素治療，肝素可以通過(guò)抑制血小板活化和減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減輕肝臟炎癥和纖維化，從而改善NASH[55]。值得注意的是，目前這些生物治療方法仍處于研究階段，尚未被廣泛應(yīng)用于NASH的臨床治療中。

在上述防治策略中，仍以調(diào)節(jié)糖、脂代謝為主要干預(yù)措施，目前尚無(wú)針對(duì)NASH的特效藥物。因此，預(yù)防NASH 所致的原發(fā)性肝癌還是應(yīng)該從NASH 的早期干預(yù)入手，提倡健康的生活習(xí)慣，監(jiān)測(cè)、控制糖、脂代謝水平，避免NASH的進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

NASH已經(jīng)成為原發(fā)性肝癌的第三大致病因素，雖然已經(jīng)受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，但由于NASH 的診斷需要有創(chuàng)的病理檢查來(lái)確定，因此其臨床診斷率仍然較低。隨著社會(huì)對(duì)NASH 的重視程度逐步提高，人們會(huì)更加注重健康的生活方式，關(guān)注代謝性疾病的診療。同時(shí)伴隨著對(duì)NASH發(fā)病機(jī)制與藥物靶點(diǎn)的深入研究，相信在不久的將來(lái)，會(huì)有一批藥物能有效改善和治療肝纖維化與NASH，阻斷其向原發(fā)性肝癌的進(jìn)展。