特發(fā)性支氣管擴(kuò)張伴咯血患者的介入治療療效及復(fù)發(fā)危險因素分析

鄧旖 郭曉華 胡曉鋼 王佳敏

支氣管擴(kuò)張是由于各種因素導(dǎo)致支氣管壁結(jié)構(gòu)損壞，管腔病理性、持久性擴(kuò)張的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰和間斷咯血[1]。支氣管擴(kuò)張的病因多種多樣，包括既往感染、免疫缺陷、遺傳因素、誤吸等，特發(fā)性支氣管擴(kuò)張是指經(jīng)過全面檢查仍無法明確病因的支氣管擴(kuò)張，約有超過50%的患者應(yīng)歸為此類[2]?？┭侵夤軘U(kuò)張的嚴(yán)重并發(fā)癥，有研究報道顯示，約23%的支氣管擴(kuò)張患者伴有咯血病史，咯血也是導(dǎo)致患者住院治療的主要指征[3]。即使是少量的血液也可能在短時間內(nèi)堵塞呼吸道，損害氧合和通氣功能，從而引起窒息和呼吸衰竭，危及患者生命[4]。自1977 年Remy 等[5]首次報道支氣管動脈栓塞術(shù)（bronchial artery embolization，BAE）治療咯血開始，隨著介入診療技術(shù)的發(fā)展和新型器材的問世，BAE已逐漸成為咯血患者急診止血的重要措施。但BAE僅為去血管化的姑息性治療手段，充分栓塞后仍有約9.8%～57.5%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)咯血[6-7]，如何降低復(fù)發(fā)率是臨床上值得關(guān)注的問題。本研究對金華市中心醫(yī)院住院接受BAE 治療的108 例特發(fā)性支氣管擴(kuò)張患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，評估BAE 的安全性和有效性，并探討術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性收集2020 年1 月至2023 年3 月金華市中心醫(yī)院因咯血接受BAE 治療的369 例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《中國成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專家共識》[1]診斷為特發(fā)性支氣管擴(kuò)張；（2）因咯血而接受BAE 治療；（3）術(shù)前有完整的支氣管動脈CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過BAE 或肺葉切除術(shù)；（2）癌癥相關(guān)性咯血；（3）存在BAE 禁忌證或拒絕BAE 治療；（4）失訪。最終納入108 例患者，其中男60 例，女48 例，年齡25～86（62.3±12.6）歲；有吸煙史31 例（28.7%），有高血壓病史28 例（25.9%）。本研究經(jīng)金華市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過[批準(zhǔn)文號：（研）2023-倫理審查-140]。

1.2 咯血量的計算 大量咯血定義為24 h 內(nèi)咯血量＞500 mL 或1 次咯血量＞100 mL；中等量咯血定義為24 h 內(nèi)咯血量100～500 mL；少量咯血定義為24 h 內(nèi)咯血量＜100 mL[8]。

1.3 CTA 檢查方法及圖像分析 采用荷蘭Philips Brilliance iCT 256 層或美國GE Revolution Apex 256 層CT 掃描儀?；颊哐雠P于檢查床，掃描范圍包括頸部至L2椎體水平。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mAs，螺距0.985。經(jīng)肘前靜脈以4～5 mL/s 的速率注射110～120 mL 碘佛醇注射液（規(guī)格：350 mgI/mL，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）。使用自動觸發(fā)掃描方式進(jìn)行掃描，設(shè)定觸發(fā)閾值為110～120 Hu，觸發(fā)層面為降主動脈中段。設(shè)置重建層厚1 mm，層距1 mm。由2位主治及以上職稱的影像診斷醫(yī)師對重建圖像進(jìn)行分析，存在異議時需由第3 位具有副高及以上職稱的影像診斷醫(yī)師商討決定。迷走支氣管動脈（ectopic bronchial artery，EBA）的判定：開口于降主動脈T5～T6椎體水平以外的部位，或起源于主動脈弓分支血管的支氣管動脈。非支氣管性體循環(huán)動脈（non-bronchial systemic arteries，NBSA）的判定：不與支氣管結(jié)構(gòu)伴行、不經(jīng)肺門入肺，而通過肥厚的胸膜或肺的韌帶直接進(jìn)入肺實(shí)質(zhì)的血管。

1.4 BAE 檢查 采用荷蘭Philips Allura Xper FD20 數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiograghy，DSA）儀，患者取平臥位，連接心電監(jiān)護(hù)裝置，常規(guī)消毒、鋪巾，采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺一側(cè)股動脈和（或）橈動脈，根據(jù)術(shù)前CTA 圖像，置入不同類型的5F 造影導(dǎo)管尋找血管開口，手推對比劑確認(rèn)后，固定造影導(dǎo)管，連接高壓注射器（德國Bayer Medrad Mark 7 Arterion）以1～2 mL/s 的速率注入碘佛醇注射液3～8 mL 對可疑血管行選擇性血管造影。DSA 判定咯血責(zé)任血管標(biāo)準(zhǔn)：（1）對比劑外溢；（2）動脈增粗、走行迂曲、肺實(shí)質(zhì)遠(yuǎn)端富血管化或病灶局部片狀染色；（3）存在體-肺循環(huán)分流（broncho-pulmonary shuts，BPS）。栓塞前，應(yīng)嚴(yán)格核對是否為脊髓供血動脈，避免誤栓造成嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)確認(rèn)血管后，采用同軸導(dǎo)管技術(shù)將2.8～3.0F 微導(dǎo)管經(jīng)由微導(dǎo)絲引導(dǎo)超選擇插管至責(zé)任動脈遠(yuǎn)端。根據(jù)造影情況選擇不同直徑的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）栓塞遠(yuǎn)端病變，異常粗大的血管需聯(lián)合明膠海綿（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）行主干栓塞。當(dāng)造影證實(shí)存在肺動脈瘤型BPS 或肺動脈與左心房交通型BPS[9]或支氣管動脈瘤時可選用彈簧圈輔助栓塞。栓塞終點(diǎn)為血管遠(yuǎn)端染色消失，近端血流減緩。栓塞完畢后再次造影確認(rèn)栓塞效果。術(shù)畢，穿刺點(diǎn)壓迫止血，繃帶加壓包扎，術(shù)后下肢制動24 h。術(shù)后觀察患者并發(fā)癥發(fā)生情況并及時處理。

1.5 隨訪和效果評價 手術(shù)成功定義為術(shù)中順利插管至所有責(zé)任血管并實(shí)現(xiàn)栓塞，臨床成功定義為術(shù)后24 h 咯血停止或咯血量較術(shù)前顯著減少（＞50%）。采用門診或電話的方式對患者進(jìn)行隨訪，記錄出院后有無咯血再發(fā)，再發(fā)咯血的量，是否因復(fù)發(fā)咯血接受治療以及治療方式，末次隨訪時間為2023 年8 月。復(fù)發(fā)咯血定義為出院后出現(xiàn)痰中帶鮮紅色血絲或咯出鮮血。復(fù)發(fā)嚴(yán)重咯血定義為出院后出現(xiàn)大咯血，內(nèi)科治療無效，需行二次BAE 治療或接受外科手術(shù)，或BAE術(shù)后死亡。計算從手術(shù)日期到復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的無復(fù)發(fā)時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料用表示；非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法評價首次咯血和非首次咯血患者術(shù)后6、12、18 和24 個月的無咯血復(fù)發(fā)率，無咯血復(fù)發(fā)率的比較采用log-rank 檢驗。將單因素分析中P＜0.1 的自變量納入多因素Cox 回歸分析，進(jìn)一步分析BAE 術(shù)后咯血復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入108 例患者，其中59 例（54.6%）為首次咯血。最常見的支氣管擴(kuò)張類型為柱狀擴(kuò)張，達(dá)68 例（63.0%）；支氣管擴(kuò)張病變累及超過3個肺葉患者40 例（37.0%），CT 圖像上可見胸膜增厚征像52 例（48.1%）。術(shù)中發(fā)現(xiàn)并栓塞403 支責(zé)任血管，其中支氣管動脈244 支，非支氣管性體動脈120 支，異位支氣管動脈39 支；伴有BPS 34 例（31.5%）。

2.2 療效 所有患者術(shù)中均實(shí)現(xiàn)超選擇插管并栓塞，手術(shù)成功率100.0%。105 例患者獲得術(shù)后24 h 止血，臨床成功率97.2%。3 例患者術(shù)后仍有咯鮮血，內(nèi)科治療無效，再次行BAE 治療后咯血停止。出院后隨訪時間3～42 個月，中位數(shù)為13（8.0，24.8）個月?？┭獜?fù)發(fā)40 例（37.0%），其中痰中帶血絲29 例（自行停止4 例，門診治療后出血停止13 例，住院經(jīng)內(nèi)科保守治療后出血停止12 例）；復(fù)發(fā)嚴(yán)重咯血11 例（再次行BAE 治療7例，行肺葉切除術(shù)2 例，死亡2 例），發(fā)生率為10.2%。

2.3 咯血復(fù)發(fā)的危險因素分析 復(fù)發(fā)組40 例，非復(fù)發(fā)組68 例。比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、高血壓史、咯血量、胸膜肥厚與否、是否為首次咯血、責(zé)任血管數(shù)目、NBSA 供血、EBA 供血、栓塞材料等可能影響預(yù)后自變量的差異，結(jié)果顯示，是否為首次出血、是否存在EBA 供血在兩組患者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。根據(jù)單因素分析結(jié)果，以是否復(fù)發(fā)（0=否，1=是）為因變量，按P＜0.1 選擇血管數(shù)目、是否存在EBA 供血、胸膜肥厚、是否為首次出血等作為自變量進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，是否為首次咯血與患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)（P＜0.05），非首次咯血為BAE 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，見表2。Kaplan-Meier 法顯示非首次咯血和首次咯血患者術(shù)后6、12、18 和24 個月的無咯血復(fù)發(fā)率分別為88.1%、75.7%、75.7%、71.9%和79.5%、66.4%、58.3%、45.8%，log-rank 檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.017）。見圖1。

圖1 首次咯血和非首次咯血患者術(shù)后無咯血復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier 曲線

表1 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者的比較

表2 影響B(tài)AE 術(shù)后復(fù)發(fā)咯血的多因素分析

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況 所有患者均未出現(xiàn)腦梗死、截癱等嚴(yán)重并發(fā)癥，輕微并發(fā)癥包括胸痛或胸部不適6例、發(fā)熱5 例、惡心嘔吐3 例、吞咽困難1 例和穿刺點(diǎn)假性動脈瘤1 例，均經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥是常見的肺部化膿性感染性疾病，咯血是其常見臨床表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制可能是病原體長期定植于擴(kuò)張、受損的氣道中引發(fā)肺部慢性炎癥，導(dǎo)致病灶毛細(xì)血管通透性增加或氣道表面小血管破裂，此時患者出現(xiàn)痰中帶血絲或咯鮮血[8]。作為一種經(jīng)血管介入治療方法，BAE 具有創(chuàng)傷小、能迅速止血等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為治療咯血安全、有效的治療手段。本研究取得了較好的手術(shù)成功率（100.0%）和臨床成功率（97.2%），且未發(fā)現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，與以往的研究結(jié)果一致[3，6-7]。BAE 治療特發(fā)性支氣管擴(kuò)張伴咯血安全、高效。但仍有超過1/3 的患者（40/108，37.0%）在出院后發(fā)生了不同程度的復(fù)發(fā)咯血，多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，非首次咯血是BAE 術(shù)后復(fù)發(fā)咯血的獨(dú)立危險因素。

在本研究中，首次咯血即接受BAE 治療的咯血患者表現(xiàn)出更低的術(shù)后復(fù)發(fā)率（23.7%比53.1%，P=0.002），盡早接受BAE 治療能夠獲得更好的預(yù)后。原因可能是BAE 能夠超選擇性插管并逐級栓塞咯血責(zé)任血管，阻斷出血來源，同時通過永久性栓塞材料的使用而延緩靶血管再通，控制咯血進(jìn)展。而延遲行BAE 治療的支氣管擴(kuò)張患者具有更長的咯血病程，蓄積在深部的積血可能會加劇肺內(nèi)炎癥的進(jìn)展，不斷刺激新生血管和側(cè)支形成，加重血管破壞，相應(yīng)咯血復(fù)發(fā)率也有所升高。同時，既往抗纖溶劑和血凝酶類藥物的使用也可能會誘導(dǎo)內(nèi)源性血栓形成[10]，雖然能達(dá)到短時間內(nèi)止血的目的，但這些被暫時“栓塞”的血管可能對首次BAE 時的造影結(jié)果造成影響，從而導(dǎo)致不完全栓塞事件發(fā)生，影響療效。

目前，BAE 主要作為急性大咯血的一線治療方法以及非大咯血患者藥物治療失敗后的補(bǔ)充手段[4，6，8]。然而，“藥物治療失敗”很難被客觀定義，目前對于非大咯血患者接受BAE 治療的時機(jī)仍然具有爭議。以往報道顯示，BAE 在大咯血和非大咯血患者中的止血成功率均很高[11-12]，在本研究中，復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組之間咯血量的差異同樣無統(tǒng)計學(xué)意義。最近一項針對非大咯血患者的多中心隨機(jī)對照研究顯示，與單純藥物治療相比，BAE 組具有較低的早期咯血復(fù)發(fā)率[13]，而另一項回顧性研究的結(jié)果表明，即使是中少量咯血的患者，盡早BAE 治療同樣有助于減少住院時長和早期復(fù)發(fā)[14]，揭示了早期BAE 的潛力。

以往的研究顯示，根據(jù)復(fù)發(fā)時間的不同，咯血復(fù)發(fā)的機(jī)制也不盡相同。早期復(fù)發(fā)與術(shù)中遺漏責(zé)任血管有關(guān)，晚期復(fù)發(fā)可能與栓塞劑吸收、移位導(dǎo)致靶血管再通和新生血管形成有關(guān)[15]。本研究中有3 例患者分別于術(shù)后3、5 和6 d 因再發(fā)咯血行二次手術(shù)，術(shù)中造影均發(fā)現(xiàn)存在漏栓血管。而術(shù)前CTA 檢查能夠直觀立體地顯示出血管的開口和走行，有助于提高責(zé)任血管的檢出率，減少漏栓事件[16]。此外，由于BAE 本質(zhì)為去血管化的姑息性手術(shù)，肺內(nèi)慢性炎癥的進(jìn)展可能刺激新的側(cè)支循環(huán)形成，導(dǎo)致再發(fā)咯血。因此，除BAE外，支氣管擴(kuò)張伴咯血患者在穩(wěn)定期還應(yīng)接受包括健康生活方式教育、病原體清除、氣道廓清治療等后續(xù)保守治療措施，以最大程度延緩支氣管擴(kuò)張進(jìn)展，改善預(yù)后。

綜上所述，BAE 對于特發(fā)性支氣管擴(kuò)張伴咯血患者是一種安全、高效的治療手段。首次咯血即接受BAE 治療有助于減少術(shù)后咯血復(fù)發(fā)。但本研究為單中心回顧性分析，可能造成研究結(jié)果偏倚，最終的結(jié)果仍需更多的多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗證。