阿柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的短期療效

顏智鵬，王成虎

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是由于視網(wǎng)膜靜脈回流受阻，導(dǎo)致靜脈迂曲，視網(wǎng)膜內(nèi)滲出、出血、水腫的一類常見的眼底血管性疾病，常繼發(fā)黃斑水腫，大多嚴(yán)重影響視力，甚至致盲[1]。目前公認(rèn)的RVO繼發(fā)黃斑水腫治療的治療方法主要為玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，但對(duì)其療效評(píng)價(jià)不一[2-3]。本研究主要探討新型抗VEGF藥物阿柏西普[4](aflibercept)治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的短期療效。

指標(biāo)治療前治療后1wk治療后1moF,Pt1,P1t2,P2t3,P3BCVA(LogMAR)0.70±0.350.44±0.290.34±0.2749.463,<0.0012.951,0.0044.086,<0.0011.135,0.260CMT(μm)542.42±189.02305.71±78.65255.33±60.2358.034,<0.0016.655,<0.0018.072,<0.0011.417,0.161SCP血管密度(%)41.37±4.0540.70±3.7140.82±3.821.194,0.3120.601,0.5500.493,0.6230.108,0.915DCP血管密度(%)43.25±6.2441.11±5.7941.58±4.802.198,0.1231.314,0.1931.025,0.3090.289,0.774FAZ面積(mm2)0.32±0.190.40±0.220.43±0.2422.986,<0.0014.037,0.0015.378,<0.0015.475,<0.001FAZ周長(zhǎng)(mm)2.31±0.742.53±0.862.66±0.8410.995,0.0022.466,0.0223.899,0.0014.101,<0.001AI1.22±0.111.15±0.071.13±0.0514.276,0.0013.008,0.0043.867,<0.0010.859,0.393FD-300血管密度(%)46.32±4.2545.03±4.4445.04±4.662.578,0.1081.004,0.3190.996,0.3230.008,0.994

注：t1,P1：治療后1wk與治療前比較；t2,P2：治療后1mo與治療前比較；t3,P3：治療后1mo與治療后1wk比較。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2019-05/10在我院門診確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫的患者24例24眼，其中男11例11眼，女13例13眼，年齡45～70(平均58.27±9.24)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)門診行裂隙燈顯微鏡、前置鏡眼底檢查、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及熒光素眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫，包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，且伴有黃斑水腫；(2)患眼視力下降明顯，眼壓10～21mmHg；(3)納入患者均同意參加本次研究，簽署知情同意書，并能夠堅(jiān)持配合治療。排除糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、先天性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、特發(fā)性黃斑前膜、黃斑裂孔、眼前節(jié)炎癥、青光眼、眼外傷、嚴(yán)重屈光介質(zhì)混濁、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)掃描結(jié)果信號(hào)質(zhì)量Q值低于6的患者及既往有眼內(nèi)手術(shù)史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均行單次玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療。按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)要求操作，20g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行3次表面麻醉后，分別用50g/L聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，30G注射針頭于患眼角膜緣后4mm處睫狀體平坦部進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普注射液0.05mL/2mg，抗生素眼膏點(diǎn)眼，術(shù)后左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，3次/d，連續(xù)點(diǎn)眼1wk。

1.2.2觀察指標(biāo)患眼玻璃體腔內(nèi)阿柏西普治療前、治療后1wk，1mo，均行視力和OCTA檢查。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用OCTA儀(Avanti RTVue XR系統(tǒng))選擇angio retina 3mm×3mm范圍模式進(jìn)行掃描，開啟“Follow up”及“Tracking”功能，以黃斑中心凹為中心，測(cè)量黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，并根據(jù)系統(tǒng)自動(dòng)分層結(jié)果，獲得視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexuses，SCP)血管密度、深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexuses， DCP)血管密度(SCP即內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層外界，DCP為內(nèi)叢狀層外界至外叢狀層后外界)，同時(shí)獲得中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積、周長(zhǎng)、非圓指數(shù)AI(測(cè)得周長(zhǎng)/等面積標(biāo)準(zhǔn)圓周長(zhǎng))及FD-300(環(huán)拱環(huán)300μm范圍)血管密度。隨訪至治療后1mo，記錄患者高眼壓、眼內(nèi)炎、玻璃體積血等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

本組患者患眼治療后1wk，1mo BCVA均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，但治療后1wk與1mo BCVA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.260)，見表1；治療后1wk，1mo CMT均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，表明治療后黃斑水腫明顯減輕，但治療后1wk與1mo CMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.161)，見表1、圖1；治療前、治療后1wk，1mo SCP、DCP及FD-300血管密度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1、圖2，提示治療前后視網(wǎng)膜淺層、深層毛細(xì)血管叢血管密度及FAZ周圍血管密度均無明顯改變；治療后1wk，1mo FAZ面積、周長(zhǎng)均較治療前增加，非圓指數(shù)較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，見表1、圖3，提示治療后黃斑中心凹形態(tài)趨于規(guī)整。隨訪期間，本組患者均未發(fā)生高眼壓、眼內(nèi)炎及玻璃體積血等并發(fā)癥。

3討論

當(dāng)視網(wǎng)膜發(fā)生靜脈阻塞后，視網(wǎng)膜靜脈回流受阻導(dǎo)致血管內(nèi)壓力升高，同時(shí)，毛細(xì)血管灌注不足和組織缺血引起VEGF的釋放增加，其與不同的受體結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，且加速了內(nèi)皮細(xì)胞增殖等，造成了黃斑水腫的發(fā)生，從而引起視力下降[5]。目前抗VEGF藥物主要包括單克隆抗體、抗體片段和融合蛋白[6]。阿柏西普是人VEGF受體1和受體2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段基因重組形成的融合蛋白，通過與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進(jìn)一步抑制新生血管的生成[7]。Boyer等[8]研究發(fā)現(xiàn)CRVO患者給予阿柏西普治療后BCVA提高明顯。Ogura等[9]研究發(fā)現(xiàn)CRVO患者經(jīng)阿柏西普治療后BCVA提高，且CMT明顯降低。Campochiaro等[10]研究發(fā)現(xiàn)BRVO患者經(jīng)阿柏西普治療BCVA提高比例及CMT降低量均明顯優(yōu)于黃斑格柵樣光凝治療。本研究發(fā)現(xiàn)，RVO繼發(fā)黃斑水腫患者經(jīng)阿柏西普注射治療后1mo內(nèi)，患眼CMT較治療前明顯降低，BCVA明顯改善，且與治療后1wk相比，治療后1mo BCVA和CMT均改善，盡管差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示阿柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的療效可能持續(xù)1mo或更長(zhǎng)，且1mo內(nèi)療效可能逐漸增強(qiáng)。

圖1RVO患眼玻璃體腔阿柏西普注射治療前后黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)A：治療前黃斑水腫明顯；B：治療后1wk黃斑水腫消退；C：治療后1mo黃斑各層結(jié)構(gòu)基本正常。

圖2RVO患眼玻璃體腔阿柏西普注射治療前后OCTA血管密度圖A：治療前SCP層血管密度圖；B：治療后1wk SCP層血管密度圖；C：治療后1mo SCP層血管密度圖；D：治療前DCP層血管密度圖；E：治療后1wk DCP層血管密度圖；F：治療后1mo DCP層血管密度圖。

圖3RVO患眼玻璃體腔阿柏西普注射治療前后FAZ形態(tài)分析圖A：治療前FAZ形態(tài)不規(guī)則；B：治療后1wk FAZ變大、變圓；C：治療后1mo FAZ趨于規(guī)整。

RVO發(fā)生發(fā)展過程中，由于視網(wǎng)膜缺血缺氧，累及黃斑區(qū)導(dǎo)致FAZ形態(tài)發(fā)生改變。以往對(duì)于FAZ的觀察主要依靠FFA檢查，但由于在FFA檢查時(shí)會(huì)出現(xiàn)血管熒光著染、滲漏，從而影響觀察，而OCTA定位準(zhǔn)確、成像清晰，且能數(shù)據(jù)量化，因此近年來成為觀察評(píng)估黃斑結(jié)構(gòu)、血管形態(tài)的首選工具。以往有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療RVO引起的黃斑水腫，F(xiàn)AZ無明顯改變，Ghasemi等[11]研究隨訪1mo后發(fā)現(xiàn)RVO繼發(fā)黃斑水腫患眼FAZ面積較治療前未見明顯差異，但其病例數(shù)僅5例，研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。另有研究結(jié)果與此不同，Suzuki等[12]應(yīng)用OCTA觀察8例BRVO和4例CRVO患者發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療后6mo與術(shù)前比較，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)FAZ面積均增加，這與本研究中FAZ面積的觀察結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，RVO繼發(fā)黃斑水腫患者經(jīng)阿柏西普治療后不僅FAZ面積變大，且FAZ周長(zhǎng)變長(zhǎng)，F(xiàn)AZ非圓指數(shù)降低，提示治療后黃斑中心凹形態(tài)趨于規(guī)整。分析可能是由于RVO繼發(fā)黃斑水腫后視網(wǎng)膜層間囊樣改變的存在“擠壓”了中心凹旁的視網(wǎng)膜血管走形，而治療后VEGF水平降低，CMT下降，水腫減退，從而使血管走形趨于正常形態(tài)。

RVO常導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管出現(xiàn)閉塞，目前研究均認(rèn)為RVO伴有黃斑區(qū)血管密度降低，而對(duì)于經(jīng)抗VEGF治療后血管密度的變化情況，本研究與既往研究結(jié)果一致。Sellam等[13]觀察28例 RVO患者抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜淺層及深層毛細(xì)血管叢囊腫數(shù)量明顯減少，而淺層毛細(xì)血管叢血管密度從治療前的46.4%稍降低到治療后的45%，淺層和深層毛細(xì)血管叢血管密度較術(shù)前均無顯著差異。Suzuki等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RVO繼發(fā)黃斑水腫抗VEGF治療6mo后，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流改善，尤其在深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管層，其血管密度遠(yuǎn)大于淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管層。分析是由于VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活因子，抗VEGF治療后短期內(nèi)，在減輕黃斑水腫的同時(shí)，由于抑制了血管內(nèi)皮VEGF水平，可能在一定程度上降低了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注水平，因此出現(xiàn)血管密度輕度下降，但并未觀察到由此導(dǎo)致的明顯缺血等改變。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，經(jīng)玻璃體腔注射阿柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫能夠明顯降低黃斑水腫程度，改善患者視功能，同時(shí)使黃斑中心凹FAZ形態(tài)更趨于規(guī)整，且未加重黃斑缺血。但本研究仍具有一定的局限性，隨訪時(shí)間較短，且樣本量小，對(duì)RVO患眼未進(jìn)行分型或分期等，在后續(xù)研究中將會(huì)加大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，設(shè)置對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。