脊髓電刺激治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者血清β-EP、NT水平變化及對治療反應(yīng)性的評估價值

程瑾霞, 張 銳, 程偉寧, 黃 榮, 譚登云

(武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 武漢 431400)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia,PHN)是帶狀皰疹最常見并發(fā)癥,主要由帶狀皰疹病毒感染神經(jīng)節(jié)致神經(jīng)節(jié)炎癥反應(yīng)及損傷引起[1]。目前脊髓電刺激(Spinal cord stimulation,SCS)是臨床治療PHN的新興手段,通過在脊髓硬膜外間隙植入刺激電極釋放微弱的電流刺激,可促使人體釋放內(nèi)啡肽等內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),阻斷疼痛信號的傳導(dǎo),繼而達到鎮(zhèn)痛的目的[2]。但SCS的程控及管理對患者的自護能力要求較高,《脊髓電刺激治療慢性疼痛專家共識》[3]指出,部分患者試用短期SCS治療后,即使未植入SCS也可獲得較長時間的疼痛緩解,并由此開啟了SCS短時程刺激治療模式。β-內(nèi)啡肽(β-endorplhin,β-EP)、神經(jīng)降壓素(Neurotensin,NT)均是體內(nèi)重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),血清β-EP、NT水平變化與疼痛感知和調(diào)控密切相關(guān),NT能通過調(diào)控β-EP水平而改變身體的疼痛閾值[4],且?guī)畎捳罨颊咧委熐昂笱濡?EP、NT水平有明顯變化[5]?；诖?本研究探討SCS治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者血清β-EP、NT水平變化及對治療反應(yīng)性的評估價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2021年7月-2023年3月武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PHN患者108例作為研究組,根據(jù)隨機病例對照研究原則1∶1選取同期常規(guī)藥物治療的PHN患者108例作為對照組?；颊呒{入標準:年齡≥18周歲;根據(jù)《皮膚性病學(xué)(第9版)》[6]診斷確診帶狀皰疹,初期表現(xiàn)病損區(qū)灼痛/刺痛;皮損呈神經(jīng)走向分布,累及鄰近皮神經(jīng)支配區(qū);豆狀水皰,分布密集,面積不一,可見膿血皰,滲液;根據(jù)《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[7]診斷PHN,明確帶狀皰疹病史且皮損愈合后疼痛持續(xù)1個月以上;經(jīng)規(guī)范止痛藥物治療疼痛未緩解,疼痛程度數(shù)字評估量表(Numerical rating scale,NRS)評分≥4分;患者知情本研究內(nèi)容,簽署同意書。排除標準:其他原因所致疼痛;皮損區(qū)有神經(jīng)毀損手術(shù)史;接受其他方式治療者;精神及認知異常者;原發(fā)性側(cè)索硬化癥等神經(jīng)肌肉性疾病者。研究組男性64例,女性44例,年齡36～74歲,平均(54.53±7.83)歲;體重指數(shù)18.31～29.31 kg/m2,平均(24.67±2.31) kg/m2。對照組男性60例,女性48例,年齡34～74歲,平均(53.97±7.31)歲;體重指數(shù)18.26～29.58 kg/m2,平均(23.99±2.82) kg/m2。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)基線資料均衡可比(P>0.05)。本研究已獲得武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(XZYYLL2024016)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 研究組、對照組治療前、治療后14 d,均采用非抗凝真空管采集晨空腹肘靜脈血4 mL,離心15 min(半徑8 cm,轉(zhuǎn)速3 500 r/min),取上層血清。采用上海研啟生物科技有限公司酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測血清β-EP、NT水平,操作均按照試劑盒說明書步驟完成。

1.2.2 治療方法 對照組給予普瑞巴林、甲鈷胺常規(guī)治療,研究組在對照組基礎(chǔ)上加用SCS治療:取俯臥位,消毒,鋪巾,常規(guī)局麻,穿刺針穿刺至硬膜外,X線輔助下將美國美敦力公司 977A290型8觸點經(jīng)皮穿刺體驗電極置于后硬膜外側(cè)后間隙,確保第3～5觸點分布在痛感最強烈的區(qū)域。術(shù)中借助外部刺激器進行測試,初始參數(shù):脈寬180～550 μs,頻率40～60 Hz,強度0.5～5.0 mA,以患者對應(yīng)神經(jīng)節(jié)段所支配區(qū)域呈麻舒感,且覆蓋全部疼痛部位為宜。退針,固定電纜線,對患者進行14 d的測試性刺激治療。操作均由相同資深醫(yī)師規(guī)范完成。對照組常規(guī)進行抗病毒治療。

1.2.3 治療反應(yīng)性評估及標準[8]治療完成后6個月根據(jù)NRS評分評估治療反應(yīng)性,NRS評分下降幅度≥51%為反應(yīng)良好,歸入反應(yīng)良好患者,否則為反應(yīng)差,歸入反應(yīng)差患者。

1.3 觀察指標(1)研究組、對照組血清β-EP、NT水平,(2)反應(yīng)差患者與反應(yīng)良好患者的臨床資料,(3)影響PHN治療反應(yīng)差的危險因素,(4)PHN治療反應(yīng)差的敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清β-EP、NT水平比較治療前,兩組血清β-EP、NT水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組血清β-EP、NT水平較治療前均升高,且研究組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清β-EP、NT水平比較

2.2 反應(yīng)差患者與反應(yīng)良好患者的臨床資料比較反應(yīng)良好患者76例,反應(yīng)差患者32例。與反應(yīng)良好患者比較,反應(yīng)差患者吸煙、皮疹面積≥10%、初治時間>3 d、急性期疼痛程度比率較高,治療后血清β-EP、 NT水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 反應(yīng)差患者與反應(yīng)良好患者的臨床資料比較

2.3 多因素Logistic回歸模型分析PHN治療反應(yīng)差的危險因素將SCS治療PHN反應(yīng)性(反應(yīng)良好=0,反應(yīng)差=1)作為因變量,2.2中P<0.05的項目作為自變量,多因素Logistic回歸模型分析,結(jié)果顯示,皮疹面積≥10 cm2、初治時間>3 d是PHN治療反應(yīng)差的獨立危險因素,血清β-EP、NT水平升高是PHN治療反應(yīng)差的獨立保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響PHN治療反應(yīng)差的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4ROC曲線評價多因素Logistic回歸模型對PHN治療反應(yīng)差的預(yù)測價值根據(jù)表3建立多因素Logistic回歸方程,logit(P)=4.208+2.002×皮疹面積+1.573×初治時間-0.301×血清β-EP水平-0.508×血清NT水平。經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示,χ2=2.431,P=0.954,擬合度較好。ROC分析顯示,血清β-EP、NT水平單獨預(yù)測PHN治療反應(yīng)差的曲線下面積(Area under curve,AUC)值分別為0.776、 0.793, 加入多因素Logistic回歸模型后可將AUC值提升至0.936,高于血清β-EP(Z=3.490,P=0.001)、NT(Z=3.430,P=0.001)單獨預(yù)測,95%CI為0.872～0.974,敏感度為96.87%,特異度為77.63%。見圖1。

圖1 logit(P)預(yù)測PHN治療反應(yīng)差的ROC曲線圖

3 討論

目前PHN確切發(fā)病機制尚未完全闡明,較一致觀點認為可能與神經(jīng)傳導(dǎo)異常、皮損區(qū)域周圍神經(jīng)炎所致自發(fā)疼痛及痛覺超敏有關(guān)[9-10]。SCS作為臨床治療PHN的新興手段,盡管效果顯著,但刺激電極及配套裝置不僅價格昂貴,且需要維護,限制了其在臨床的推廣應(yīng)用。而SCS短時程刺激部分患者帶來了曙光,但缺乏遠期效果的預(yù)測手段。

內(nèi)源性阿片肽水平變化不僅與神經(jīng)狀態(tài)有關(guān),還與鎮(zhèn)痛關(guān)系密切[11]。β-EP作為主要的內(nèi)源性阿片肽家族成員,可與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生強烈的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。國內(nèi)外多項研究顯示,血清β-EP水平與疼痛程度呈負相關(guān),PHN患者治療后血清β-EP水平顯著升高,疼痛程度得到有效減輕[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn),帶狀皰疹患者血清β-EP水平普遍降低,且PHN患者降低更顯著,與上述研究相符。分析PHN患者血清β-EP水平變化的機制可能是β-EP主要由垂體前葉細胞分泌,并經(jīng)門脈系統(tǒng)進入體循環(huán),生理狀態(tài)下,β-EP的釋放具有生理節(jié)律。多項研究已證實,下丘腦-垂體-腎上腺軸與應(yīng)激是一個直接作用及反饋互動的復(fù)雜集合,情緒、睡眠質(zhì)量與垂體前葉細胞的分泌功能關(guān)系密切[14-15],而燒灼樣的疼痛是帶狀皰疹主要癥狀之一,疼痛不僅會直接影響患者的睡眠質(zhì)量,且還會造成患者食欲不振、抑郁等,將會影響垂體前葉細胞的分泌功能,造成β-EP的生成及分泌減少[16]。上述研究說明,血清β-EP水平降低可能與帶狀皰疹發(fā)生及轉(zhuǎn)歸有關(guān)。但血清β-EP水平降低與帶狀皰疹轉(zhuǎn)歸間的確切關(guān)系尚缺乏廣泛研究。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)SCS治療后PHN患者血清β-EP水平升高,但治療反應(yīng)差患者治療后血清β-EP水平低于治療反應(yīng)良好患者,提示治療后血清β-EP水平或可為臨床評估SCS短時程刺激的遠期鎮(zhèn)痛效果提供依據(jù)。有研究提出,糖尿病病史是PHN預(yù)后的危險因素[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn),吸煙、皮疹面積等與PHN治療反應(yīng)差有關(guān),與上述研究存在一定差異,當(dāng)控制皮疹面積、初治時間等混雜因素為固定變量時,血清β-EP水平降低,PHN治療反應(yīng)差的風(fēng)險增加。分析原因主要是SCS主要通過電極釋放微弱的電流刺激,促使人體內(nèi)自身內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)如β-EP等的釋放,從而達到控制疼痛的目的,但受情緒、身體狀態(tài)等多種因素影響,垂體前葉細胞分泌β-EP存在個體差異,若SCS治療后β-EP分泌仍處于較低水平則可能無法有效發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[19-20],致使SCS的治療反應(yīng)性差,這可能也是醫(yī)生往往會在PHN患者在治療過程囑咐要保持心情愉悅、保證睡眠的原因。上述研究提示,治療后血清β-EP水平較低是PHN治療反應(yīng)差的獨立危險因素。

NT是一種腸腦肽激素,能系統(tǒng)參與多種與神經(jīng)精神和代謝相關(guān)的生理和病理過程。李玉秋等[21]研究指出,帶狀皰疹患者及PHN患者血清NT水平明顯低于健康群體,NT不足是帶狀皰疹急性期患者發(fā)生神經(jīng)痛的危險因素。本研究也發(fā)現(xiàn),帶狀皰疹患者及PHN患者血清NT水平普遍較低,與上述研究一致,說明NT可能同樣參與PHN的發(fā)生過程。進一步分析發(fā)現(xiàn),PHN治療反應(yīng)差的患者治療后血清NT水平較低,且多因素Logistic回歸模型分析顯示,血清NT水平升高是PHN治療反應(yīng)差的獨立保護因素。分析主要是因NT作為一種能影響記憶的情感存儲的物質(zhì),其主要作用是進入杏仁體后將記憶分為積極記憶或消極記憶,丘腦室旁核投射到杏仁核的神經(jīng)降壓素神經(jīng)元能通過放大積極和消極信息的編碼指導(dǎo)價值分配,當(dāng)NT水平較高時可使個體保持積極、樂觀的態(tài)度,并促進個體主動行為策略的選擇[22]。個體情緒與人體激素間關(guān)系密切[23],NT可使個體保持輕松愉悅的狀態(tài),同時個體積極或消極情緒的變化也會影響NT的生成,如PHN患者受疼痛影響,普遍存在消極情緒,這一情緒可能會抑制NT的分泌[24]。本研究也發(fā)現(xiàn),PHN患者普遍存在焦慮、抑郁情緒。而SCS通過刺激β-EP等鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放,可使PHN患者疼痛程度得到有效緩解,隨疼痛程度緩解,患者心情趨向愉悅,NT分泌增加,形成正向循環(huán)[25]。上述研究提示,血清β-EP、NT水平變化與PHN治療反應(yīng)差關(guān)系密切。繼續(xù)ROC分析發(fā)現(xiàn),血清β-EP、NT水平單獨預(yù)測PHN治療反應(yīng)差的AUC值均達0.75以上,具有預(yù)測效能,將二者加入多因素Logistic回歸模型可將整體預(yù)測效能提升至0.936,預(yù)測效能較高,提示治療后血清β-EP、NT水平對療效具有較高預(yù)測能力。但本研究不足在于初步對該項內(nèi)容進行探討,樣本來源單一,所得結(jié)論可能存在一定偏倚,后期仍需進行更深入探討。

綜上可知,PHN患者血清β-EP、NT水平在經(jīng)SCS治療前后存在差異,治療后血清β-EP、NT水平與SCS療效有關(guān),聯(lián)合檢測可為臨床評估SCS療效提供參考,尤其是皮疹面積≥10%,初治時間>3 d、睡眠質(zhì)量差及存在焦慮情緒的患者,臨床需加強干預(yù)。