從濕熱論治IgA腎病

艾山江·艾合買提,田 耘

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710003)

IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,30%～40%的患者在診斷后20～30年內(nèi)導(dǎo)致終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)[1]。IgA腎病的發(fā)病率在不同種族及區(qū)域有顯著差異性,其中亞洲國(guó)家發(fā)病率最高,高達(dá)40%～50%[2]。IgA腎病的準(zhǔn)確診斷依靠腎活檢和免疫熒光組織學(xué)檢查,其特征性病理改變是IgA1免疫復(fù)合物(偶有IgG、IgM)在腎小球系膜中沉積[1]。其發(fā)病機(jī)制認(rèn)為是異常半乳糖化IgA1(Galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)合成增加并被IgG和IgA抗體識(shí)別形成IgA1免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積[3]。伴有肉眼血尿或無癥狀鏡下血尿?yàn)樘卣餍缘呐R床表現(xiàn),可伴或不伴蛋白尿,一些患者可能會(huì)出現(xiàn)腎功能不全和嚴(yán)重高血壓[4]。

濕熱證是IgA腎病最常見的證候之一。陳香美等[5]收集1016例IgA腎病患者的臨床資料,對(duì)IgA腎病中醫(yī)證候分布規(guī)律進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)標(biāo)實(shí)證候中以濕熱證最為多見,占31.6%。近年來,中醫(yī)對(duì)IgA腎病的研究逐漸深入,對(duì)濕熱證在IgA腎病形成的病因、病機(jī)、客觀化研究及治療上取得顯著進(jìn)展。

1 對(duì)IgA腎病濕熱形成病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1 脾腎虧虛為本 《素問·評(píng)熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛。”機(jī)體正氣的充足與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腎為先天之本,臟腑氣血陰陽之根。脾為后天之本,氣血生化之源?！毒霸廊珪ふ撈⑽浮分性?“是以水谷之海,本賴先天為之主,而精血之海又必賴后天為之資。” 提示脾腎共同維持著防御和推動(dòng)作用,尤其與免疫功能障礙性疾病密切相關(guān)。機(jī)體稟賦不足,素體肺脾腎虧虛復(fù)感邪氣或勞倦過度可誘導(dǎo)疾病發(fā)生。脾失健運(yùn),生化乏源,先天腎元失于氣、血、津液充養(yǎng),五臟失于溫煦滋養(yǎng),五臟愈加虛損。腎元虧虛,元?dú)獠荒艹?衛(wèi)氣化生乏源,肺氣虧虛腠理失于固護(hù),易感外邪。脾腎虧虛,水液生成、輸布和排泄異常,釀生濕濁泛溢肌膚發(fā)為水腫。因脾腎虧虛引起肺衛(wèi)不足外感邪氣,肺失宣肅,通調(diào)水道失常,進(jìn)一步加重水液的停聚。如《景岳全書·腫脹》曰:“今肺虛則氣不化精而為水,脾虛則土不制水而反克,腎虛則水無所主而妄行。”金代劉元素提出“積濕成熱”理論,水濕停聚,郁久化熱,而為濕熱之證。濕熱之邪,下注于腎,擾及腎關(guān),精微物質(zhì)下泄,出現(xiàn)蛋白尿;濕熱之邪傷及血絡(luò),血不循經(jīng),溢出脈外隨尿液排出,出現(xiàn)肉眼或鏡下血尿。血細(xì)胞、蛋白質(zhì)等精微物質(zhì)的持續(xù)丟失進(jìn)一步導(dǎo)致脾腎虧損。

1.2 外感邪淫 《諸病源候論》提出:“風(fēng)邪入于少陰則尿血?！薄毒霸廊珪つ[脹》曰:“凡外感毒風(fēng),邪留肌膚,則亦能忽然浮腫?！北静》磸?fù)發(fā)作,病程纏綿,與此同時(shí)平素飲食及生活調(diào)攝不慎,久而傷及脾腎,傷及正氣;肺氣虧虛,衛(wèi)表不固,邪氣從皮毛或口鼻內(nèi)歸于肺,或可經(jīng)肌肉或口內(nèi)傷于脾,或外邪上犯直竄侵及腎與膀胱,說明在肺脾腎虧虛的基礎(chǔ)上外感邪氣是疾病發(fā)生的重要誘導(dǎo)因素?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰:“腎,足少陰之脈……其直者,從腎上貫膈,入肺中,循喉嚨,挾舌本?！惫时静“l(fā)病前多有咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染,部分患者常在消化道感染或泌尿系感染后引起本病的發(fā)生或加重。薛生白曰:“太陰內(nèi)傷,濕飲停聚,客邪再至,內(nèi)外相引,故病濕熱,此皆先有內(nèi)傷,再感客邪?！币蝻嬍巢还?jié),如暴飲暴食或嗜食肥甘厚膩損傷脾胃之氣,復(fù)因食入不潔之物,甚或濕熱穢濁之邪侵犯胃腸,脾胃失運(yùn),升降失和,津液轉(zhuǎn)輸異常,水濕停聚化為濕熱。泌尿系感染屬于中醫(yī)“淋病”范疇,病機(jī)主要為腎虛膀胱濕熱。IgA腎病急性發(fā)作期究其濕熱成因,多來自于外,因下陰不潔,穢濁之邪上犯膀胱,膀胱氣化失司,水道不利與熱互結(jié)而釀為濕熱。

1.3 長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素 謝院生等[6]從臨床角度闡述了國(guó)內(nèi)外對(duì)IgA腎病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性,證實(shí)其對(duì)腎臟有保護(hù)效應(yīng),并具有降低蛋白尿的良性作用,且也明顯增加了患者不良反應(yīng)的發(fā)生。張金良等[7]從中醫(yī)“少火”“壯火”理論理解糖皮質(zhì)激素不同劑量在人體發(fā)揮的作用,認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在內(nèi)源性生理劑量時(shí)表現(xiàn)出“少火生氣”作用,而在長(zhǎng)期外源性攝入超生理劑量時(shí)表現(xiàn)出“壯火食氣”的作用。羅月中等[8]觀察分析了220例腎病綜合征患者大、小劑量激素治療期間標(biāo)證的變化發(fā)現(xiàn),濕熱證在使用激素后顯著增加,由使用前的15%、13%分別增至49%、45%。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與服用劑量、時(shí)間有關(guān),常規(guī)治療劑量在中醫(yī)學(xué)中相當(dāng)于“少火”。在激素治療早期,激素發(fā)揮了其“少火生氣”的作用,溫煦五臟六腑,激發(fā)正氣抵御病邪,在治療中后期,因維持治療,長(zhǎng)時(shí)間服用或病情急性發(fā)作而加大劑量,引起激素在體內(nèi)大量蓄積,產(chǎn)生病理性陽氣亢盛,“壯火”形成,此時(shí)激素發(fā)揮了“壯火食氣”的作用,耗傷腎陰,陰虛火旺,火熱之邪與體內(nèi)水濕互結(jié)形成濕熱之證。

2 腎病濕熱證的現(xiàn)代研究

2.1 腎病濕熱證與生化指標(biāo)之間的相關(guān)性 現(xiàn)代濕熱證微觀量化研究發(fā)現(xiàn),腎病濕熱證不僅具有臨床證候的特異性,還與諸多實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有一定相關(guān)性。張福生等[9]通過臨床觀察慢性腎炎濕熱證的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),濕熱證組患者血尿β2微球蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-glucosaminidase,NAG)、24 h尿蛋白定量、血過氧化脂質(zhì)(Lipid peroxidation,LPO)明顯高于非濕熱證組,紅細(xì)胞超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)顯著減少,指出這些異?？陀^指標(biāo)與濕熱嚴(yán)重程度有關(guān)。余江毅等[10]指出尿唾液酸(Salivary acid,SA)、尿NAG的升高程度可反映濕熱病理的嚴(yán)重性,可作為腎炎濕熱證的客觀辨證指標(biāo)。熊國(guó)良等[11]研究發(fā)現(xiàn)在尿檢異常的IgA腎病患者中,濕熱證組尿NAG、24 h尿蛋白定量、血甘油三酯(Triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)明顯高于非濕熱組,在生化指標(biāo)方面可以將尿NAG、血TG、LDL-C、24 h尿蛋白定量作為無癥狀性尿檢異常IgA腎病濕熱證的微觀參考指標(biāo)。這些客觀指標(biāo)的異常與濕熱之邪致病特點(diǎn)吻合,濕熱之邪重濁,阻遏氣機(jī)的同時(shí)傷及津液而成瘀血,導(dǎo)致凝血機(jī)制及血流動(dòng)力學(xué)的異常改變;濕熱蘊(yùn)結(jié)于腎,腎失開闔,精微下泄而出現(xiàn)蛋白尿。

2.2 濕熱證與腎臟病理的相關(guān)性 研究表明濕熱證與部分病理特征具有一定相關(guān)性。IgA腎病患者腎活檢光鏡下的病變類型多種多樣,可涉及增生性腎小球腎炎的所有類型,以系膜細(xì)胞及其基質(zhì)增生為基本病理類型,免疫熒光檢查特征性表現(xiàn)為顆粒狀或團(tuán)塊狀I(lǐng)gA為主的免疫球蛋白在系膜區(qū)沉積。盛梅笑等[12]對(duì)126例原發(fā)性系膜增生性腎小球腎炎患者病理與證型相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),標(biāo)證中以濕熱證最為多見,占76.2%;濕熱證組患者的系膜細(xì)胞增殖、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管上皮細(xì)胞變性積分均高于非濕熱證組。王新榮等[13]測(cè)定354例IgA腎病患者腎小球內(nèi)IgA免疫熒光強(qiáng)度發(fā)現(xiàn),濕熱證組IgA占比明顯高于非濕熱組,說明IgA腎病中濕熱證IgA沉積密度更大,這種沉積也符合中醫(yī)學(xué)濕熱之邪重濁黏滯的病邪特性。阮詩瑋等[14]對(duì)80例IgA腎病全程濕熱積分和腎穿刺活檢病變程度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),全病程濕熱總分與腎小球病變度、小管間質(zhì)病變、系膜增生度、免疫沉積度均呈明顯等級(jí)相關(guān),表明濕熱會(huì)明顯加重腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎內(nèi)動(dòng)脈的病理損害,影響IgA腎病的病理過程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。

2.3 濕熱證與感染的相關(guān)性 黏膜感染是IgA腎病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的主要病因之一。IgA是黏膜相關(guān)淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)的典型產(chǎn)物之一,MALT主要起防御微生物和誘導(dǎo)免疫耐受的功能。MALT中腸相關(guān)淋巴組織(Gut-associated lymphoid tissue,GALT)和鼻咽相關(guān)淋巴組織(Nasal associated lymphoid tissue,NALT)被認(rèn)為與IgA腎病的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)[15]。扁桃體,小腸派氏結(jié)(Peyer’spatches,PPs)是常見的誘導(dǎo)位點(diǎn),黏膜來源抗原通過T細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性途徑引起B(yǎng)細(xì)胞的活化與增殖,誘導(dǎo)從IgG/IgM到IgA的同型轉(zhuǎn)化[16]。研究發(fā)現(xiàn),toll樣受體家族(Toll-like receptors,TLRs)與NALT、GALT的激活密切相關(guān)。近期研究表明,增殖誘導(dǎo)配體(A proliferation inducing ligand,APRIL)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)可協(xié)同或獨(dú)立介導(dǎo)TLR9誘導(dǎo)的Gd-IgA1過量產(chǎn)生[17]。姜健等[18]對(duì)121例IgA腎病患者黏膜免疫系統(tǒng)受累情況調(diào)查發(fā)現(xiàn),有91.8%的患者存在黏膜感染,其中慢性咽炎62.3%、慢性腸炎35.2%、慢性扁桃體炎32.8%。與此同時(shí),由于糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒類藥物的應(yīng)用,進(jìn)一步增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。

臨床上,慢性腎小球腎炎患者炎癥反應(yīng)的加重多表現(xiàn)為濕熱證。研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病濕熱證患者血C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)較非濕熱證患者高,其感染誘因較非濕熱證者多[19]。王崢等[20]研究發(fā)現(xiàn),IL-4、IL-10、IL-13、IL-13 mRNA等抗炎因子在腎病綜合征濕熱證患者中較非濕熱證組表達(dá)更顯著,經(jīng)過清熱利濕藥物治療后抗炎因子水平下調(diào),說明濕熱證與抗炎因子有一定相關(guān)性。盛梅笑等[21]研究細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在濕熱證的表達(dá)規(guī)律發(fā)現(xiàn),在慢性腎小球腎炎濕熱證中可溶性ICAM-1(sICAM-1)升高幅度較非濕熱證組更明顯,sICAM-1過度表達(dá)對(duì)免疫炎癥的擴(kuò)大與中醫(yī)濕熱病理相似,表明sICAM-1可能作為腎炎濕熱證的客觀指標(biāo)之一?？梢?濕熱、感染在中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中有重要的關(guān)聯(lián)性。

3 從濕熱論治IgA腎病

朱丹溪在《格致余論·生氣通天論病因章句辯》云:“六氣之中,濕熱為病,十居八九?！庇捎跐裥陨⒙?具有蒙上流下的特性,尤其是濕熱相結(jié),熱蒸濕動(dòng),極易彌漫全身,傷及肺、脾、腎三臟,波及三焦?！皟?nèi)外合邪”是濕熱病癥最重要的發(fā)病特點(diǎn),疾病反復(fù)發(fā)作,肺、脾、腎三臟虛損,邪氣趁機(jī)由表入里,肺、脾、腎三臟功能失調(diào),水濕內(nèi)蘊(yùn),久郁化熱而成濕熱?！毒霸廊珪つ[脹》:“凡水腫證,乃肺、脾、腎三臟相干之病,蓋水為至陰,故其本在腎;水化于氣,故其標(biāo)在肺;水唯畏土,故其制在脾?！币虼?清除體內(nèi)濕熱之邪應(yīng)兼顧固本與祛邪,應(yīng)審查病位從肺、脾、腎三臟治療。

3.1 從肺論治 《身經(jīng)通考》有云:“腎病必先求之于肺。” IgA腎病誘發(fā)尤以風(fēng)熱、熱毒為多見,風(fēng)熱毒邪襲肺,循經(jīng)傳入足少陰之脈與水郁互結(jié),化為濕熱。劉玉寧教授提出腎病早期上焦論治,應(yīng)順應(yīng)肺的宣降特性,應(yīng)用連翹、杏仁、射干等辛涼透散之品開肺氣、復(fù)宣降,防止其向中下焦傳變而阻止疾病進(jìn)展[22]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),銀翹散通過增加呼吸道分泌型IgA(sIgA)的分泌調(diào)節(jié)體液免疫,增強(qiáng)呼吸道黏膜免疫功能[23]。王悅芬教授認(rèn)為,銀翹散通過提高或調(diào)節(jié)體液免疫抑制Gd-IgA1分泌,減少免疫復(fù)合物在腎臟的沉積而延緩IgA腎病進(jìn)展[24]。占永立等[25]治療IgA腎病兼顧標(biāo)本,在清熱解毒利咽的同時(shí)益肺固本,方用益氣清解方,該方以玉屏風(fēng)散為主方,配伍金銀花、連翹、白花蛇舌草、蛇莓等藥清熱解毒,在氣虛外感風(fēng)熱型IgA腎病的治療中取得較好療效。正如石芾南在《醫(yī)原》指出:“治法總以輕開肺氣為主,肺主氣,氣化則濕自化,即有兼邪,亦與之俱化……濕熱治肺,千古定論也。”說明無論在外感風(fēng)熱邪毒早期,或疾病進(jìn)展中,外感久滯化為濕熱,治以益肺祛邪為主,而宣暢上焦肺氣在治療濕熱證中具有重要意義。

3.2 從脾論治 薛生白曰:“濕熱病屬陽明太陰經(jīng)者居多?！闭绿摴茸?“胃為戊土屬陽,脾為己土屬陰,濕土之氣,同類相招,故濕熱之邪,始雖外受,終歸脾胃也?！蹦I病日久,肺衛(wèi)反復(fù)受邪向中焦脾胃?jìng)髯?水液轉(zhuǎn)輸失職,濕邪久滯化熱,濕熱毒邪瘀阻形成。張大寧教授認(rèn)為,脾腎虧虛是IgA腎病患者反復(fù)風(fēng)熱、濕熱邪氣侵犯的病理基礎(chǔ),治療上祛邪的同時(shí)注重固本,擅用黃芪、白術(shù)、芍藥、茯苓、山茱萸等補(bǔ)益脾腎[26]。郭登洲教授認(rèn)為,IgA腎病濕熱證患者脾腎虛損,應(yīng)在清熱祛濕化瘀的同時(shí)改善脾腎功能,應(yīng)用薏苡仁、茯苓健脾,清利中焦?jié)裥?白術(shù)、陳皮、砂仁健脾燥濕[27]。張勝容教授認(rèn)為,急性胃腸道感染引起的IgA腎病復(fù)發(fā)或加重可應(yīng)用葛根芩連湯、白頭翁湯、藿香正氣散加減,清熱解毒利濕,濕熱明顯者可加炒梔子、茵陳、半枝蓮、馬齒莧等[28]。吳鞠通說:“中焦病重,故以升降中焦為主。”濕為重濁之邪,易阻礙脾胃而致升降逆亂,氣機(jī)壅塞。因此,治中焦?jié)駸嵊葢?yīng)在調(diào)其升降上下功夫。劉寶厚教授認(rèn)為,從中焦脾胃論治腎病濕熱證以開濕郁、暢中焦為主,氣機(jī)調(diào)則濕有去處,濕去而熱清,方用藿樸夏苓湯加減,藥用半夏、厚樸、杏仁、白蔻仁、藿香、生苡仁、淡豆豉等以宣通氣機(jī),燥濕利水[29]。聶莉芳教授認(rèn)為,應(yīng)用辛開苦降、寒熱并用之法調(diào)理脾胃在腎病濕熱證中奏效顯著,方用黃連溫膽湯、半夏瀉心湯等方,大便干結(jié)者可應(yīng)用大黃通腑泄?jié)嵋灾笟馔ń礫30]。由此可見,補(bǔ)益脾胃,養(yǎng)護(hù)正氣以固本,宣暢中焦升降、清熱化濕降濁以祛邪,從而有效防治IgA腎病。

3.3 從腎與膀胱論治 《仁齋直指方論》曰:“治濕之法,通利小便為上,益脾順氣次之?！比~天士提出:“通陽不在溫,而在利小便?！睂O國(guó)強(qiáng)[31]將86例中醫(yī)辨證為下焦?jié)駸嶙C的IgA腎病患者分為對(duì)照組、觀察組,觀察組在對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予八正散加減,治療后觀察組24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞數(shù)、血肌酐下降水平較對(duì)照組更為顯著。黃春林教授提出,泌尿系感染引起的IgA腎病復(fù)發(fā)或加重在應(yīng)用車前子、金錢草、豬苓、澤瀉、大薊、小薊、萹蓄等利尿通淋藥物的同時(shí),可配伍針對(duì)大腸桿菌的抗菌藥物,如黃柏、白花蛇舌草、秦皮等[32]。濕熱久蘊(yùn)下焦,可煎灼腎陰出現(xiàn)虛熱證,而虛熱又進(jìn)一步加重濕熱產(chǎn)生,故在清熱解毒利尿以祛邪實(shí)的基礎(chǔ)上調(diào)補(bǔ)腎陰。葉傳蕙教授認(rèn)為對(duì)于陰虛兼挾濕熱的證候應(yīng)辨清濕熱與陰虛之偏勝,合用清熱利濕與滋腎養(yǎng)陰,補(bǔ)瀉兼顧,常用知柏地黃丸加減,配伍白茅根、茜草、仙鶴草、瞿麥等,保證濕熱除而陰不傷,真陰復(fù)而濕不增[33]。杜雨茂教授提出,治療腎病陰虛水熱互結(jié)證需仔細(xì)探究陰虛、水停、內(nèi)熱三者之主次、輕重、緩急,靈活應(yīng)用育陰、利水、清熱之法,常用仲景豬苓湯化裁,去阿膠易生地以防滋膩過甚而助濕。《金匱要略·水氣病脈證并治》所謂“血不利則為水”。瘀血會(huì)加重水濕停滯而久蘊(yùn)化為濕熱,故活血化瘀是治療濕熱的重要途徑之一。張琪教授認(rèn)為,濕熱是腎性血尿出現(xiàn)的首要原因,濕熱邪氣阻滯進(jìn)一步導(dǎo)致瘀血形成,瘀血又可阻礙濕熱邪氣排解,濕熱與瘀血雜糅難祛,則易化毒,應(yīng)兼顧清熱利濕、解毒、涼血活血之法,常用茯苓、澤瀉、薺菜、車前子、萹蓄清下焦?jié)駸?金銀花、連翹以疏散排毒,丹參、赤芍、牡丹皮等藥以清熱、活血、散結(jié)。以清利腎與膀胱濕熱為主,兼顧以濕熱所致腎陰虧虛及活血化瘀的治療原則在治療IgA腎病中具有重要意義。

4 小 結(jié)

綜上所述,IgA腎病濕熱證從中醫(yī)辨證角度來看,是以肺、脾、腎虧虛為本,外感邪實(shí)為標(biāo),內(nèi)外合邪致肺、脾、腎三臟功能失調(diào),水液代謝失常,郁久化熱而成,或復(fù)因治療上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等“藥毒”助熱進(jìn)一步加重濕熱形成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)濕熱證的客觀化研究發(fā)現(xiàn),濕熱證與腎臟疾病生化、病理組織學(xué)、感染與免疫等方面有一定相關(guān)性,為腎臟疾病濕熱證的微觀辨證提供思路。中醫(yī)治療IgA腎病濕熱證從肺、脾、腎三臟論治,虛則固本培元,暢肺、脾、腎氣機(jī),助水濕運(yùn)化;實(shí)則清熱解毒利濕,共奏延緩腎功能減退之功。但目前仍有許多問題需要進(jìn)一步研究。在IgA腎病濕熱證形成機(jī)制方面,缺乏大規(guī)模涵蓋病證結(jié)合病理、免疫、生化、細(xì)胞學(xué)等方面的綜合性研究,病證規(guī)范化、客觀化研究未能進(jìn)一步深入。在治療方面,各醫(yī)家遣方用藥有一定差異性,且中藥有效成分的復(fù)雜性,其作用機(jī)制、療效并不十分明確等均待進(jìn)一步完善。