臨床藥師參與泌尿系統(tǒng)念珠菌病繼發(fā)念珠菌血癥治療的藥學(xué)實踐

毛新奇 田潔 劉秀梅 陳楠

摘 要 目的：探討泌尿系統(tǒng)念珠菌病繼發(fā)念珠菌血癥的藥物治療方案及監(jiān)護重點。方法：臨床藥師參與3例泌尿系統(tǒng)念珠菌病繼發(fā)念珠菌血癥患者的會診，制訂抗感染方案，調(diào)整給藥劑量，并實施藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果：3例念珠菌血癥患者中，2例血培養(yǎng)檢出白色假絲酵母，1例檢出近平滑假絲酵母，經(jīng)臨床藥師調(diào)整給藥方案后患者感染得到控制。結(jié)論：臨床藥師參與臨床藥物治療，可充分發(fā)揮其專業(yè)特長，為患者提供個體化用藥方案，確保了用藥的安全性、有效性。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 念珠菌血癥 泌尿系統(tǒng)感染 藥學(xué)實踐

中圖分類號：R519.3； R978.5 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）03-0067-04

引用本文 毛新奇， 田潔， 劉秀梅， 等. 臨床藥師參與泌尿系統(tǒng)念珠菌病繼發(fā)念珠菌血癥治療的藥學(xué)實踐[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 67-70； 79.

基金項目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項目（LHGJ 20200682、2018020846）；鄭州市社會科學(xué)調(diào)研課題（ZSLX20210264）

Pharmaceutical practice of clinical pharmacists participating in the treatment of candidemia secondary to urinary candidiasis

MAO Xinqi1， TIAN Jie2， LIU Xiumei1， CHEN Nan1

[1. Department of Pharmacy， the Fifth Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine （Zhengzhou Peoples Hospital）， Zhengzhou 450003， China； 2. Department of Pharmacy， Henan Childrens Hospital， Zhengzhou 450018， China]

ABSTRACT Objective： To explore the pharmacological regimen and monitoring priorities of candidaemia secondary to urinary candidiasis. Methods： Clinical pharmacists participated in the consultation of 3 patients with urinary candidiasis secondary to candidaemia， formulated anti-infective regimens， adjusted the dosage of drug use and implemented pharmacological monitoring. Results： Candida albicans and Candida proximalis were detected by blood culture in two cases and one case of candidaemia， and the patients infections were controlled after the clinical pharmacist adjusted the dosing regimen. Conclusion： Clinical pharmacists can give full play to their professional expertise when participating in clinical drug therapy， provide patients with individualized medication regimens and ensure the safety and effectiveness of medication.

KEY WORDS clinical pharmacist； candidemia； urinary tract infection； pharmacy practice

念珠菌血癥是最常見的血流感染之一，也是醫(yī)院內(nèi)侵襲性真菌感染及住院患者發(fā)病和死亡的主要原因[1]。由于念珠菌血癥死亡率高[2]，抗真菌藥物大多存在不良反應(yīng)較大、藥物相互作用較多等特點，其個體化治療方案的制訂尤為重要。臨床藥師的參與可幫助臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案，提高治療效果。本文介紹臨床藥師參與的3例鄭州人民醫(yī)院收治的尿路假絲酵母感染繼發(fā)念珠菌血癥病例的治療經(jīng)驗，為臨床治療提供參考。

1 病史摘要及治療經(jīng)過

1.1 病例1

1.1.1 基本信息

患者，女，65歲，體質(zhì)量47 kg。以“右側(cè)輸尿管結(jié)石碎石術(shù)+輸尿管支架置入術(shù)后2月余，發(fā)熱2 d”為主訴入院。既往史：2型糖尿病4年，血糖控制欠佳。入院診斷：輸尿管支架置入術(shù)后，泌尿系感染，2型糖尿病。

1.1.2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護

第1日（d1），患者體溫40.3 ℃，右腎區(qū)叩擊痛，予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q12h ivgtt治療，行血、尿細菌培養(yǎng)。第4日（d4），患者仍有發(fā)熱，體溫39.8 ℃，尿常規(guī)：白細胞計數(shù)（white blood cell count， WBC）1 031/μL，酵母計數(shù)205/μL。尿培養(yǎng)示：近平滑假絲酵母，對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑耐藥，兩性霉素B中介，氟胞嘧啶敏感。血培養(yǎng)陰性。醫(yī)師調(diào)整抗感染方案為氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt，首劑加倍，聯(lián)合氟胞嘧啶片0.5 g qid po。第7日（d7），患者體溫40℃。血常規(guī)：WBC 14.0×10⁹/L，中性粒細胞占比（N%）85%。第10日（d10），近2日體溫正常，第2次血培養(yǎng)檢出近平滑假絲酵母，藥敏與尿培養(yǎng)結(jié)果一致。第11日（d11），患者再次發(fā)熱，體溫38.6 ℃，血常規(guī)：WBC 12.5×10⁹/L，N% 82%，C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）14.7 mg/L。臨床藥師會診建議換用氟胞嘧啶注射液2.5 g q12h ivgtt，氟康唑增加劑量為0.8 g qd，同時建議取出輸尿管支架管去除感染源。第12日（d12），血常規(guī)：WBC 12.2×10⁹/L，N% 79%，CRP 57.6 mg/L，降鈣素原（procalcitonin， PCT）1.9 ng/mL，尿常規(guī)：WBC 30/μL。醫(yī)師為患者更換輸尿管支架管，術(shù)中發(fā)現(xiàn)支架管上覆蓋大量絮狀物，支架管行病原學(xué)培養(yǎng)。術(shù)后患者再次發(fā)熱，最高體溫40 ℃，行外周血培養(yǎng)。第14日（d14），患者體溫39.5 ℃。血常規(guī)：WBC 9.6×10⁹/L，N% 75%，CRP 101.0 mg/L，PCT 11.0 ng/mL。第15日（d15），生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）441 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase， AST）209 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）683 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase， GGT）301 U/L，總膽紅素（total bilirubin， TBil）53.3 μmol/L。支架管及外周血再次培養(yǎng)出近平滑假絲酵母。全院會診時，藥師考慮患者肝功能損傷很可能為藥物引起，建議停用氟康唑，更換為卡泊芬凈50 mg qd ivgtt，首劑70 mg，同時建議請眼科會診，行眼底檢查，排除假絲酵母性眼內(nèi)炎，每周2次復(fù)查血培養(yǎng)。第16日（d16），尿培養(yǎng)：少量近平滑假絲酵母，眼科會診行眼底檢查未見異常。第25日（d25），血常規(guī)：WBC 11.2×109/L，PCT 1.3 ng/mL，患者血培養(yǎng)陰性2周，考慮療程足夠，停用卡泊芬凈及氟胞嘧啶，肝功能恢復(fù)正常，患者出院。

1.2 病例2

1.2.1 基本信息

患者，女，73歲，體質(zhì)量55 kg。主因“左側(cè)腰背部疼痛1 d”入院。患者1月前行“經(jīng)尿道輸尿管鏡下左輸尿管結(jié)石鈥激光碎石取石術(shù)+輸尿管支架置入術(shù)”，于2 d前拔除輸尿管支架后出院。1 d前無誘因出現(xiàn)間斷左側(cè)腰背部劇烈疼痛，來院就診。CT檢查示：①左側(cè)輸尿管中段結(jié)石并梗阻；②左腎盂、左側(cè)中上段輸尿管擴張積液；③左側(cè)腎周筋膜毛糙增厚，左輸尿管壁毛糙增厚，周圍可見滲出影，考慮炎性滲出性病變。既往病史：糖尿病7年、高血壓5年。入院診斷：左側(cè)輸尿管中段結(jié)石并梗阻，急性腎盂腎炎。

1.2.2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護

入院當天，患者最高體溫39.8 ℃，血常規(guī)：WBC 17.5×10⁹/L，N% 92%，CRP 86.1 mg/L；尿常規(guī)：紅細胞計數(shù)（red blood cell count， RBC）35/μL，WBC 5 280/μL，酵母計數(shù)31/μL，葡萄糖（+++），PCT 1.5 ng/mL。行尿培養(yǎng)及血培養(yǎng)后經(jīng)驗性予頭孢唑肟抗感染，并給予吲哚美辛栓肛塞及地塞米松靜推對癥治療，患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)。第3日（d3），患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.2 ℃，血常規(guī)：WBC 11.58×10⁹/L，N% 83%；尿常規(guī)：WBC 819/μL，酵母計數(shù)13/μL；CRP 73.0 mg/L，PCT 1.2 ng/mL；尿培養(yǎng)及血培養(yǎng)回示：均培養(yǎng)出白色假絲酵母，對氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均敏感。臨床藥師會診建議給予氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt；監(jiān)測G試驗；復(fù)查血培養(yǎng)排除持續(xù)血流感染；詢問眼部癥狀，眼科會診行眼底檢查；監(jiān)測肝功能；必要時放置支架管加強引流控制感染。第6日（d6），患者未再發(fā)熱，行眼底檢查未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變。生化：GGT 415 U/L，ALP 353 U/L，ALT 60 U/L，肌酐170 μmol/L，CRP 136.0 mg/L，PCT 1.0 ng/mL。藥師建議：患者肝功能異常，腎功能減退，肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）為22 mL/min，建議減少氟康唑劑量為0.2 g qd ivgtt。d7，為解除輸尿管梗阻，行輸尿管支架管置入術(shù)。第9日（d9），尿常規(guī)：WBC 42/μL，酵母計數(shù)0/μL。G試驗42.5 pg/mL，PCT 0.786 ng/mL，肌酐111 μmol/L，GGT 321 U/L，ALP 226 U/L，ALT正常。復(fù)查尿培養(yǎng)及血培養(yǎng)均為陰性。治療方案調(diào)整為氟康唑膠囊0.15 g qd po。第22日（d22），患者感染指標降至正常，肝腎功能恢復(fù)正常，血培養(yǎng)陰性2周，停用氟康唑，患者出院。

1.3 病例3

1.3.1 基本信息

患者，女，61歲，體質(zhì)量70 kg。主因“左側(cè)輸尿管支架管置入術(shù)后1月”入院?；颊?月前行“經(jīng)尿道輸尿管鏡下左側(cè)輸尿管結(jié)石鈥激光碎石取石術(shù)+左側(cè)輸尿管支架管置入術(shù)”。今為拔除輸尿管支架管入院。既往史：高血壓10年，糖尿病8年。入院診斷：輸尿管支架置入術(shù)后，2型糖尿病，高血壓。

1.3.2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護

d1，患者血常規(guī)正常，尿常規(guī)：RBC 20/μL，WBC 5 979/μL，酵母計數(shù)32/μL，糖化血紅蛋白8.80%，CRP 28.2 mg/L。當日行經(jīng)尿道輸尿管鏡下左輸尿管支架拔除術(shù)，術(shù)中見膀胱內(nèi)大量絮狀漂浮物。圍術(shù)期使用頭孢西丁2 g q12h ivgtt抗感染。第2日（d2），患者下午出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.6 ℃。血常規(guī)：WBC 11.2×10⁹/L，N% 91%；尿常規(guī)：RBC 405/μL，WBC 1 630/μL，白細胞團42/μL，酵母計數(shù)9/μL；葡萄糖11.5 mmol/L，血紅蛋白111 g/L，CRP 145.8 mg/L?？咕幬镎{(diào)整為厄他培南 1 g qd ivgtt抗感染，行血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)檢查。d4，患者尿培養(yǎng)回示：白色假絲酵母，對氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均敏感。臨床藥師會診考慮患者為泌尿系真菌感染，建議停用厄他培南，換用氟康唑0.4 g qd ivgtt抗真菌治療。d6，患者未再發(fā)熱，尿常規(guī)：RBC 26/μL，WBC 96/μL，白細胞團4/μL，酵母計數(shù)0/μL；G試驗：37.5 pg/mL；血培養(yǎng)回示：白色假絲酵母，藥敏結(jié)果與尿培養(yǎng)一致。d9，患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能正常，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，要求出院。藥師囑其繼續(xù)口服氟康唑膠囊0.3 g qd 10 d，定期復(fù)查肝功能，出院后隨訪患者未再發(fā)熱，無肝腎功損傷等不良反應(yīng)。

2 分析與討論

2.1 尿路來源念珠菌血癥的判斷

念珠菌血癥一旦確診，應(yīng)積極尋找和處理原發(fā)感染灶。本文3例患者尿常規(guī)中白細胞及酵母計數(shù)較高，尿培養(yǎng)與血培養(yǎng)先后培養(yǎng)出同一種真菌且藥敏結(jié)果一致，并且排除了其他潛在的假絲酵母感染源，如中心靜脈導(dǎo)管及胃腸道瘺等，因此考慮為尿路來源念珠菌血癥。研究發(fā)現(xiàn)，長期留置導(dǎo)尿管、糖尿病、多發(fā)腎結(jié)石、輸尿管狹窄、長期使用廣譜抗菌藥物等是泌尿系統(tǒng)假絲酵母感染的危險因素[3]。3例患者均患有糖尿病，有泌尿系結(jié)石手術(shù)的有創(chuàng)操作病史，且術(shù)后常規(guī)留置輸尿管支架管，均具備泌尿系統(tǒng)念珠菌病的危險因素。

2.2 尿路來源念珠菌血癥的治療

2.2.1 感染源的處理

對于有腎造瘺管和支架管的假絲酵母感染患者，條件允許時建議予以拔除或置換[3-4]，這是由于假絲酵母可在導(dǎo)管和其他植入物中形成生物膜，單純使用抗真菌藥物難以清除病原菌，尤其是近平滑假絲酵母，能夠在中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter， CVC）和其他醫(yī)療植入物上形成堅韌的生物膜，從而增加假絲酵母的清除難度[5-6]。病例1在術(shù)中發(fā)現(xiàn)支架管上有大量絮狀物，并且支架管培養(yǎng)出近平滑假絲酵母，在更換支架管后有所好轉(zhuǎn)。

2.2.2 抗真菌藥物選擇

目前，國內(nèi)已上市并常用于治療侵襲性念珠菌病的抗真菌藥物有三唑類藥物（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、棘白菌素類藥物（卡泊芬凈、米卡芬凈）、多烯類藥物（兩性霉素B及其脂質(zhì)制劑），以及嘧啶類藥物（氟胞嘧啶）。

治療尿路感染時，抗真菌藥在尿液中達到足夠濃度的能力與酵母對抗真菌藥物的敏感性同樣重要[7]，由于氟康唑、兩性霉素B脫氧膽酸鹽及氟胞嘧啶能夠達到足夠的尿液濃度，所以目前指南共識推薦這些抗真菌藥物治療尿路假絲酵母感染[3-4]。氟康唑因其以原型經(jīng)尿排出，且血中藥物濃度也較高，成為治療敏感菌株導(dǎo)致的尿路感染的首選，可以單獨使用[3， 8]。病例2、病例3患者培養(yǎng)出白色假絲酵母且對氟康唑敏感，單用氟康唑均取得很好效果。但隨著非白色假絲酵母比例的增加，氟康唑的整體敏感性逐漸下降。

棘白菌素類對假絲酵母為殺菌劑，除近平滑假絲酵母外，對其他假絲酵母均有較好的殺菌效果。該類藥物血清蛋白結(jié)合率高，體內(nèi)分布容積小，血中濃度高，成為指南推薦的念珠菌血癥的首選。但因其尿液中濃度低，因此不被推薦用于治療泌尿系統(tǒng)念珠菌病[4]。

兩性霉素B對絕大多數(shù)假絲酵母有較好的抗菌活性，甚至低劑量也被證明可有效治療假絲酵母尿路感染，指南共識推薦兩性霉素B 0.3～0.6 mg/（kg·d）可聯(lián)合氟胞嘧啶治療難治性感染以及耐氟康唑菌株引起的腎盂腎炎[3-4]。但兩性霉素B的不良反應(yīng)較多，尤其是肝毒性[9]。病例1培養(yǎng)出對氟康唑耐藥的近平滑假絲酵母，使用氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療失敗，而且患者初始治療后出現(xiàn)了肝功能損傷，存在兩性霉素B的用藥禁忌，導(dǎo)致患者無法使用兩性霉素B。研究發(fā)現(xiàn)，棘白菌素類藥物雖然尿液中濃度較低，但有一定的腎組織濃度，對于尿路假絲酵母感染并發(fā)念珠菌血癥的患者，也可首選棘白菌素類藥物[3， 10]，并且棘白菌素類對近平滑假絲酵母形成的生物膜比氟康唑更有效[11]，患者體內(nèi)有支架管，使用卡泊芬凈更適合。國內(nèi)近幾年也有應(yīng)用棘白菌素類治療泌尿系假絲酵母感染成功的案例[12-14]。而且棘白菌素類作用于細胞壁，不良反應(yīng)較少[9]，患者輕度肝功能不全不需要調(diào)整劑量。因此藥師建議將氟康唑換為卡泊芬凈50 mg qd ivgtt，最終取得很好的治療效果。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護重點

臨床藥師參與會診后，定期到患者床頭進行回訪，觀察患者癥狀、體征是否改善，追蹤患者的感染指標及病原學(xué)檢查結(jié)果，評估治療效果。同時關(guān)注患者的肝腎功能變化，觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)并及時調(diào)整用藥方案。氟康唑作為治療尿路真菌感染常用的三唑類藥物，主要排泄途徑為腎臟，接近80%劑量的藥物以原型在尿中排出，CrCl≤50 mL/min時須減量使用，主要不良反應(yīng)是肝功能損傷，用藥期間須定期監(jiān)測肝功能[15]。病例1和病例2在使用此藥后均出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷，病例1在停藥后肝功能恢復(fù)正常。病例2同時合并腎功能損傷，藥師根據(jù)病例2的腎功能情況減少劑量后患者的肝功能也逐漸恢復(fù)。

3 結(jié)語

隨著廣譜抗菌藥的大量使用以及有創(chuàng)操作的增加，念珠菌血癥的發(fā)生率逐漸升高。多數(shù)念珠菌血癥是由內(nèi)源性感染引起的，對于有泌尿系結(jié)石或手術(shù)史等的泌尿系假絲酵母感染患者可繼發(fā)念珠菌血癥。這類感染患者一旦確診，應(yīng)積極去除感染灶，盡早給予抗真菌藥物治療。當藥敏結(jié)果顯示對氟康唑敏感時，可以考慮選用經(jīng)濟性較好且尿中濃度高的氟康唑。對于氟康唑不敏感的菌株，在患者能耐受的情況下建議使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。對于合并肝腎功能不全不能耐受兩性霉素B的患者，也可選擇更加安全的棘白菌素類。

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