腸道菌群與多囊卵巢綜合征發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

方潔，劉海燕

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,承德 067000;2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科,滄州 061000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性臨床最常見的生殖內(nèi)分泌疾病,育齡期女性發(fā)病率為5%～20%[1],其主要的臨床表現(xiàn)為稀發(fā)排卵、閉經(jīng),甚則不孕,常常伴有多毛及痤瘡等,而且與肥胖、胰島素抵抗(IR)及抑郁發(fā)生密切相關(guān)。遠(yuǎn)期可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、心腦血管疾病及非酒精性肝硬化等多種疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前,PCOS發(fā)生的病理機(jī)制尚未明確,可能與遺傳、高雄激素血癥(HA)、IR及炎癥等因素相關(guān)[2-3]。PCOS的臨床管理主要集中在降低血雄激素水平、改善IR、恢復(fù)排卵。二甲雙胍常常應(yīng)用于IR的治療中,但是部分患者對(duì)其不耐受,出現(xiàn)較重的消化道副反應(yīng),2022年澳大利亞/芬蘭首次將肌醇作為替代二甲雙胍的二線選擇[4]。

腸道菌群是定植于人類消化道的所有微生物的總稱,其中細(xì)菌占大多數(shù)。腸道菌群通過(guò)物質(zhì)交換和能量運(yùn)輸為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng),在人體免疫功能調(diào)節(jié)、新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化吸收中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí),腸道菌群異常參與了包括PCOS在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群可通過(guò)介導(dǎo)慢性低度炎性反應(yīng)、激發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)、誘導(dǎo)IR及影響雄激素代謝等途徑在PCOS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5-6]。隨著研究的深入,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在PCOS中的作用將逐漸揭示,這可能為改善PCOS患者的治療提供新思路。Tremelen 等[7]首次提出PCOS與腸道菌群有關(guān)的假說(shuō),認(rèn)為腸道菌群失衡與PCOS的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失衡可能會(huì)對(duì)機(jī)體代謝、腸屏障完整性和免疫力產(chǎn)生不利影響[5]。此外,腸道細(xì)菌和宿主遺傳學(xué)之間的聯(lián)系逐漸被更多研究證實(shí),腸道菌群作為外源性遺傳物質(zhì),不可避免地會(huì)與宿主自身的遺傳信息進(jìn)行交流,從而改變宿主基因的表達(dá),進(jìn)而引發(fā)PCOS[8]。本文就目前腸道菌群介導(dǎo)PCOS發(fā)生發(fā)展?jié)撛诘淖饔脵C(jī)制,以及臨床表現(xiàn)與腸道微生態(tài)障礙關(guān)系等進(jìn)行綜述,為后續(xù)腸道菌群應(yīng)用于PCOS患者臨床癥狀及改善提供一個(gè)新的思路。

一、腸道微生態(tài)障礙可能通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激參與PCOS的發(fā)生發(fā)展

1.低度炎癥介導(dǎo):PCOS被認(rèn)為與慢性低度炎癥密切相關(guān),PCOS患者卵巢局部及胰島素靶組織和脂肪組織中通常聚集大量的促炎巨噬細(xì)胞,可分泌大量促炎因子并發(fā)生動(dòng)態(tài)變化激活相應(yīng)的信號(hào)通路,造成患者機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài),機(jī)體處于這種慢性低度炎癥狀態(tài)又可反過(guò)來(lái)通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、降低胰島素敏感性等途徑引發(fā)IR[9]。由此產(chǎn)生的高胰島素血癥干擾了卵泡的發(fā)育,同時(shí)促使卵巢的膜細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的雄激素,或抑制雄激素芳香化為雌激素[10],從而加重了IR、HA及卵巢多囊樣改變的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充炎癥因子IL-22或者膽汁酸可促進(jìn)白色脂肪組織棕色化、抑制卵巢局部的炎癥反應(yīng)及提高能量代謝進(jìn)而改善PCOS樣表型[11]。臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證了腸道菌群的改善可以有效降低PCOS患者的炎癥水平[12]。

2.氧化應(yīng)激介導(dǎo):氧化應(yīng)激是指氧化劑和抗氧化劑之間的失衡以及活性氧(ROS)的過(guò)量產(chǎn)生。PCOS患者產(chǎn)生過(guò)量ROS,抗氧化能力逐漸降低,循環(huán)氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物,如總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)等隨之產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化[13-14],這表明氧化應(yīng)激可能參與了PCOS發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者血清和卵泡液中SOD活性顯著降低[15]。Sun 等[16]研究發(fā)現(xiàn),GPx1基因多態(tài)性與可能與中國(guó)女性PCOS風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。PCOS患者機(jī)體高血糖和促炎細(xì)胞因子又會(huì)對(duì)ROS狀態(tài)產(chǎn)生一定的協(xié)同作用[17]。同時(shí),有研究證實(shí),PCOS患者的氧化損傷程度和炎癥因子水平與雄激素水平呈正相關(guān)[18]。腸道菌群的異?？赡軐?dǎo)致胃腸道系統(tǒng)產(chǎn)生過(guò)多的ROS。此外還有研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者聯(lián)合服用維生素D和益生菌12周后,血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物TAC、GSH和MDA獲得了更有益的改善[19]。炎癥因子也可以刺激身體產(chǎn)生大量ROS,直接損傷對(duì)ROS敏感的胰島素β細(xì)胞,導(dǎo)致胰島素β細(xì)胞數(shù)量減少或功能喪失,進(jìn)而導(dǎo)致IR的發(fā)生。研究證實(shí),益生菌和合生元通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路、產(chǎn)生抗氧化代謝產(chǎn)物和減少ROS來(lái)幫助改善全身炎癥狀態(tài)及腸道氧化應(yīng)激水平[20],有效降低游離雄激素水平。Helli 等[12]研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群治療可能通過(guò)改善低度炎癥水平以及氧化應(yīng)激狀態(tài),在改善PCOS患者的高雄激素水平以及IR方面具有良好的潛力,可顯著提高男性精子濃度和活力,對(duì)于治療男性不育有較好的療效。

二、PCOS臨床表現(xiàn)與腸道微生態(tài)障礙的關(guān)系

1.HA與腸道微生態(tài)障礙:HA是PCOS的主要臨床特征之一,約50%以上的PCOS患者可能合并HA的發(fā)生[21]。HA的形成可能與下丘腦-垂體-卵巢軸、腎上腺功能、糖脂代謝異常[10,22]、腸道菌群失調(diào)[23-26]、慢性炎癥狀態(tài)[15]以及遺傳基因等密切相關(guān)[22]。以上這些因素最終可能導(dǎo)致了雄激素合成酶活性增強(qiáng),雄激素結(jié)合減少,從而降低了雄激素的轉(zhuǎn)化水平。早在2012年Tremellen 等[7]便提出腸道菌群的失調(diào)可刺激卵巢分泌更多的雄激素。胎兒在發(fā)育過(guò)程中長(zhǎng)期暴露于高雄激素環(huán)境可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),從而增加患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)[23]。血清睪酮(T)的濃度是對(duì)腸道菌群變化影響最大的臨床指標(biāo)[24]。PCOS患者腸道菌群種類的豐富度與T水平、HA和多毛癥呈負(fù)相關(guān)[25]。Karamali 等[26]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PCOS婦女補(bǔ)充益生菌12周后,可以改善血清總T和性激素結(jié)合球蛋白水平。研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)給予PCOS婦女補(bǔ)充維生素D和益生菌12周后,可以改善血清總T及多毛癥狀[19]。目前,對(duì)PCOS患者性激素水平紊亂和腸道菌群失調(diào)之間的上游靶點(diǎn)尚不清楚,可能存在雙向相互作用。

2.糖脂代謝異常與腸道微生態(tài)障礙:據(jù)報(bào)道,50%～70%的PCOS患者伴有IR和代償性高胰島素血癥[17]。三分之一患有PCOS的女性糖耐量受損,其中10%～70%患有2型糖尿病[27]。血脂異常者的患病率為健康人群的2.5～5.0倍[28]。IR降低了胰島素抑制脂肪酶的能力,導(dǎo)致游離脂肪酸水平升高,增加了PCOS患者肥胖和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。隨后,高胰島素血癥通過(guò)纖維蛋白溶解抑制脂肪分解,從而誘發(fā)動(dòng)脈高血壓[29]。除此之外糖代謝異常還有可能惡化HA[10,24],降低子宮內(nèi)膜容受性[30]。

腸道菌群失調(diào)可能參與了IR的發(fā)生和發(fā)展,有研究者通過(guò)觀測(cè)合并IR的PCOS患者(IR-PCOS)和不合并IR的PCOS患者(NIR-PCOS)腸道微生態(tài),發(fā)現(xiàn)IR-PCOS患者的腸道微生態(tài)失衡更嚴(yán)重,且相較于NIR-PCOS組,擬桿菌屬細(xì)菌在IR-PCOS組中表達(dá)更高,IR、炎癥等臨床參數(shù)水平的升高與其豐度呈正相關(guān),而與普雷沃氏菌等菌科細(xì)菌的豐度呈負(fù)相關(guān)[31]。

二甲雙胍作為目前治療PCOS的一線藥物,可以通過(guò)改變腸道微生物群來(lái)達(dá)到治療效果[32]。二甲雙胍治療可以改善肥胖大鼠的代謝紊亂,增加嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、粘梭狀芽孢桿菌及糞球菌屬的豐度,腸道微生物群中多種代謝途徑顯著上調(diào)。2型糖尿病患者在二甲雙胍治療后,其嗜酸性痤瘡和產(chǎn)生短鏈脂肪酸的腸道微生物群(如雙歧桿菌和丁酸弧菌)的豐度升高。當(dāng)二甲雙胍用于健康人群時(shí),腸道微生物群的多樣性降低,一些機(jī)會(huì)性病原體增加[33],這可能是二甲雙胍引起與腹痛、腹脹、腹瀉及整體腹部不適相關(guān)的胃腸道副作用的原因[34]。Yde 等[35]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病和肥胖小鼠的飲食誘導(dǎo)模型中,乳雙歧桿菌B420菌株有助于改善IR和降低脂肪含量。益生菌、益生元和合生元的吸收可促進(jìn)腸道微生物群落平衡和腸道pH值,改善脂質(zhì)和淀粉代謝,改善腸道消化。研究發(fā)現(xiàn),益生菌(包含合生元)攝入可以幫助改善PCOS患者的空腹血糖、空腹胰島素、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)水平,一定程度地改善PCOS患者的多毛癥狀、雄激素、血脂水平以及氧化應(yīng)激的損傷程度[36]。

3.中樞神經(jīng)異常與腸道微生態(tài)障礙:PCOS作為一種慢性疾病,具有長(zhǎng)期性及易復(fù)性的特點(diǎn),可能需要患者較為自律的自我管理,這給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。PCOS患者可能大多伴隨多毛癥、痤瘡、閉經(jīng)及不孕,使其承受更多來(lái)自社會(huì)、家庭、配偶的壓力,患者的生存質(zhì)量也顯著下降[37]。有橫斷面研究發(fā)現(xiàn),與未患PCOS的女性相比,PCOS患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[38]。PCOS的病理機(jī)制不僅限于下丘腦-垂體-卵巢軸的功能障礙,還涉及腦腸軸[39]。腦腸軸在信息交換系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用[40]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)之間有一個(gè)復(fù)雜的雙向通信系統(tǒng)[41]。盡管其確切機(jī)制尚未完全了解,但腸道微生物群與大腦之間可能存在途徑,可能主要包括腸腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接刺激迷走神經(jīng)網(wǎng)路[42]、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸道免疫系統(tǒng)、腸道細(xì)菌合成的一些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子,以及包括腸粘膜屏障和血腦屏障在內(nèi)的屏障途徑等[43-44]。目前有限的研究證明改善腸道菌群可以有助于調(diào)節(jié)中樞免疫,但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、改善腸道微生態(tài)障礙可能成為治療PCOS的新思路

PCOS臨床癥狀以及并發(fā)癥往往伴隨患者終身,除了具有臨床復(fù)雜性之外,還是一種高度異質(zhì)性的疾病。治療一般以緩解癥狀為目的,且治療應(yīng)該秉持長(zhǎng)期化、個(gè)性化、動(dòng)態(tài)化的原則。目前,PCOS的治療手段以激素類、胰島素增敏劑類藥物為主。但是,根據(jù)多年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),PCOS治療過(guò)程中常見的副作用及局限性不可小覷,如口服避孕藥會(huì)引起惡心、頭痛和突破性出血,也會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn);口服抗雄激素藥會(huì)導(dǎo)致頭暈、疲勞和胃腸道不適,也可能對(duì)肝功能產(chǎn)生不良影響;二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應(yīng),如惡心、嘔吐和腹瀉,嚴(yán)重可導(dǎo)致乳酸性酸中毒;而排卵誘導(dǎo)藥物,可能會(huì)導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激或發(fā)生克羅米芬耐藥[45-46]。

隨著對(duì)腸道微生物群的不斷了解,使用微生物制劑或糞便移植(FMT)治療PCOS引起了廣泛關(guān)注。越來(lái)越多的證據(jù)表明,益生菌、益生元和合生元及FMT是改善PCOS患者的有效治療選擇。FMT旨在通過(guò)內(nèi)鏡途徑或口服膠囊將健康人的糞便微生物輸送到患者體內(nèi),恢復(fù)因生態(tài)失調(diào)而減少的微生物多樣性[47]。益生菌能夠定植在人體腸道中,當(dāng)攝入適量具有活性的益生菌時(shí),能夠抑制腸道致病菌生長(zhǎng)并減少其產(chǎn)生的脂多糖進(jìn)入體循環(huán),下調(diào)炎性因子的表達(dá),進(jìn)而改善腸壁的通透性,矯正過(guò)度的自身免疫反應(yīng),減輕IR;益生元能夠選擇性的刺激某種益生菌的生長(zhǎng)繁殖,進(jìn)而優(yōu)化腸道微生態(tài)系統(tǒng)。益生菌的攝入已被證實(shí)可以有效緩解PCOS癥狀,包括HA,糖脂代謝,中樞神經(jīng)異常等。益生菌的制備較為廣泛,市場(chǎng)應(yīng)用較為健全,價(jià)格也容易被人群接受。

盡管目前益生菌治療PCOS的臨床試驗(yàn)有限,對(duì)于安全性的評(píng)估可能尚不完善,但是益生菌對(duì)于改善腸道菌群的應(yīng)用目前已較為成熟,并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件,并且適用人群較為廣泛,其中包括嬰幼兒及孕婦,所以對(duì)于益生菌應(yīng)用于PCOS臨床治療被認(rèn)為是一種安全高效、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益較好的方法。但是目前益生菌及FMT更多被應(yīng)用于胃腸疾病治療,關(guān)于益生菌單一治療或者混合治療對(duì)PCOS患者排卵以及生殖結(jié)局的評(píng)估仍不明確,需要更深入的研究進(jìn)一步的驗(yàn)證。在腸道菌群改善PCOS的臨床研究中,大多數(shù)研究評(píng)估的是6個(gè)月或更短時(shí)間的治療效果,樣本量較小,研究質(zhì)量多為中等或較低,這可能會(huì)影響循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量的推薦。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明腸道菌群的變化可能會(huì)受到環(huán)境因素,包括飲食和地理位置等的影響[48],這些因素可以增強(qiáng)或降低治療的預(yù)期反應(yīng),我們需要在不同的地理區(qū)域進(jìn)行臨床研究,以減少地理位置可能產(chǎn)生的偏倚,以確保他們的臨床應(yīng)用的有效性。

四、總結(jié)與展望

以上我們綜述了腸道微生態(tài)障礙可能通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激等方面來(lái)介導(dǎo)PCOS發(fā)生發(fā)展,PCOS臨床表現(xiàn)與腸道微生態(tài)障礙之間的關(guān)系,以及益生菌的補(bǔ)充及FMT對(duì)PCOS癥狀的緩解作用,可能成為改善PCOS臨床癥狀新思路。然而,腸道菌群對(duì)PCOS的作用機(jī)制、調(diào)節(jié)方式等仍不明確,仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在未來(lái)研究中,應(yīng)逐步明確腸道微生物譜系與PCOS的關(guān)系,通過(guò)檢測(cè)腸道菌群種類,根據(jù)患者個(gè)性化的腸道菌群特征提供益生菌“精準(zhǔn)治療”方案。