剩余冷凍胚胎處置的相關(guān)因素分析及管理策略思考

張愛(ài)玉，孫雪艷，王冬梅，韓喆

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)山醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,煙臺(tái) 264001)

人類(lèi)輔助生殖技術(shù)(ART)中,體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)作為不孕癥患者最為直接有效的治療方法[1],在各大生殖中心廣泛開(kāi)展。隨之發(fā)展的胚胎冷凍保存技術(shù)有效地提高了單個(gè)取卵周期胚胎的利用率和累積妊娠率[2]。隨著IVF/ICSI周期數(shù)不斷增長(zhǎng)、凍融胚胎移植(FET)技術(shù)的成熟,以及單胚胎移植策略形成共識(shí),均使各生殖中心產(chǎn)生大量剩余冷凍胚胎?；颊哌M(jìn)入ART周期前,雖與生殖中心就胚胎凍存時(shí)間、凍存費(fèi)用、胚胎處置等問(wèn)題簽署了知情同意書(shū),但仍有許多患者未履行條約[3]。本中心胚胎管理中發(fā)現(xiàn),失訪(fǎng)、拒絕配合、欠費(fèi)者逐年增多,導(dǎo)致剩余胚胎處置率低下,其中超過(guò)10年未處置的過(guò)期胚胎達(dá)434枚,最長(zhǎng)凍存時(shí)間達(dá)19年(內(nèi)部資料)。大量過(guò)期、無(wú)主胚胎占用醫(yī)療資源,無(wú)論從保存價(jià)值,還是經(jīng)濟(jì)效益、管理風(fēng)險(xiǎn)等方面,均給生殖中心帶來(lái)了較大負(fù)擔(dān)[4]。在2016年、2021年我國(guó)生育政策兩次調(diào)整背景下,本中心陸續(xù)接到患者咨詢(xún)冷凍胚胎情況,由此引發(fā)胚胎管理相關(guān)問(wèn)題的思考。本研究旨在通過(guò)剩余凍存胚胎的處置現(xiàn)況調(diào)查,探討凍存胚胎處置的影響因素,以期改進(jìn)胚胎管理策略,提高剩余胚胎處置率,為相關(guān)部門(mén)確立胚胎處置的倫理與法規(guī)提供臨床數(shù)據(jù)參考。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象與分組:對(duì)2017年1月至2020年12月在煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院生殖中心進(jìn)行ART助孕后,仍有凍存胚胎的363對(duì)夫婦進(jìn)行剩余胚胎處置電話(huà)隨訪(fǎng)。

納入標(biāo)準(zhǔn):ART助孕分娩后仍有剩余凍存胚胎的夫婦;雙方婚姻關(guān)系存續(xù);夫婦均在胚胎冷凍時(shí)簽署冷凍胚胎知情同意書(shū);根據(jù)剩余胚胎處置意愿執(zhí)行處置流程;夫婦雙方對(duì)本研究知情同意自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn):未達(dá)分娩結(jié)局;婚姻關(guān)系中斷;失訪(fǎng)或不配合隨訪(fǎng);一方死亡者。

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的298對(duì)夫婦,根據(jù)處置意向分為續(xù)存組(n=108)、未明確組(n=48)和廢棄組(n=142)?；仡櫺苑治?組患者的臨床資料。

研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理號(hào)YSLZ 2023-127)。

2.剩余胚胎處置意向調(diào)查:采取電話(huà)隨訪(fǎng)方式。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括:(1)剩余凍存胚胎情況包含剩余胚胎數(shù)、冷凍時(shí)長(zhǎng)、到期日期;(2)冷凍胚胎安全性及風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明(保存時(shí)限中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)[5]指出,雖尚無(wú)足夠證據(jù)證實(shí)胚胎冷凍保存時(shí)間超過(guò)6年對(duì)FET安全性有影響,但遠(yuǎn)期安全性還需經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的醫(yī)學(xué)觀(guān)察,長(zhǎng)期胚胎冷凍保存對(duì)FET子代安全性的影響尚不清楚,建議胚胎冷凍保存時(shí)限不超過(guò)10年);(3)續(xù)存費(fèi)用及廢棄胚胎處置流程;(4)對(duì)超出凍存期限、欠費(fèi)胚胎、拒絕到院處置者視為棄存的說(shuō)明;(5)明確處置方式及原因,登記隨訪(fǎng)情況。若首次電話(huà)未取得聯(lián)系或處置意向未明確者,1周后再次隨訪(fǎng),若仍未給出明確答復(fù),歸為未明確組;若夫婦雙方3次以上無(wú)法取得聯(lián)系,或換號(hào)停機(jī),視為失訪(fǎng)。

3.處置流程:(1)續(xù)存者到院或醫(yī)院診療服務(wù)平臺(tái)網(wǎng)上繳費(fèi),登記續(xù)存。(2)廢棄者登記預(yù)約廢棄表,需按流程夫婦雙方攜帶證件來(lái)院;臨床醫(yī)師對(duì)雙方進(jìn)行不少于10 min的訪(fǎng)談,再次確認(rèn),雙方意見(jiàn)統(tǒng)一自愿簽署廢棄知情同意書(shū),選擇棄存方式(醫(yī)學(xué)銷(xiāo)毀或去標(biāo)識(shí)后用于科研);臨床醫(yī)師、實(shí)驗(yàn)室、患方共同見(jiàn)證并留存銷(xiāo)毀視頻/圖像資料。(3)未明確者、欠費(fèi)、失訪(fǎng)、過(guò)期或無(wú)主胚胎,本中心仍繼續(xù)凍存。(4)廢棄銷(xiāo)毀前患者可隨時(shí)改變處置意愿。

4.觀(guān)察指標(biāo):主要指標(biāo)包括助孕夫婦對(duì)剩余胚胎的處置意向、個(gè)人特征、移植助孕情況、胚胎凍存時(shí)間。

二、結(jié)果

1.調(diào)查對(duì)象剩余胚胎處置意向:2017年1月至2020年12月在本中心行ART助孕后仍有剩余凍存胚胎的363對(duì)夫婦共有剩余冷凍胚胎1 148枚,平均凍存時(shí)間(3.44±1.09)年;排除52例未達(dá)分娩結(jié)局者、8例失訪(fǎng)、4例離異、1例女方意外死亡,最終納入有效病例298例。其中,36.24%(108/298)意向續(xù)存,16.11%(48/298)未明確處置意愿、47.65%(142/298)意向廢棄。

2.調(diào)查對(duì)象一般資料:298對(duì)夫婦中女方平均年齡(35.15±3.90)歲,男方平均年齡(36.34±4.89)歲,不孕年限1～16年?；厩闆r詳見(jiàn)表1。

表1 298對(duì)調(diào)查夫婦基本情況(n=298)

2.胚胎處置意向的單因素分析:統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,胚胎處置意向可能受女方年齡及再婚情況、夫婦雙方學(xué)歷、家庭平均月收入、助孕后孩次、冷凍時(shí)間的影響(P<0.05)(表2)。

表2 298對(duì)夫婦剩余胚胎處置意向的單因素分析[(-±s),n(%)]

不同凍存時(shí)間胚胎的處置意向如表3所示。胚胎冷凍時(shí)間<3年和≥3年棄存概率分別為27.54%和53.71%,并隨著冷凍時(shí)間延長(zhǎng)棄存概率增大(P<0.05)。

表3 298對(duì)夫婦不同凍存時(shí)間剩余胚胎的處置意向比較[n(%)]

3.胚胎處置意向多分類(lèi)Logistic回歸分析:將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多分類(lèi)Logistic回歸模型中。Logistic回歸分析顯示,相較于續(xù)存組來(lái)講,女方高齡、經(jīng)濟(jì)收入偏下、助孕后孩次≥2個(gè)、凍存時(shí)間≥3年、男方高中及以下學(xué)歷是選擇廢棄剩余胚胎的影響因素(P<0.05);且上述因素除男方學(xué)歷外(P>0.05),均在未明確組中呈現(xiàn)同樣影響關(guān)系(P<0.05)(表4)。

表4 胚胎處置影響因素多分類(lèi)Logistic回歸分析

三、討論

生殖機(jī)構(gòu)在剩余凍存胚胎管理過(guò)程中面臨如下問(wèn)題[6]:是否有權(quán)銷(xiāo)毀無(wú)主、過(guò)期胚胎或患者已簽字授權(quán)的胚胎?欠費(fèi)或拒絕配合患者的胚胎如何處置?國(guó)際上已有許多國(guó)家立法或有專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)進(jìn)行管理,如英國(guó)的《人類(lèi)受精和胚胎法》中就賦予了生殖機(jī)構(gòu)對(duì)過(guò)期胚胎和配子的處置權(quán)[7]。我國(guó)人類(lèi)輔助生殖技術(shù)中對(duì)冷凍胚胎的處置立法滯后,致使各生殖中心剩余胚胎每年累積增長(zhǎng),同時(shí)患者對(duì)剩余胚胎的處置意識(shí)也日益慎重。2003年我國(guó)《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)和人類(lèi)精子庫(kù)倫理原則》中明確指出,實(shí)施輔助生殖技術(shù)中患者的配子和胚胎在未征得知情同意情況下,不得進(jìn)行任何處理,相關(guān)政策也明令禁止任何形式的配子、合子、胚胎買(mǎi)賣(mài),禁止胚胎贈(zèng)送[8]。大量剩余胚胎積存,而部分無(wú)法獲得自體胚胎的患者則于非法機(jī)構(gòu)行胚胎買(mǎi)賣(mài)、贈(zèng)卵、代孕[9]。ART助孕夫婦胚胎冷凍費(fèi)是一項(xiàng)可能不被利用的每年積增經(jīng)濟(jì)成本[10],在近期無(wú)法做出生育決定時(shí),患者往往既不愿廢棄,又不想繳納費(fèi)用,拒絕辦理續(xù)存或廢棄手續(xù)。加之失訪(fǎng)、死亡、婚姻關(guān)系中斷等,由此產(chǎn)生大量“無(wú)主胚胎”。國(guó)際上關(guān)于無(wú)主胚胎定義和處置均有指南。如2013年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)頒布了無(wú)主胚胎處理指南[11],授予生殖機(jī)構(gòu)無(wú)主、過(guò)期胚胎處置權(quán)。但目前我國(guó)生殖領(lǐng)域和法律層面對(duì)“無(wú)主胚胎”標(biāo)準(zhǔn)及處置均無(wú)明確界定[9,12]。在胚胎處置法規(guī)尚待完善的形勢(shì)下,為避免可能面臨的法律風(fēng)險(xiǎn)及倫理問(wèn)題,對(duì)長(zhǎng)期未返院處理的胚胎,即使當(dāng)時(shí)已就胚胎處理方式與患者達(dá)成協(xié)議,多數(shù)生殖機(jī)構(gòu)也未輕易處置。鑒于此,通過(guò)管理策略降低無(wú)主、過(guò)期胚胎的產(chǎn)生,提高剩余胚胎處置率是現(xiàn)階段我們可采取的主要措施。

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),16.11%(48/298)的ART助孕夫婦在胚胎到期后未給出明確答復(fù)。相較于續(xù)存組,意向不明確者原因多為冷凍費(fèi)用、長(zhǎng)期凍存意見(jiàn)不統(tǒng)一、暫無(wú)生育計(jì)劃但又“于心不忍”的矛盾心理等,患者之間相互溝通,法律意識(shí)提高,知曉即使不繳費(fèi),院方也不敢擅自處置[13],繼而拖延、推諉,拒絕做出進(jìn)一步處置。36.24%(108/298)的夫婦意向續(xù)存,其中52.78%(57/108)的夫婦因可能改變的生育需求而續(xù)存,30.56%(33/108)的夫婦因胚胎獲得不易、防止意外情況而續(xù)存,16.67%(18/108)的夫婦鑒于胚胎是潛在的生命而不忍心廢棄。142例廢棄者中如把胚胎看做自己的“孩子”則傾向于醫(yī)學(xué)銷(xiāo)毀75.35%(107/142),如把胚胎看做“物”則可能會(huì)選擇捐獻(xiàn)科研24.65%(35/142)。由上可見(jiàn),患者對(duì)胚胎的看法反映了胚胎處置的法律和倫理問(wèn)題,影響其對(duì)胚胎的處置方式[14]。

部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),助孕夫婦的心理狀態(tài)在不同治療階段會(huì)有所變化,一般可分為3個(gè)階段:治療中、成功妊娠后、正常分娩后一段時(shí)間內(nèi)[6,15]。各階段對(duì)胚胎的處置易受到外界因素影響,比如生育需求、年齡、經(jīng)濟(jì)成本、教育背景及醫(yī)生的建議等。本次研究的單因素分析結(jié)果也與上述研究一致。分娩前患者期望盡可能多地保存剩余胚胎作為生育保障;分娩后,夫婦雙方會(huì)重新權(quán)衡胚胎處置。調(diào)查發(fā)現(xiàn),46.31%的患者在胚胎冷凍2～4年后會(huì)改變最初的處理方式,既有續(xù)存轉(zhuǎn)為廢棄者,也有廢棄轉(zhuǎn)為續(xù)存情況,說(shuō)明胚胎處置前再確認(rèn)有其必要性(內(nèi)部資料未發(fā)表)。這就要求生殖中心不能簡(jiǎn)單地依據(jù)已簽署的知情同意書(shū)、拒繳費(fèi)用、口頭承諾而處置胚胎。胚胎處置時(shí)需夫婦雙方再次到場(chǎng)確認(rèn),并慎重考慮胚胎處置的法律及倫理問(wèn)題[16],規(guī)范胚胎處置流程。

2021年我國(guó)實(shí)施三孩生育政策,但本中心至今實(shí)施三胎助孕夫婦比例較低,并沒(méi)有預(yù)期中的高峰。本次調(diào)查顯示,助孕后孩次≥2個(gè)是選擇廢棄胚胎的影響因素。在完成二胎及以上者,助孕夫婦無(wú)生育需求意愿更加明確,傾向于廢棄胚胎,而決定胚胎銷(xiāo)毀的時(shí)間多為孩子滿(mǎn)周歲后[6]。這可能與生育年齡、孩子健康狀況、育兒成本、教育壓力、地區(qū)生育觀(guān)念差異、職業(yè)發(fā)展等相關(guān)[17]。研究時(shí)間節(jié)點(diǎn)的選擇也是為了盡可能排除生育政策調(diào)整、ART治療階段等混雜因素對(duì)剩余胚胎處置的影響。需要指出,地區(qū)生育觀(guān)念差異對(duì)胚胎處置意愿影響較大,這也是本研究的不足之處,僅為魯東地區(qū)單中心樣本數(shù)據(jù)。家庭經(jīng)濟(jì)收入情況影響成本考量、生育意愿,經(jīng)濟(jì)條件偏低者傾向于廢棄胚胎。并且隨著冷凍時(shí)間延長(zhǎng),胚胎棄存的可能性增大,用于移植的可能性降低。凍存時(shí)間<3年和≥3年胚胎棄存概率分別為27.54%和53.71%,這與Lima等[18]的研究結(jié)論一致。

我們所指的剩余胚胎處置率是全部剩余胚胎中續(xù)存與廢棄胚胎總和的占比。醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)與患者知情同意簽字確認(rèn)制度,在一定程度上減少由于剩余胚胎長(zhǎng)期閑置狀態(tài)而引發(fā)的法律問(wèn)題及風(fēng)險(xiǎn)。這是一種醫(yī)療機(jī)構(gòu)與當(dāng)事人之間的契約自由機(jī)制化解剩余胚胎處置問(wèn)題的方法[7]。國(guó)內(nèi)各生殖中心據(jù)此,遵循“合同自治,利益平衡”法理[19],各自變通流程進(jìn)行剩余胚胎的處置。胚胎管理策略也應(yīng)致力于提高患者履行契約的意識(shí),降低無(wú)主胚胎形成的可能性?；诖?生殖機(jī)構(gòu)可根據(jù)剩余胚胎處置影響因素構(gòu)建合理的胚胎管理模式。

2022年本中心采用數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)分層隨訪(fǎng)[20]方式,優(yōu)化胚胎過(guò)程管理。借助數(shù)據(jù)管理軟件,可以在提高隨訪(fǎng)質(zhì)量的同時(shí),構(gòu)建數(shù)據(jù)收集模塊。通過(guò)條件格式設(shè)置,實(shí)施分層隨訪(fǎng)。分層隨訪(fǎng)是根據(jù)患者不同ART階段的分層,包括胚胎冷凍時(shí)、成功妊娠分娩時(shí)、胚胎到期時(shí)、超過(guò)冷凍保存期限時(shí),進(jìn)行針對(duì)性、適當(dāng)頻率的多形式隨訪(fǎng),避免患者出現(xiàn)抵觸心理。數(shù)據(jù)系統(tǒng)可做到診療服務(wù)、隨訪(fǎng)輔助、胚胎管理于一體,優(yōu)化各部門(mén)工作銜接,在ART標(biāo)準(zhǔn)化管理中廣泛應(yīng)用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者對(duì)數(shù)據(jù)系統(tǒng)中的胚胎處置短信提醒接受度較高,這與預(yù)期料想不一樣?；颊叻答伣拥蕉绦盘嵝押?可以有較長(zhǎng)考慮時(shí)間,而電話(huà)隨訪(fǎng)時(shí)隨訪(fǎng)人員期望患者當(dāng)下做出決定,而胚胎處置的意愿又受隨訪(fǎng)時(shí)機(jī)、心理變化、隱私暴露、家人意見(jiàn)、冷凍費(fèi)用等多因素影響。短信隨訪(fǎng)不影響患者正常的生活和工作,能讓患者感到放松,易于接受。以上胚胎管理策略提高了本中心的剩余胚胎處置率,由改進(jìn)前的51.62%提高至現(xiàn)在的84.87%(內(nèi)部資料)。國(guó)內(nèi)某生殖中心開(kāi)設(shè)了“胚胎續(xù)存繳費(fèi)”專(zhuān)欄,患者通過(guò)院級(jí)診療系統(tǒng)可自主查詢(xún)胚胎身份及信息。這種方法可能會(huì)提高胚胎續(xù)存率,但是否值得推廣有待于進(jìn)一步驗(yàn)證(因部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)系統(tǒng)可綁定多位患者的就診卡)。需要充分考慮夫婦雙方婚姻維系情況,患者隱私及心理感受等問(wèn)題。此外能否在法律范圍內(nèi)審慎而突破地簡(jiǎn)化處置流程,如對(duì)于不能來(lái)院或拒絕到場(chǎng)者可否采用依據(jù)雙方棄存視頻的方式來(lái)處置胚胎?拒繳費(fèi)用的過(guò)期胚胎是否可經(jīng)倫理委員會(huì)審批后處置?同時(shí)生殖機(jī)構(gòu)應(yīng)在獲得適量?jī)?yōu)質(zhì)胚胎的前提下,盡量避免過(guò)量剩余胚胎的產(chǎn)生,以最小成本獲得最大效益,規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。這也是課題組進(jìn)一步研究的方向。

以上是本中心基于剩余胚胎處置相關(guān)因素分析對(duì)胚胎管理模式構(gòu)建的探索。我們呼吁國(guó)家相關(guān)部門(mén)就剩余冷凍胚胎管理盡快確立行業(yè)法規(guī),設(shè)立專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)予以監(jiān)管。這一過(guò)程需各個(gè)生殖中心數(shù)據(jù)的積累,生殖醫(yī)學(xué)與法律醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)倫理之間相互協(xié)作,為建立剩余胚胎管理法規(guī)提供臨床依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。