石軍牡蠣煎灌腸治療濕熱蘊結型慢性肝衰竭合并肝性腦病臨床研究*

王勁秋 商斌儀 陳建杰 鄭彥希 陳博武

1.上海市中醫(yī)醫(yī)院感染性疾病科 (上海, 200071) 2.陳建杰全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室 3.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科

肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害,會導致患者出現合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償表現[1]。其中在肝硬化的基礎上,緩慢出現的肝功能進行性減退可被稱為慢性肝衰竭。肝性腦病(HE)又稱為肝昏迷,是嚴重肝病引起的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合病癥,是肝衰竭一種常見的并發(fā)癥。臨床表現包含神經精神學癥狀及神經系統(tǒng)體征,目前國內外根據癥狀、體征分級應用最廣泛的仍是West-Haven HE分級標準[2],對于確診肝硬化的患者,確診后首個5年并發(fā)顯性HE的可能性為5%～25%,且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加[3]。北美終末期肝病研究聯盟(NACSELD)證實,HE與肝硬化患者死亡具有一定的關聯性[4]。另一方面,這些患者健康相關的整體生活質量、駕駛安全性、工作效率及社會經濟地位顯著降低。目前尋求有效、經濟、安全性較高的治療方案是研究HE的一大熱點。近年來,多項研究表明中醫(yī)藥對于防治HE有較好的臨床療效,其病因病機在于濕、熱、痰、瘀、毒之邪內蘊,治療以清熱、化濕、豁痰、祛瘀、排毒為主。石軍牡蠣煎是在曙光醫(yī)院經驗方石軍方的基礎上化裁而來,在臨床HE的綜合治療中取得了一定的療效[5-8],為本研究提供了臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022年6月至2023年2月于上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科就診的符合納入與排除標準的確診患者共74例。采用隨機數字表法將患者隨機分為兩組,其中治療組37例,對照組37例。

1.2 診斷標準 慢性肝衰竭診斷標準:參照中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組于2018年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》[1],在肝硬化基礎上,緩慢出現肝功能進行性減退和失代償:①血中總膽紅素(TBil)升高,且常小于正常值上限的10倍;②白蛋白(Alb)明顯降低;③血小板計數(PLT)明顯下降,凝血酶原活動度(PTA)≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現;⑤HE。

HE診斷標準:參照中華醫(yī)學會肝病學分會于2018年發(fā)布的《肝硬化HE診療指南》[3],診斷標準采用West-Haven HE分級標準:1級:存在瑣碎輕微臨床征象,如輕微認知障礙,注意力減弱,睡眠障礙(失眠、睡眠倒錯) ,欣快或抑郁;撲翼樣震顫可引出。2級:明顯的行為和性格變化; 嗜睡或冷漠,輕微的定向力異常(時間、定向) ,計算能力下降,運動障礙,言語不清;撲翼樣震顫易引出。3級:明顯定向力障礙(時間、空間定向) ,行為異常,半昏迷到昏迷,有應答;撲翼樣震顫通常無法引出,踝陣攣、肌張力增高、腱反射亢進。4級:昏迷(對言語和外界刺激無反應),肌張力增高或中樞神經系統(tǒng)陽性體征。

證型診斷標準參照中華醫(yī)學會肝病學分會于2011年發(fā)布的《肝硬化中西醫(yī)結合診療共識》。出現如下癥狀者:主癥:①目膚黃染,色鮮明;②惡心或嘔吐;③口干或口臭;④舌苔黃膩。次癥:①脘悶,納呆,腹脹;②小便黃赤;③大便秘結或黏滯不暢;④脅肋灼痛;⑤脈弦滑或滑數。具備主癥2項和次癥1或2項即診斷為濕熱蘊結證。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①住院患者,符合慢性肝衰竭濕熱蘊結證合并HE West-Haven 1～3級診斷標準;②符合濕熱蘊結證的中醫(yī)診斷標準;③年齡18～75歲,無性別限制。排除標準:①急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者;②West-Haven 4級HE患者;③近2周內服用中樞神經系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜劑者;④合并嚴重神經或精神疾病者;⑤合并惡性腫瘤者;⑥伴有嚴重心、腦、腎等重要臟器疾病者;⑦對本研究所用藥物有過敏史者;⑧月經期或妊娠、哺乳期婦女。

1.4 中止和脫落標準 ①患者參與試驗后發(fā)生嚴重不良反應,予以中止;②患者依從性差,未能完成規(guī)定療程的治療,按脫落病例處理。

1.5 治療方法 兩組患者均給予西醫(yī)基礎治療,治療組患者給予石軍牡蠣煎灌腸,對照組患者給予乳果糖溶液灌腸,治療周期均為4周。西醫(yī)基礎治療:①一般支持治療:去除誘因、控制飲食、維持水電解質及酸堿平衡、抗感染和/或抗病毒等;②保肝治療:注射用復方甘草酸苷120 mg,靜脈滴注,每日1次;注射用還原型谷胱甘肽1.2 g,靜脈滴注,每日1次;注射用促肝細胞生長素100 mg,靜脈滴注,每日1次。石軍牡蠣煎由我院中藥房提供,組方為大黃、烏梅、敗醬草、煅牡蠣各30 g、石菖蒲15 g,水煎至100 ml后灌腸,每兩天1次。乳果糖15 ml/支,每次兩支,與100 ml 0.9%氯化鈉溶液混合后灌腸,每兩天1次。

保留灌腸的操作方法如下。①準備灌腸所需物品:準備好灌腸所需的灌腸袋及灌腸管,石軍牡蠣煎水煎劑、石蠟油、燒杯等。②灌腸前患者準備:囑患者灌腸前排便以防止灌腸過程中糞便排出。③灌腸:在灌腸袋中加入150 ml石軍牡蠣煎,將灌腸管與灌腸袋連接起來,在灌腸管前段插入肛門口處管壁使用石蠟油棉球潤滑。將灌腸管插入患者肛管中,深入5～6 cm。輕度按壓灌腸袋,控制每次擠入藥液的容量為50～100 ml,同時囑患者深呼吸配合,直至藥液全部擠入體內,緩慢拔出灌腸管。④排便:囑患者將藥液在體內保持15～30 min后排出藥液及糞便,灌腸完成。

1.6 療效評定標準 主要療效指標:①HE療效標準:顯效:治療后患者神經、精神學癥狀完全消失,神經系統(tǒng)體征正常;有效:治療后West-Haven HE分級較治療前下降;無效:治療后West-Haven HE分級無改善,或加重。②肝功能(包括ALT、AST、Alb、TBil等)。③凝血功能全套(包括PT、PTA等)。次要療效指標:①血氨;②中醫(yī)癥候積分,在治療前、治療4周后采集,中醫(yī)證候分級評分表見表1。安全性觀測:①一般情況,包括心率、呼吸、血壓;②腎功能(Cr、BUN),血常規(guī);③尿、糞常規(guī)化驗;④心電圖、胸片、腹部B超(肝、膽、脾、腹水、門靜脈等)或上腹部CT/MRI檢查。本研究中所有患者的實驗室檢驗均在曙光醫(yī)院檢驗科進行。

表1 中醫(yī)癥候分級評分表 (分)

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較 見表2。資料具有可比性。

表2 兩組患者基線臨床特征比較

2.2 HE臨床有效率 治療4周后,治療組顯效27例(73.0%),有效5例(13.5%),無效5例(13.5%);對照組顯效17例(45.9%),有效10例(27.0%),無效10例(27.0%)。治療組臨床有效率優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化 (分,

2.4 兩組患者治療前后肝功能的比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能比較

3 討論

慢性肝衰竭是慢性肝病發(fā)展的過程中出現的疾病,引起慢性肝衰竭的原因很多,而慢性肝衰竭多使患者肝功能障礙或失代償從而導致各種并發(fā)癥,如肝硬化、肝腎綜合征、消化道出血、腹水乃至原發(fā)性腹膜炎,HE等,而這些并發(fā)癥往往是慢性肝病的患者直接或間接的死亡原因,臨床上的肝病患者若出現以上并發(fā)癥,往往提示疾病預后不佳?，F有研究表明,HE是影響慢性肝衰竭預后的重要因素之一,故及時發(fā)現和診斷HE尤為重要[9]。

中國古代醫(yī)學著作中并無“慢性肝衰竭” 或“肝性腦病”這個病名,但是根據HE發(fā)病時的意識障礙、行為異常及昏迷等癥狀,可將其歸屬為中醫(yī)學中的“肝厥”“昏厥”“厥逆” “黃疸”“鼓脹”“積聚”等范疇。其主要病理因素為濕熱、痰毒、瘀血。多為本虛標實,虛實夾雜,故治療除了要清利濕熱,豁痰開竅外,同時應兼顧脾胃,條暢中焦氣機。治療原則上應以清熱化痰、化痰開竅、活血化瘀為主,虛則補益肝腎、平肝息風,另根據患者發(fā)病時的證型不同,進行不同的加減。而常見的給藥方式除了口服中藥湯劑或者中藥復方注射劑外,還積極推薦中藥灌腸。其中中藥灌腸的給藥方式不僅不受患者攝入量的限制,同樣對于4級HE昏迷而不能配合口服的患者同樣適用,另灌腸的給藥方式也大大降低了中藥口服的不良反應,患者耐受度更高,具有臨床推廣的價值和意義。

本實驗采用石軍方作為主方,加入牡蠣。前期研究表明,曙光醫(yī)院肝病科臨床經驗方石軍方在改善濕熱蘊結型慢性肝衰竭及相關并發(fā)癥上具有一定療效,方中大黃、石菖蒲、敗醬草、烏梅清熱解毒、逐瘀排濁,加入煅牡蠣能夠加強收澀降濁。處方以大黃為君,瀉下攻積、清熱解毒、活血逐瘀,攻逐實邪;石菖蒲辛溫香散、化濕豁痰,敗醬草辛寒苦瀉、清熱消癰,兩藥共奏化濕、清熱之功效,共為臣藥;烏梅、煅牡蠣收斂固澀,兼有補益生津瀉下而不傷正。全方瀉下清熱,化瘀解毒,條暢下焦氣機,肝腎同治。以湯劑灌腸,既可滌蕩腸胃使邪有出路,又能減少藥物辛、苦、寒對胃腸道刺激。

中藥灌腸技術現被廣泛運用于多種疾病的治療,并取得了相當的治療效果。與其他給藥方式相比,不僅可以減少中藥口服或鼻飼帶來的誤吸、食管反流等不良事件的發(fā)生,不受患者補液量限制的影響,還能夠降低中藥注射液引起過敏反應,同時避免了消化道吸收中肝臟的首過效應對于中藥中有效成分的分解,最大限度發(fā)揮了藥物的療效。另外,大腸可影響大腸周圍血液循環(huán),通過直腸上靜脈,直腸下靜脈和肛門靜脈、淋巴組織參與了藥物的吸收,從而降低患者血氨、肌酐、尿素氮水平總而改善其他系統(tǒng)[10]。同時灌腸的給藥方式也常見于改善腎臟疾病,臨床對于慢性腎功能不全及糖尿病腎病都有較好的療效[11,12]。中藥灌腸和中藥注射液靜脈注射或乳酸菌口服也能取得不錯的療效[13,14],還可配合穴位刺激[15],中藥多種給藥方式的相互配合,一定程度上有助于中藥合理均勻的分布擴散,使得功效發(fā)揮到最大化。

從試驗結果可以看出,提示石軍牡蠣煎灌腸可有效改善HE的臨床癥狀。同時本試驗納入了不同階段的肝性腦病的患者,從療效評判結果和中醫(yī)癥候積分的結果可以看出,石軍牡蠣煎灌腸具有肝衰竭合并HE(濕熱蘊結證)治療的優(yōu)勢性。綜上,石軍牡蠣煎灌腸具有良好的療效,為治療慢性肝衰竭合并HE提供臨床參考。試驗過程中患者無嚴重不良反應,對于個別案例在治療后出現輕微腹瀉的,后自行好轉,未造成不良后果,本方具有較好的安全性。

本研究的不足之處在于收集樣本量不足,在一定程度上不能夠全面反映治療組與對照組患者的臨床療效;且觀察周期較短,未對病例進行治療后隨訪。應再進一步研究中可通過擴大樣本量、多中心研究、延長觀察周期等以增加結果的客觀性、全面性。另可細化分級,對于不同階段的肝性腦病應細化觀察治療效果,從而使療效描述更加詳實。