生物醫(yī)學(xué)工程新技術(shù)在慢性心力衰竭遠(yuǎn)程監(jiān)測中的應(yīng)用進(jìn)展

楊舉微 胡奕然, 華偉

慢性心力衰竭（心衰）是各種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能損傷引起的一組臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國35 歲以上人群中心衰發(fā)病率約為1.3%，總患病人數(shù)約890 萬[1]，其中急性心衰住院患者兩年內(nèi)死亡率高達(dá)26.9%[2]。與此同時(shí)，心衰再住院率居高不下，1年內(nèi)再住院率高達(dá)13.6%[3]。隨著智能電子設(shè)備、傳感器、云計(jì)算等技術(shù)的不斷進(jìn)步，遠(yuǎn)程監(jiān)測技術(shù)在心衰管理中扮演著重要的角色，結(jié)合人工智能和數(shù)據(jù)分析，可為心衰患者提供更加個(gè)性化和精細(xì)的治療建議。本文以生物醫(yī)學(xué)工程最新技術(shù)為視角，總結(jié)其在慢性心衰遠(yuǎn)程監(jiān)測領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀，提供現(xiàn)有臨床證據(jù)，并對未來的發(fā)展前景進(jìn)行展望。

1 基礎(chǔ)體征監(jiān)測

1.1 血壓

高血壓是心衰的常見病因，且在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者中最為顯著。血壓控制不佳可能會導(dǎo)致心衰失代償，因此有必要監(jiān)測心衰患者的血壓。根據(jù)機(jī)制不同，目前遠(yuǎn)程血壓監(jiān)測技術(shù)分為三種[4]。

（1）柔性機(jī)械傳感器：傳感方式包括壓阻式、電容式、壓電式和摩擦電式，其共同特點(diǎn)是在兩個(gè)電極之間夾有一個(gè)傳感組件。將這些傳感器貼在靠近動(dòng)脈的皮膚上，可監(jiān)測橈動(dòng)脈或頸動(dòng)脈的局部振動(dòng)，通過機(jī)電效應(yīng)獲得血壓和脈搏參數(shù)。Meng 等[5]研發(fā)的柔性自供電壓力感受器采用了納米線編織結(jié)構(gòu)（圖1A），不僅改善了摩擦生電效能，還能更靈敏地對外部細(xì)微機(jī)械振動(dòng)做出反應(yīng)，可以放置在指尖、手腕、腳踝等部位，捕捉血壓變化，并轉(zhuǎn)換成電信號，從而實(shí)現(xiàn)對脈搏、血壓的連續(xù)性監(jiān)測。受剪紙技術(shù)啟示，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化壓力感受器的結(jié)構(gòu)，以提升其性能（圖1B）[6]；優(yōu)化后的傳感器不僅具有更高的靈敏度和更廣泛的響應(yīng)范圍，還可在有運(yùn)動(dòng)偽影的情況下精確提取脈搏波峰值，提高了測量的準(zhǔn)確度。

圖1 用于血壓監(jiān)測的柔性貼片

（2）柔性光學(xué)傳感器：當(dāng)光照射生物組織時(shí)，光子被細(xì)胞和蛋白質(zhì)吸收和散射，與深部組織相互作用后發(fā)生反射，故可通過皮膚毛細(xì)血管反射光的強(qiáng)度來判斷每次心跳引起的血容量的微小改變，從而獲得血壓等指標(biāo)。其中最常用的是光電容積描記法（PPG），它與其他傳感器集成后可得到多個(gè)與血壓相關(guān)的參數(shù)，如脈沖到達(dá)時(shí)間、脈沖傳輸時(shí)間等，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)血壓監(jiān)測[7]。Lee 等[8]采用發(fā)射紅光的有機(jī)發(fā)光二極管（OLED）陣列作為光源，可順應(yīng)性地貼合在人體手腕上，保證在手腕屈曲和伸展等多種機(jī)械應(yīng)變的情況下高質(zhì)量地采集數(shù)據(jù)（圖1C）。

（3）柔性聲學(xué)傳感器：其與超聲檢查的原理類似。聲學(xué)傳感器能夠基于高頻超聲波發(fā)射和接收來連續(xù)記錄血管的直徑，以獲得脈沖波形，再通過一定的算法轉(zhuǎn)化為血壓。相較光學(xué)傳感，聲波可到達(dá)更深的位置，因此可用于跟蹤監(jiān)測深處組織的動(dòng)脈搏動(dòng)，如中心動(dòng)脈壓的測量。利用該原理，Wang 等[9]開發(fā)出一種超薄柔性可穿戴的超聲波設(shè)備（圖1D），厚度約240 μm，在實(shí)現(xiàn)測量中心動(dòng)脈壓的同時(shí)，還能與皮膚保持較好的貼合性。

1.2 心電圖、心率和心率變異性

心衰患者特別是因心衰再住院的患者住院前通常心率增快，而心率變異性呈下降趨勢。而心電圖檢查不僅是可疑心衰患者的常規(guī)檢查，也是心衰患者的重要隨訪項(xiàng)目之一。

目前無創(chuàng)心電圖監(jiān)測主要使用表皮電極技術(shù)，可細(xì)分為濕電極和干電極。濕電極采用了低阻抗水凝膠，具有超柔性和良好的透氣性，其低楊氏模量的特點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)與皮膚的較好接觸，從而保證更優(yōu)質(zhì)的信號質(zhì)量。如今，高吸濕性氯化鋰鹽的應(yīng)用解決了濕電極易蒸發(fā)失水的缺點(diǎn)。另一方面，將其他材料如2D 材料中的各種X-烯（Xene）摻雜在水凝膠基質(zhì)中，可改善其力學(xué)性能，提高其延展性和穩(wěn)定性[10]。相較于濕電極，干電極可直接通過電極表面的導(dǎo)電介質(zhì)獲取電信號，更加便利衛(wèi)生、舒適耐用。仿生干電極技術(shù)使得皮膚與電極之間的粘附更緊密，實(shí)現(xiàn)最佳性能，如Kim 等[11]基于樹蛙腳墊的微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和章魚吸盤結(jié)構(gòu)而開發(fā)的具有高透氣性、排水性的粘性皮膚貼片（圖2A），Min 等[12]基于龍虱前腿吸盤設(shè)計(jì)的電粘合貼片（圖2B）等。

圖2 仿生及植入式電極貼片

此外，植入式的電極貼片也可實(shí)時(shí)監(jiān)測心電圖以及心率。這一領(lǐng)域以往最大的挑戰(zhàn)在于剛性材料貼片與心肌的貼合，而柔性器件聯(lián)合3D 打印技術(shù)的研發(fā)解決了這一問題。Xu 等[13]通過3D 打印技術(shù)創(chuàng)建了與心外膜形狀精確匹配的3D 彈性膜，提供了一個(gè)具有良好機(jī)械穩(wěn)定性的平臺，可集成多種傳感器（圖2C）。Sim 等[14]報(bào)道的用全橡膠電子元件制成的貼片包含一個(gè)橡膠晶體管陣列，可使用有源矩陣多路復(fù)用映射生物電勢，同時(shí)從多個(gè)部位收集心外膜溫度、心率以及電生理信號等信息（圖2D）。

上述技術(shù)為心衰患者心率和心電圖的監(jiān)測和管理提供了全新的途徑，可集成到多種設(shè)備中，如智能手表、臂章、胸貼等。納入超40 萬例受試者的蘋果心臟研究（Apple Heart Study）顯示，智能手表對心房顫動(dòng)的陽性預(yù)測值達(dá)84%[15]。由中國人民解放軍總醫(yī)院主導(dǎo)的華為心臟研究（HUAWEI Heart Study）聚焦于搭載PPG 技術(shù)的華為智能手環(huán)和手表結(jié)合智能手機(jī)在健康人群中篩查心房顫動(dòng)的效能，納入超18 萬例受試者，經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)疑似心房顫動(dòng)患者262例，最終確診227 例，占比達(dá)87%[16]。這些大規(guī)模研究凸顯了這些技術(shù)在心衰患者中監(jiān)測心房顫動(dòng)的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1.3 身體活動(dòng)

在心衰領(lǐng)域，身體活動(dòng)不僅是評估患者心功能狀態(tài)的依據(jù)（如NYHA 心功能分級、6 分鐘步行距離等），也是遠(yuǎn)程管理參考的重要參數(shù)。

加速度計(jì)是一種通過連續(xù)測量三個(gè)正交方向的加速度來監(jiān)測身體活動(dòng)情況的技術(shù)。其中壓電式加速度計(jì)應(yīng)用最為廣泛，當(dāng)傳感器感受加速度時(shí)，壓電器件產(chǎn)生形變，使得電荷分布發(fā)生變化，并將機(jī)械刺激信號轉(zhuǎn)化為電信號，其幅度與加速度的大小成正比。根據(jù)這個(gè)原理可獲得不同參數(shù)，包括患者身體活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間、頻率和強(qiáng)度，從而判斷患者身體活動(dòng)特點(diǎn)。目前加速度計(jì)在多個(gè)領(lǐng)域均有應(yīng)用，已經(jīng)成為大多數(shù)智能手機(jī)硬件的一部分，且還能集成在各種可穿戴設(shè)備如運(yùn)動(dòng)手環(huán)、手表等，同時(shí)也可與PPG 等其他傳感技術(shù)結(jié)合使用。NEAT-HFpEF研究利用加速度計(jì)監(jiān)測身體活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者中，日常身體活動(dòng)水平低與預(yù)后不良事件顯著相關(guān)，包括因心衰住院、呼吸暫停、糖尿病、心室壁較厚等[17]，顯示了加速度計(jì)在心衰患者中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

另一類監(jiān)測技術(shù)是計(jì)步器，基于原理可分為彈簧杠桿式和壓電式。前者包括一個(gè)彈簧懸掛的水平杠桿臂，可隨著運(yùn)動(dòng)上下移動(dòng)，當(dāng)杠桿臂與傳感器接觸時(shí)電路連通，計(jì)步1 次。后者使用一段帶有重物的水平懸臂，當(dāng)人體運(yùn)動(dòng)時(shí)懸臂發(fā)生形變，壓縮壓電晶體，從而產(chǎn)生與加速度正相關(guān)的電壓。一項(xiàng)Meta 分析顯示，采用可穿戴身體活動(dòng)監(jiān)測設(shè)備如計(jì)步器、健身跟蹤器、加速度計(jì)等，可明顯改善身體活動(dòng)水平，尤其是計(jì)步器[18]。

值得一提的是，對于上述提及的基礎(chǔ)生命體征監(jiān)測的實(shí)際臨床效益，目前的證據(jù)并不一致。一些小規(guī)模研究顯示，監(jiān)測血壓、心率、體重等指標(biāo)有利于降低心衰再住院率及改善患者的生活質(zhì)量[19]。但一些大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)并未顯示陽性結(jié)果[20-21]。患者依從性差、數(shù)據(jù)處理復(fù)雜、運(yùn)動(dòng)偽影等多種因素可能導(dǎo)致臨床效益的降低[22]。因此，未來需要開展更多高質(zhì)量的臨床研究，以確保得出更可靠的結(jié)論。

2 血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測

心衰急性加重最主要的原因是肺部淤血，國內(nèi)外指南均推薦通過每日監(jiān)測體重變化來判斷是否存在液體潴留，但該方法在實(shí)際應(yīng)用時(shí)會受多種因素影響，靈敏度較低。X 線胸片、體格檢查等常規(guī)檢查手段的準(zhǔn)確度亦不高，難以及時(shí)評估患者的充血程度。目前生物醫(yī)學(xué)工程新技術(shù)在血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測方面開始嶄露頭角，其應(yīng)用和發(fā)展呈現(xiàn)迅猛態(tài)勢。

2.1 心腔內(nèi)壓力

肺動(dòng)脈壓監(jiān)測是目前最有前景的領(lǐng)域，尤其是在CardioMEMS 系統(tǒng)問世以后。CardioMEMS 是一種使用微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)的無線壓敏器件（圖3A），其傳感器由硅膠密封，內(nèi)含電感線圈和壓敏電容，在特定頻率下形成諧振電路。血壓波動(dòng)可影響諧振頻率，通過跟蹤諧振頻率的變化即可實(shí)現(xiàn)對肺動(dòng)脈壓的監(jiān)測?；谠撗b置開展的CHAMPION-HF 研究納入550 例患者，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在主要終點(diǎn)事件上有明顯改善，6 個(gè)月內(nèi)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低了28%，且裝置或系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率僅1.4%[23]。2022 年GUIDE-HF 研究進(jìn)一步證實(shí)了肺動(dòng)脈壓監(jiān)測在心衰程度更輕的患者中的應(yīng)用價(jià)值，再次肯定了血液動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的心衰管理為早期心衰患者帶來的獲益，并使得CardioMEMS 的應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大[24]。另一種可植入式肺動(dòng)脈壓監(jiān)測器Cordella（圖3B）由美國Endotronix 公司研發(fā)，通過特定的導(dǎo)管裝置從股靜脈輸送至右肺動(dòng)脈處進(jìn)行肺動(dòng)脈壓監(jiān)測，目前正在開展的PROACTIVE-HF 研究在評估其在大范圍人群中的效益[25]?？傮w來說，肺動(dòng)脈壓監(jiān)測比基礎(chǔ)體征遠(yuǎn)程監(jiān)測的效果更佳，且植入式的裝置不依賴患者的自主性，進(jìn)一步提高了其依從性。

圖3 用于心腔內(nèi)壓力監(jiān)測的代表性產(chǎn)品

左心房壓力升高與肺充血有很強(qiáng)的相關(guān)性。其中，具有代表性的HeartPOD 系統(tǒng)由植入式傳感器導(dǎo)線和線圈組成（圖3C），采用右心導(dǎo)管術(shù)將其固定在房間隔附近，通過外置的患者咨詢模塊測量大氣壓，再減去傳感器測量的絕對壓力獲得左心房壓力數(shù)值。LAPTOP-HF 研究發(fā)現(xiàn)，與接受單純藥物治療的患者相比，使用左心房壓力監(jiān)測的患者心衰住院事件發(fā)生率有所下降[26]，說明左心房壓力監(jiān)測仍然具有潛力。而以色列Vectorious 公司研發(fā)的新一代左心房壓力監(jiān)測系統(tǒng)——V-LAP 系統(tǒng)（圖3D）同為微型傳感器，采用了鎳鈦諾材料編織的雙盤式固定器件，打開后可固定在房間隔兩側(cè)直接監(jiān)測左心房壓力。首次人體試驗(yàn)VECTOR-HF 研究已在30例患者中初步證實(shí)了V-LAP 系統(tǒng)的安全性和可行性[27]，Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.2 肺液體量

肺液體量是反映肺血管外充血的良好指標(biāo)，通過監(jiān)測肺充血可預(yù)測心衰住院的發(fā)生。目前有兩種方式來檢測肺液體量，即胸阻抗和遠(yuǎn)程介電傳感（ReDS）。

正常肺內(nèi)主要由氣體組成，導(dǎo)電性差，而滲出液的導(dǎo)電性能良好，所以胸阻抗的下降可提示肺內(nèi)液體增多。根據(jù)該原理衍生的技術(shù)可集成在植入式電子器械上，監(jiān)測心臟內(nèi)的電極和胸壁上的脈沖發(fā)生器之間的電阻抗，如美國Medtronic 公司研發(fā)的OptiVol 功能。早期研究表明，通過對患者進(jìn)行胸阻抗監(jiān)測，在心衰住院發(fā)生之前就能檢測到肺部液體量的增加，但近十年的數(shù)據(jù)結(jié)果卻并不一致。一項(xiàng)納入14 項(xiàng)研究、5 454 例患者的Meta 分析提示，與對照組患者相比，使用植入式裝置監(jiān)測的患者在心衰住院、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面無顯著差別[28]。2022年一項(xiàng)納入2 494 例患者的Meta 分析顯示，基于胸阻抗監(jiān)測的遠(yuǎn)程監(jiān)控在因心衰或心血管疾病住院的復(fù)合結(jié)果上也并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢（HR=1.10）[29]。

ReDS 是一種基于微型雷達(dá)系統(tǒng)的技術(shù)，利用低功率電磁信號，通過可穿戴背心上的兩個(gè)傳感器來測量組織的介電特性。由于液體與空氣的介電系數(shù)相差較大，因此可通過測量整個(gè)肺的介電系數(shù)來評估胸腔內(nèi)液體含量。SMILE 研究納入268 例心衰患者，發(fā)現(xiàn)使用ReDS 系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測管理的患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低了近50%[30]。Amir 等[31]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用ReDS 系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測和管理可顯著降低急性失代償性心衰患者的再住院率，降幅高達(dá)87%。該系統(tǒng)已通過FDA 批準(zhǔn)上市，但仍需進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果。

3 心功能監(jiān)測

超聲心動(dòng)圖是評價(jià)心功能的首選檢查，可穿戴或植入式醫(yī)療電子設(shè)備的使用可提供極大的便利性。

Wang 等[32]研發(fā)出一款生物粘附超聲裝置（圖4A、4B），該設(shè)備由一薄而堅(jiān)硬的超聲探頭組成，通過一層生物粘附性良好的水凝膠-彈性體混合物耦合層附著在皮膚上，在最大限度地減少耦合劑聲學(xué)衰減的同時(shí)增強(qiáng)其粘附性，不僅有利于超聲穿透，還能減少皮膚變形對探頭的影響，可提供多個(gè)器官包括深部血管的實(shí)時(shí)高分辨率圖像，并有48 小時(shí)連續(xù)成像的能力。 Hu 等[33]從超聲探頭的角度進(jìn)行創(chuàng)新，研發(fā)了一款僅郵票大小的柔性超聲成像器（圖4C），其超聲探頭由壓電換能器陣列、液態(tài)金屬復(fù)合電極和三嵌段共聚物封裝組成。高密度多層可伸縮電極可提供卓越的電導(dǎo)率和可塑形性，并且壓電元件正交方式排列的設(shè)計(jì)使得該貼片能在無需手動(dòng)旋轉(zhuǎn)探頭的情況下提供心臟的全方位視圖。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了負(fù)荷超聲心動(dòng)圖的測試，發(fā)現(xiàn)在受試者高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的情況下仍能保持不間斷的圖像采集。借助深度學(xué)習(xí)算法，該設(shè)備可實(shí)時(shí)分析每搏輸出量、射血分?jǐn)?shù)和心輸出量等指標(biāo)。該團(tuán)隊(duì)于2023 年進(jìn)一步研發(fā)出可穿戴式的超聲系統(tǒng)USoP（圖4D），將超聲探頭和微型無線控制電子器件集成，擺脫了有線連接的束縛[34]。其控制電子設(shè)備由搭載模擬前端和數(shù)據(jù)采集模塊的柔性電路板構(gòu)成，通過多個(gè)組件的順序控制完成超聲傳感。USoP 同樣使用機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，通過訓(xùn)練可自動(dòng)選擇最佳信道并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化數(shù)據(jù)采集處理。

圖4 代表性柔性超聲器械

4 挑戰(zhàn)及未來

生物醫(yī)學(xué)工程新技術(shù)的發(fā)展為心衰遠(yuǎn)程監(jiān)測帶來了前所未有的機(jī)會。盡管這些創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)，在多數(shù)情況下，它們僅在受控的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行最佳條件下的測試，難以進(jìn)一步應(yīng)用于臨床實(shí)踐。有效的成果轉(zhuǎn)化是亟需攻克的難關(guān)。另一個(gè)顯著問題是信息的處理和讀取。傳感器在實(shí)際應(yīng)用中會受到環(huán)境噪聲的干擾，影響信息質(zhì)量。因此，諸如UsoP系統(tǒng)的自動(dòng)化傳感器激活和信息處理方式將會成為未來研究的一個(gè)重要方向。

最后，不管是植入式設(shè)備還是可穿戴設(shè)備，都面臨著使用壽命的問題。除了需要探索更優(yōu)的能量收集策略，如摩擦納米發(fā)電機(jī)（TENG）或壓電納米發(fā)電機(jī)（PENG）等技術(shù)，還可以考慮優(yōu)化能量的存儲技術(shù)，以確保設(shè)備的穩(wěn)定運(yùn)行，一方面保證長期監(jiān)測的持續(xù)性，另一方面也有助于降低設(shè)備維護(hù)和更換的成本。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突