湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料常見問題分析及建議

摘 要 目的：研究湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料審查及發(fā)補(bǔ)中的常見問題，為藥品上市許可持有人（MAH）變更產(chǎn)品有效期和貯藏條件和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。方法：以已上市化學(xué)藥品MAH通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交的變更備案資料為研究對(duì)象，采用匯總歸納的方法對(duì)備案資料中審評(píng)和發(fā)補(bǔ)中的常見問題進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果：MAH的變更有效期和貯藏條件備案資料完整性、變更原因合理性、穩(wěn)定性試驗(yàn)方案制定、試驗(yàn)條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整性等方面還存在不足和問題。結(jié)論：MAH應(yīng)深入學(xué)習(xí)新法規(guī)及指導(dǎo)原則、加強(qiáng)與審評(píng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，準(zhǔn)確把握上市后變更備案的申報(bào)要求，切實(shí)履行自身的主體責(zé)任，確保備案資料的真實(shí)、完整和可追溯。

關(guān)鍵詞 變更有效期和貯藏條件 上市后變更 申報(bào)資料

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2024）03-0055-04

引用本文 陶令峰. 湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料常見問題分析及建議[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 55-58.

Analysis and suggestions on common problems of filing and application materials for the change of validity period and storage conditions of listed chemical drugs in Hubei Province

TAO Lingfeng

（Hubei Center for Drug Evaluation， Wuhan 430071， China）

ABSTRACT Objective： To study the common problems in the review and supplement of the filing data of the validity period and storage conditions of the listed chemical drugs in Hubei Province， and to provide references for the drug marketing authorization holders （MAH） to change the validity period and storage conditions of the products and improve the product quality. Methods： Taking the change record data submitted by the MAH of listed chemical drugs through the drug business application system of the National Medical Products Administration as the research object， the common problems in the review and supplement of the record data were analyzed and summarized by the method of summary and induction. Results： The integrity of the record data of the change of validity period and storage conditions of the MAH， the rationality of the change reasons， the formulation of the stability test plan， the selection of test conditions， the inspection indicator， the data integrity and other aspects of the deficiencies and problems still exist. Conclusion： MAH should study the new regulations and guiding principles in depth， strengthen communication with review regulators， accurately capture the requirements for post-listing filing data changes， and effectively fulfil their own responsibilities to ensure the truthfulness， completeness and traceability of the filing data.

KEY WORDS changes of the validity period and storage conditions； post approval changes； application material

在藥品全生命周期中，變更藥品有效期和貯藏條件是已上市化學(xué)藥品變更的常見情形。為了幫助藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）理解新法規(guī)指導(dǎo)原則及變更資料的要求，進(jìn)一步規(guī)范變更管理，提高審評(píng)效率，解析申報(bào)資料中常見問題，減少申報(bào)過程中的常見錯(cuò)誤并降低審評(píng)發(fā)補(bǔ)率，本文結(jié)合審評(píng)實(shí)踐，分析總結(jié)2021—2022年湖北省內(nèi)MAH變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料審查中常見問題及審評(píng)發(fā)補(bǔ)意見，提出相對(duì)應(yīng)的建議改進(jìn)措施，為MAH開展藥品有效期變更工作提供借鑒和參考。

1 申報(bào)備案情況概述

為加強(qiáng)藥品上市后變更管理，規(guī)范藥品上市后變更行為，湖北省藥品監(jiān)督管理局于2021年7月21日發(fā)布了《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（試行）》的公告[1]，明確了注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案程序。其中，第八條中細(xì)化了備案資料審查程序，明確省局審評(píng)中心對(duì)備案資料進(jìn)行審核，重點(diǎn)對(duì)備案資料的完整性、規(guī)范性、合理性進(jìn)行審核。實(shí)施細(xì)則第二十四條則明確了MAH未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案的，按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》等相關(guān)規(guī)定依法處理[2]。

截至2022年12月，湖北省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心2022年共接收藥品中等變更備案655項(xiàng)，其中，接收化學(xué)藥品中等變更備案387項(xiàng)，占全年接收量的59.08%，較2021年的279項(xiàng)增長(zhǎng)38.71%，其中有效期和貯藏條件變更為100項(xiàng)。

2 湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料常見問題

按照藥品上市后變更備案審查工作要求，湖北省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心對(duì)100項(xiàng)省內(nèi)MAH變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料開展了技術(shù)審查，經(jīng)對(duì)技術(shù)審查審評(píng)發(fā)補(bǔ)意見進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)主要存在三方面問題：備案資料完整性及符合性、質(zhì)量研究文件規(guī)范性和穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性。此外，變更原因合理性、穩(wěn)定性試驗(yàn)方案制定、試驗(yàn)條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整性等方面也存在不足和問題。

2.1 備案資料完整性及符合性問題

2.1.1 申報(bào)資料完整性

完整性問題主要集中在部分備案資料未按照《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》中第四項(xiàng)規(guī)定內(nèi)容完整地提交申報(bào)資料[3]。典型缺陷如：①未提交藥品的證明性文件及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②未提供修訂后的說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿及修訂說(shuō)明。

2.1.2 備案資料符合性

備案資料的符合性問題[4]，主要體現(xiàn)在申報(bào)人未按照指導(dǎo)原則和申報(bào)資料要求填寫申報(bào)資料。典型缺陷如：①備案表中申請(qǐng)人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的MAH。②備案表中藥品規(guī)格填寫錯(cuò)誤。備案產(chǎn)品有多個(gè)規(guī)格，申請(qǐng)備案的規(guī)格為10 mL∶1 mg，而申請(qǐng)人填寫的為5 mL∶1 mg。③提出備案的理由不充分，未提供變更的原因、具體情況，未說(shuō)明變更的必要性和合理性。④藥品有多個(gè)規(guī)格及不同的包材形式，申請(qǐng)人未明確變更的詳細(xì)情況。例如：申請(qǐng)人變更葡萄糖氯化鈉注射液有效期，該品種規(guī)格分別有100 mL、250 mL、500 mL，有三層共擠膜輸液用袋、五層共擠膜輸液用袋、內(nèi)封式聚丙烯輸液袋、聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋等5種包裝形式。

2.2 質(zhì)量研究文件規(guī)范性問題

質(zhì)量研究資料是變更的重要內(nèi)容，審評(píng)及發(fā)補(bǔ)的主要問題表現(xiàn)在質(zhì)量研究文件的規(guī)范性、記錄的完整性及驗(yàn)證文件存在不足等方面。典型缺陷如：①提交的檢驗(yàn)記錄中，含量測(cè)定計(jì)算過程部分錯(cuò)誤。②提交的高效液相色譜指紋圖譜信息不全，未見進(jìn)樣時(shí)間、檢測(cè)波長(zhǎng)、進(jìn)樣體積等信息。③提交的雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)中缺少線性范圍、耐用性、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。④提供的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證資料中，線性范圍偏窄，制定的含量限度不在線性范圍內(nèi)。⑤倒填、選填穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果以滿足申報(bào)資料中目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性問題

藥品有效期變更主要基于申請(qǐng)人提供的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件[5]。

有效期的變更主要采用長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性、方案執(zhí)行的規(guī)范性及穩(wěn)定性試驗(yàn)分析完整性是技術(shù)審查過程重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，常見的缺陷問題如下。

2.3.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理

2.3.1.1 研究用樣品存在的典型問題

1）批次及規(guī)模存在問題：①變更研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模未采用中試以上規(guī)模，不能代表商業(yè)化生產(chǎn)情況。例如，穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中樣品信息顯示為批量20 000 mL，而商業(yè)化批量卻為1 000 000 mL。②進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證的樣品未采用申報(bào)的藥品及規(guī)格進(jìn)行，無(wú)法真實(shí)反映申報(bào)藥品的質(zhì)量情況。③長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察未選擇3個(gè)批次樣品進(jìn)行考察，僅選擇一個(gè)批次的進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

2）進(jìn)行穩(wěn)定性考察包材存在問題：使用的包材未模擬市售包裝。例如，市售包裝為雙層聚乙烯袋加紙板桶，申請(qǐng)人進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)卻采用單層自封袋。

2.3.1.2 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)條件的錯(cuò)誤選擇

1）錯(cuò)誤選擇穩(wěn)定性考察的溫濕度條件。如進(jìn)行穩(wěn)定性考察藥物直接接觸藥品的包裝材料為半滲透性容器，申請(qǐng)人錯(cuò)誤地選擇了溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度60%±5%的條件進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。對(duì)于采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評(píng)估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。因此，申請(qǐng)人應(yīng)采用溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度40%±5%的條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。又如，藥品的批準(zhǔn)的存儲(chǔ)條件為陰涼存儲(chǔ)，申請(qǐng)人錯(cuò)誤地選擇了溫度（20±2）℃、相對(duì)濕度60%±5%的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察條件，而其實(shí)際應(yīng)選擇溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度60%±5%的條件進(jìn)行考察。

2）穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣點(diǎn)選擇錯(cuò)誤。例如，穩(wěn)定性考察方案取樣點(diǎn)為0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月等間隔取樣進(jìn)行檢測(cè)。申請(qǐng)人實(shí)際取樣點(diǎn)為25個(gè)月、37個(gè)月。

3）檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置不合理。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性或有效性的指標(biāo)，還應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性[6]。穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行。審評(píng)過程中，往往會(huì)發(fā)現(xiàn)部分藥品研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低，尚不能判斷產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，不能有效體現(xiàn)產(chǎn)品長(zhǎng)期質(zhì)量的變化。例如：某品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，僅有鑒別及含量測(cè)定項(xiàng)目，無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目；對(duì)于采用半滲透性的制劑，試驗(yàn)方案中未對(duì)失水率等項(xiàng)目進(jìn)行考察。

4）穩(wěn)定性考察方案內(nèi)容信息不完整。審查過程發(fā)現(xiàn)部分申請(qǐng)人提供的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)方案中未體現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察用樣品的批量信息，未明確加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察濕度條件。

2.3.2 檢驗(yàn)原始記錄不規(guī)范

1）記錄填寫不規(guī)范。主要體現(xiàn)在提交的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察檢驗(yàn)記錄中關(guān)鍵信息缺失，典型問題例如，檢驗(yàn)記錄中標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品批號(hào)含量等信息記錄不全；未記錄所用設(shè)備、天平的編號(hào)；未記錄試驗(yàn)溫度等信息。穩(wěn)定性個(gè)別時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果與原始記錄數(shù)據(jù)不一致；穩(wěn)定性取樣檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)與申報(bào)資料不符。

2）試驗(yàn)圖譜信息不全。主要體現(xiàn)在圖譜中存在同一天對(duì)照品的圖譜數(shù)據(jù)存儲(chǔ)路徑不一致，命名不規(guī)范，圖譜打印時(shí)間前后邏輯有問題等；含量測(cè)定液相圖譜缺少進(jìn)樣量、檢測(cè)波長(zhǎng)、積分起始點(diǎn)等信息。

2.3.3 數(shù)據(jù)分析評(píng)估不足

穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)分析評(píng)估不足。申請(qǐng)人應(yīng)將各個(gè)取樣點(diǎn)的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0個(gè)月進(jìn)行對(duì)比以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。若3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)主要問題在于申請(qǐng)人未進(jìn)行合理數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析，直接采用最后一個(gè)點(diǎn)考察數(shù)據(jù)，變更產(chǎn)品效期。

3 意見及建議

3.1 學(xué)習(xí)新法規(guī)，規(guī)范變更及數(shù)據(jù)管理

MAH應(yīng)落實(shí)其主體責(zé)任[7]，深入學(xué)習(xí)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則等最新法規(guī)，特別是原料藥物與制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及變更申報(bào)資料要求。只有了解申報(bào)資料中要求，才能規(guī)范完整地提交申報(bào)資料，保證資料的完整性。MAH在申報(bào)過程中還應(yīng)該規(guī)范研究過程中的數(shù)據(jù)管理，有效期變更跨越周期較長(zhǎng)，可能跨度3～5年，人員、儀器設(shè)備、樣品管理都可能存在變動(dòng)，如企業(yè)對(duì)數(shù)據(jù)管理不當(dāng)，也可能導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)或嚴(yán)重情形直接導(dǎo)致判定真實(shí)性存疑，審評(píng)不合格。對(duì)于提交的原始試驗(yàn)記錄，MAH應(yīng)該加強(qiáng)數(shù)據(jù)完整性管理，確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確和可追溯。特別是紙板圖譜與電子記錄/數(shù)據(jù)的一致性、真實(shí)性。提供的原始圖譜數(shù)據(jù)，應(yīng)合理清楚地編號(hào)并規(guī)范圖譜命名。如在圖譜后面可以采取按月份定位，同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總列表、編碼，方便審評(píng)過程快速核對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且可以檢索到對(duì)應(yīng)圖譜，這樣可以提高審評(píng)效率。建議MAH在充分了解產(chǎn)品特性的基礎(chǔ)上，在新的法規(guī)和指導(dǎo)原則下進(jìn)行合理的變更研究，規(guī)范數(shù)據(jù)管理，有序、高效地進(jìn)行變更備案工作。

3.2 規(guī)范研究方案

穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的制定的科學(xué)性、有效性是有效期變更核心考察的內(nèi)容。試驗(yàn)方案中應(yīng)重點(diǎn)考察樣品批次規(guī)模，用于穩(wěn)定性考察的樣品應(yīng)是商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品，外包裝也應(yīng)是模擬市售包裝。用于穩(wěn)定性考察的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)該能充分地反映變更與產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，方案應(yīng)根據(jù)品種的具體情況合理設(shè)置檢測(cè)項(xiàng)目，避免穩(wěn)定性試驗(yàn)條件和檢測(cè)項(xiàng)目無(wú)效，從而導(dǎo)致整個(gè)變更的失敗。對(duì)于半滲透性容器包裝的藥物制劑，應(yīng)考察低濕條件下藥物滲透對(duì)藥物濃度的影響。

3.3 原始研究資料溯源性

穩(wěn)定性考察中涉及試驗(yàn)過程中用到試驗(yàn)樣品、儀器設(shè)備、試劑耗材、電子版及紙板試驗(yàn)記錄，MAH均應(yīng)確保試驗(yàn)記錄的完整性。特別是用于檢測(cè)過程的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品信息應(yīng)該清晰可查，檢測(cè)的結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)具備完整的審計(jì)追蹤路徑，確保原始研究資料的可溯源性、真實(shí)性。

4 結(jié)語(yǔ)

藥品上市后變更是貫穿藥品全生命周期的活動(dòng)。MAH是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，MAH應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)章要求履行責(zé)任和義務(wù)[8]，以確保變更未對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響[9]。同時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確把握上市后變更備案的申報(bào)要求，切實(shí)履行MAH的主體責(zé)任，確保備案資料的真實(shí)、完整和可追溯。

本文從技術(shù)審評(píng)的角度，對(duì)常見的上市后備案申報(bào)發(fā)補(bǔ)問題進(jìn)行了分析和技術(shù)闡述，MAH可以對(duì)照參考，研究完善備案申報(bào)資料，從而規(guī)范此項(xiàng)變更研究工作，減少不必要的發(fā)補(bǔ)，助力MAH高質(zhì)量發(fā)展。

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