保肝藥物預(yù)防及治療抗結(jié)核藥物性肝損傷的系統(tǒng)評價再評價*

高 悅 江 鋒 鹿振輝 王冬梅 蘇 新 薛 婧

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院脾胃科 (北京, 100700) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院呼吸疾病研究所 4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院內(nèi)科門診

抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI)是抗結(jié)核治療中常見的藥物不良反應(yīng)之一。文獻(xiàn)報道,我國ATB-DILI的發(fā)生率為9.5%～10.6%[1-3],臨床表現(xiàn)輕重不一,輕者表現(xiàn)為無癥狀性肝酶升高,重者可出現(xiàn)肝衰竭甚至危及生命。抗結(jié)核治療過程中,若出現(xiàn)ATB-DILI,需及時調(diào)整抗結(jié)核治療方案或中斷治療,這對結(jié)核病治療的效果和預(yù)后均有一定的影響。因此,對于抗結(jié)核治療的患者,對肝臟的保護(hù)尤為重要。

ATB-DILI相關(guān)指南[4]中推薦的保肝藥物種類有限,也僅推薦對有高危因素的患者預(yù)防性使用保肝藥物,但對于無高危因素的患者預(yù)防性保肝治療是否能改善ATB-DILI的發(fā)生,目前尚缺乏充足的證據(jù)。實際臨床中,保肝藥物的種類選擇和臨床效果不盡相同,部分臨床醫(yī)生經(jīng)驗性選擇保肝藥物對ATB-DILI進(jìn)行預(yù)防和治療,已有多項系統(tǒng)評價的結(jié)果表明不同保肝藥物預(yù)防及治療ATB-DILI的臨床效果均較好。

目前,國內(nèi)外尚無針對保肝藥物預(yù)防及治療ATB-DILI的再評價,因此,筆者擬應(yīng)用AMSTAR 2量表及GRADE工具對當(dāng)前抗結(jié)核治療中預(yù)防性及治療性應(yīng)用不同保肝藥的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價,評估其納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及其結(jié)論的可靠程度,整合并優(yōu)化保肝藥物干預(yù)ATB-DILI的診療方案,促進(jìn)抗結(jié)核治療患者應(yīng)用保肝藥物的規(guī)范化,為臨床更好地治療ATB-DILI提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:包括完全隨機對照試驗(RCT)的系統(tǒng)評價;(2)研究對象:初次接受抗結(jié)核治療的患者,國家、種族、性別、年齡和病程不限;(3)干預(yù)措施:對照組患者采用基礎(chǔ)治療、安慰劑或與試驗組不同的保肝藥物。試驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用其他保肝藥物;(4)結(jié)局指標(biāo):①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT);②天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST);③總膽紅素(TBil);④堿性磷酸酶(ALP);⑤臨床總有效率;⑥肝損傷發(fā)生率;⑦不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率;⑧抗結(jié)核化療停藥率;(5)語種:中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)非完全隨機對照試驗的文獻(xiàn);(3)網(wǎng)狀Meta分析,會議摘要或無法獲取全文的文獻(xiàn);(4)包括非藥物治療的其他干預(yù)措施的文獻(xiàn);(5)僅有方案發(fā)表的文獻(xiàn);(6)單純描述性質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)不全或原文不規(guī)范的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)和萬方(WF)數(shù)據(jù)庫。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年1月30日。檢索策略主要采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。中文檢索CNKI為例,英文檢索以PubMed為例,其具體檢索策略如表1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略示例

表2 AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量等級評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對;如遇分歧,則咨詢第三方協(xié)助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括題目、作者、發(fā)表年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo),質(zhì)量評價的方法學(xué)和結(jié)論等。

1.4 評價方法

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR 2量表[5,6]對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價,AMSTAR 2量表含有16個條目,其中條目2、4、7、9、11、13、15為關(guān)鍵條目,方法學(xué)質(zhì)量等級評價標(biāo)準(zhǔn)見表 2。

1.4.2 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE[7,8]方法對納入的研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級評價,影響GRADE證據(jù)質(zhì)量的降級因素包括以下5個方面:局限性、不直接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)158篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入12個系統(tǒng)評價[9-20]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 納入研究包括中文11篇[9-19],英文1篇[20]。研究人群主要為中國,也涉及韓國、泰國、伊朗。系統(tǒng)評價對于納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn),有7篇[10-12,14,18-20]采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評價表/偏倚風(fēng)險工具,5篇[9,13,15-17]采用Jadad量表或改良Jadad量表。納入研究的基本特征見表3。

表3 納入研究基本信息

2.3 AMSTAR 2 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的12篇文獻(xiàn)均為RCT系統(tǒng)評價研究,方法學(xué)質(zhì)量總體偏低,AMSTAR 2質(zhì)量評價結(jié)果顯示11篇極低質(zhì)量,1篇為低質(zhì)量。其中存在較大缺陷的關(guān)鍵條目為2和7,非關(guān)鍵條目為3、15和16,見表4。

表4 AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價 納入的12篇系統(tǒng)評價共包括41項結(jié)局指標(biāo),采用GRADE對系統(tǒng)評價結(jié)論的證據(jù)強度進(jìn)行評價,見表5。結(jié)果顯示,中級質(zhì)量證據(jù)8項,低級質(zhì)量證據(jù)16項,極低級質(zhì)量證據(jù)17項,無高級質(zhì)量證據(jù)。

表5 納入系統(tǒng)評價GRADE分級結(jié)果

2.5 結(jié)局指標(biāo)

2.5.1 臨床總有效率 5項系統(tǒng)評價[14-17,19]報道了臨床總有效率。2項研究顯示異甘草酸鎂干預(yù)ATB-DILI的總有效率高于對照組[OR=5.07,95%CI(3.58,7.18),P<0.05][14]、[RR=1.38,95%CI(3.58,7.18),P<0.000 01][15]。1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示雙環(huán)醇總有效率高于對照組[RR=1.277,95%CI(1.082,1.506),P=0.004][16]。1項系統(tǒng)評價顯示還原型谷胱甘肽總有效率高于對照組[RR=1.36,95%CI(1.16,1.59),P=0.002][17],1項顯示中藥復(fù)方保肝藥的臨床總有效率高于對照組[RR=1.83,95%CI(1.50,2.23),P<0.01][19]。

2.5.2 ALT 共7項系統(tǒng)評價[11,14,15,17-20]報道了保肝藥物對ATB-DILI患者ALT水平的影響。其中,1項英文系統(tǒng)評價結(jié)果顯示抗結(jié)核治療中預(yù)防性使用水飛薊賓,ALT水平低于對照組(SMD=-0.15,95%CI=-0.24～-0.07,P<0.001)[20]。1項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方益肝靈膠囊,ALT水平低于對照組(MD=-4.31,95%CI=-7.09～-1.52,P=0.002)[11],2項系統(tǒng)評價顯示ATB-DILI患者應(yīng)用異甘草酸鎂ALT水平低于對照組(MD=-25.98,95%CI=-34.68～-17.29,P<0.000 01)[14]、(MD=-37.52,95%CI=(-45.44～-29.60,P<0.05)[15],1項研究顯示還原型谷胱甘肽組的ALT水平低于對照組(MD=-34.55,95%CI=(-39.17～-29.93,P<0.05)[17],1項系統(tǒng)評價顯示應(yīng)用硫普羅寧的患者ALT水平低于對照組(WMD=-20.08,95%CI=-22.23～-17.941,P<0.000 1)[18]。施錚等[19]系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,與常規(guī)西藥保肝藥比較,中藥復(fù)方可降低ALT水平(MD=-50.38,95%CI=-54.17～-46.58,P<0.01)。

2.5.3 AST 共6項系統(tǒng)評價[11,15,17-20]報道了保肝藥物對ATR-DILI患者AST水平的影響。1項英文系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,抗結(jié)核治療中,預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓可降低AST的水平(SMD=-0.14,95%CI=-0.23～-0.06),P=0.001)[20]。1項系統(tǒng)評價顯示,預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方益肝靈膠囊可降低AST水平(MD=-14.78,95%CI=-21.36～-8.21,P<0.000 1)[11]。1項研究顯示ATB-DILI患者應(yīng)用異甘草酸鎂,比對照組更能降低AST水平(MD=-20.21,95%CI=-24.49～-15.93,P<0.000 01)[15]。1項研究顯示應(yīng)用還原型谷胱甘肽的ATB-DILI患者的AST水平低于對照組(MD=-34.62,95%CI=(-40.71～-28.53,P<0.05)[17],一項系統(tǒng)評價顯示應(yīng)用硫普羅寧的患者AST水平低于對照組(WMD=-14.49,95%CI=-17.02～-11.96,P<0.000 1)[18],施錚等[19]系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,與常規(guī)西藥保肝藥比較,中藥復(fù)方可降低AST水平(MD=-61.65,95%CI=-72.68～-50.61,P<0.01)。

2.5.4 TBil 共7項系統(tǒng)評價[11,14,15,17-20]報道了保肝藥物對抗結(jié)核患者TBil的影響,一項研究顯示預(yù)防性使用水飛薊賓,與對照組的TBil水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.03,95%CI=(-0.12～0.05,P=0.441)[20]。1項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方益肝靈膠囊,TBil水平低于對照組(MD=-1.31,95%CI=-3.44～0.83,P=0.001)[11]。2項系統(tǒng)評價顯示應(yīng)用異甘草酸鎂可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-9.93,95%CI=-15.50～-4.37,P<0.05)[14]、(MD=-9.92,95%CI=-16.41～-3.43,P=0.003)[15],1項系統(tǒng)評價研究顯示應(yīng)用還原型谷胱甘肽降低TBil水平顯著優(yōu)于對照組(MD=-18.57,95%CI=-31.40～5.75,P<0.000 01)[17],1項研究顯示硫普羅寧可降低TBil水平(WMD=-4.09,95%CI=(-5.04～-3.14,P<0.000 1)[18]。1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,與常規(guī)西藥保肝藥比較,中藥復(fù)方可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-11.02,95%CI=-13.24～-8.79,P<0.01)[19]。

2.5.5 ALP 共2項系統(tǒng)評價[15,20]報道了應(yīng)用保肝藥對抗結(jié)核治療患者ALP的影響。其中1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示相對于常規(guī)抗結(jié)核治療,預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓可降低ALP的水平(SMD=-0.12,95%CI=-0.20～-0.03,P=0.008)[20]。對于ATB-DILI患者,應(yīng)用異甘草酸鎂可顯著降低ALP水平(MD=-13.91,95%CI=-26.03～-1.79,P=0.02)[15]。

2.5.6 肝損傷發(fā)生率 共6項系統(tǒng)評價[9-13,20]報道了對抗結(jié)核治療患者預(yù)防性應(yīng)用保肝藥對肝損傷發(fā)生率的影響。3項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示提前應(yīng)用水飛薊賓可降低肝損傷的發(fā)生率(RR=0.35,95%CI=0.23～0.52,P<0.000 01)[9]、(RR=0.33,95%CI=0.15～0.75,P=0.008)[20]、(RR=0.27,95%CI=0.21～0.35,P<0.01)[10]。1項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.37,95%CI=0.30～0.45,P=0.000 01)[11]。1項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性使用雙環(huán)醇可降低肝損傷的發(fā)生率(RR=0.29,95%CI=0.21～0.39,P<0.000 01)[12]。1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷可降低肝損傷的發(fā)生率(RR=0.30,95%CI=0.22～0.39,P<0.000 01)[13]。

2.5.7 ADR發(fā)生率 共6項系統(tǒng)評價[9,10,12,15,16,20]報道了抗結(jié)核治療患者應(yīng)用保肝藥的ADR發(fā)生率情況,其中3項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓ADR發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.05,95%CI=0.70～1.58,P=0.82)[9]、RR=0.70,95%CI=0.46～1.07,P>0.05)[10],(RR=1.09,95%CI=0.86～1.39,P=0.47)[20]。1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇,ADR發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=6.11,95%CI=0.75～50.01,P=0.09)[12],1項系統(tǒng)評價研究顯示ATB-DILI患者應(yīng)用異甘草酸鎂的ADR發(fā)生率低于對照組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.51,95%CI=0.27～0.96,P=0.04)[15]。1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示ATB-DILI患者在常規(guī)保肝藥基礎(chǔ)上加用雙環(huán)醇,ADR發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.921,95%CI=0.483～1.983,P=0.828)[16]。

2.5.8 抗結(jié)核化療停藥率 共2項系統(tǒng)評價[10,12]報道了抗結(jié)核治療的患者預(yù)防性應(yīng)用保肝藥的抗結(jié)核化療停藥的情況。其中1項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示預(yù)防性使用水飛薊賓的抗結(jié)核治療的患者,與對照組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.75,95%CI=0.48～1.18,P>0.05)[10]。1項系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性使用雙環(huán)醇組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.47,95%CI=0.42～5.09,P=0.54)[12]。

3 討論

3.1 保肝藥物的療效和安全性評價 本研究共納入12篇系統(tǒng)評價,納入評價的保肝藥物包括《ATB-DILI診治指南(2019版)》中推薦的水飛薊制劑、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇、硫普羅寧,以及尚未納入指南的復(fù)方益肝靈膠囊及其他中藥復(fù)方等臨床經(jīng)驗性使用的保肝藥物。納入研究的人群包括高危及非高危人群,但納入研究中并未分組比較結(jié)局指標(biāo),只得到總觀察人群的結(jié)局指標(biāo)。本次系統(tǒng)評價結(jié)果提示,水飛薊賓具有預(yù)防ATB-DILI的效果,尤其在結(jié)核病患者開始治療后4周可顯著降低ATB-DILI的發(fā)生風(fēng)險,且未增加藥物ADR發(fā)生率。預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方益肝靈膠囊也可有效預(yù)防ATB-DILI。雙環(huán)醇預(yù)防和治療ATB-DILI均有良好的療效,且ADR發(fā)生率及抗結(jié)核所致停藥率無明顯改變。此外,異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧及中藥復(fù)方也可有效治療ATB-DILI。

但目前納入的系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量較差,結(jié)論的證據(jù)水平較低,尤其中藥復(fù)方在各類DILI的臨床治療中存在爭議,當(dāng)前僅有的系統(tǒng)評價證據(jù)尚不能給出其療效及安全性的定論,需要更多的臨床試驗來進(jìn)一步驗證。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究共納入12篇系統(tǒng)評價,包括120項RCT,合計17 319例結(jié)核病患者。應(yīng)用AMSTAR 2量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價,結(jié)果顯示11篇系統(tǒng)評價為極低質(zhì)量,1篇為低質(zhì)量。

針對此次再評價過程,總結(jié)導(dǎo)致質(zhì)量等級低的原因及建議如下:①所納入的12篇系統(tǒng)研究中,均無預(yù)先發(fā)表的方案,應(yīng)預(yù)先制定研究方案并注冊,提高系統(tǒng)評價的嚴(yán)謹(jǐn)性;②部分檢索策略不詳細(xì),11篇系統(tǒng)評價未檢索灰色文獻(xiàn),未提供排除文獻(xiàn)的清單。應(yīng)盡量詳細(xì)闡述至少一個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的檢索策略,提供被排除文獻(xiàn)的清單及排除理由,以避免引起研究結(jié)果的偏倚;③部分系統(tǒng)評價中的Meta分析部分,對偏倚風(fēng)險高的文獻(xiàn)沒有排除。在異質(zhì)性分析時,部分系統(tǒng)評價只對統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗,對于產(chǎn)生異質(zhì)性的原因分析不全面,個別系統(tǒng)評價缺少亞組分析,且未對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。應(yīng)評估報告偏倚,對評價結(jié)果的證據(jù)進(jìn)行確定性評估,全面評估異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,提高讀者對評價結(jié)果的認(rèn)可程度;④部分文章未聲明利益沖突,建議應(yīng)闡明利益沖突,實現(xiàn)研究結(jié)果的真實性與客觀性的透明化,對發(fā)表偏倚作出判斷;⑤所納入文章語種均為中英文,建議擴大文獻(xiàn)的語種搜索范圍,全面檢索各大權(quán)威數(shù)據(jù)庫、研究注冊庫及相關(guān)灰色文獻(xiàn)等。

3.3 證據(jù)質(zhì)量評價 本次研究共納入41個結(jié)局指標(biāo),雖所涉及的保肝藥物干預(yù)組均比對照組療效更好,ADR發(fā)生率、抗結(jié)核藥物停藥率也均未升高,但應(yīng)用GRADE對其結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價,結(jié)果顯示8個中等質(zhì)量,16個低質(zhì)量和17個極低質(zhì)量。證據(jù)等級為低和較低的原因主要考慮為其研究方法存在一定的缺陷,同時也受到原始研究質(zhì)量的影響。主要為納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量參差不齊,在隨機化、分配隱藏和盲法等方面存在較大偏倚。部分RCT所報道的結(jié)局指標(biāo)不全面,導(dǎo)致部分亞組樣本量較小,可信區(qū)間較寬,結(jié)果不精確。因此,部分納入研究結(jié)論的可信度有待商榷。

3.4 局限性 本研究存在的局限性:①入選文獻(xiàn)不夠全面,僅納入了已在刊的中英文文獻(xiàn),未獲取其他語種及未發(fā)表的相關(guān)灰色文獻(xiàn);②納入系統(tǒng)評價的對照組干預(yù)復(fù)雜多樣,觀察隨訪時間范圍為2～9月,無法分組整合分析;③納入的人群,均未對是否有肝損傷的高危因素進(jìn)行分組,無法對無高危因素的結(jié)核病患者預(yù)防性使用保肝藥物進(jìn)行分析,未對ATB-DILI的用藥指南中提供新的參考依據(jù);④納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價為低或極低等級,故未對納入研究的結(jié)局指標(biāo)做定量研究。

綜上所述,所納入系統(tǒng)評價涉及的保肝藥物對預(yù)防和治療ATB-DILI有一定的療效和安全性,但由于其系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量的欠缺,當(dāng)前結(jié)論的可靠程度不高,暫時無法對ATB-DILI的用藥指南中提供新的用藥證據(jù)。在藥物選擇方面,尤其是中藥復(fù)方的保肝作用,將來仍需要樣本量更大、方案更嚴(yán)格的RCT驗證其結(jié)論;在臨床研究方面,需進(jìn)行針對抗結(jié)核藥物治療中非高危肝損傷人群預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物的相關(guān)臨床研究,為完善指南提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),指導(dǎo)臨床實踐。