肺癌患者發(fā)生放射性肺損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

童宇曉 王嬌莉* 羅嫚

310003 杭州市第一人民醫(yī)院（王嬌莉 羅嫚）

在2020 年的全球肺癌新發(fā)病例中，約有37%來(lái)自中國(guó)，且在因肺癌死亡的病例中，中國(guó)病例達(dá)39.8%。放療作為肺癌治療手段之一，在治療中起著至關(guān)重要的作用，但在放療過(guò)程中不可避免會(huì)照射到正常的肺組織，嚴(yán)重者可導(dǎo)致放射性肺損傷（radiational-induced lung injury，RILI），其包括早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。根據(jù)不同的評(píng)估方法，胸部放療后RILI 的發(fā)病率可達(dá)5%～40%［1］。RILI 常是不可逆的，這嚴(yán)重影響了患者的后續(xù)治療及生存質(zhì)量。因此，早期預(yù)防和治療RILI 對(duì)于患者的預(yù)后十分重要。本文就RILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了大致的總結(jié)，以助于臨床上早期發(fā)現(xiàn)、治療RILI 并制定合理的治療計(jì)劃。

1 自身因素

1.1 一般情況 目前大多研究尚未證實(shí)患者性別與RILI 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。臨床上數(shù)據(jù)顯示老年患者的發(fā)病率高于年輕患者［2］，這可能與老年患者自身肺功能降低、一般情況較差、自身存在基礎(chǔ)疾病或修復(fù)能力較差有關(guān)，因此在臨床上需警惕進(jìn)行放療的老年患者發(fā)生RILI。一項(xiàng)研究［3］對(duì)吸煙狀態(tài)和放射相關(guān)性肺炎（radiation pneumonitis，RP）風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前吸煙與RP 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，這一結(jié)果可能是由于大多納入的研究均以低等級(jí)的RP 為終點(diǎn)，且吸煙者經(jīng)?？人曰蛞话惴喂δ茌^差，RP 癥狀不明顯可能會(huì)被掩蓋，所以不提倡患者吸煙。

1.2 合并基礎(chǔ)疾病 既往研究表明，存在肺基礎(chǔ)疾病（慢性阻塞性肺?。?］、肺氣腫、間質(zhì)性肺?。┑姆伟┗颊咴诜暖熀蟀l(fā)生RILI 的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于治療前的肺功能也會(huì)影響RP 的發(fā)病率，可以通過(guò)一氧化碳彌散量（DLCO）預(yù)測(cè)［5］。除此之外合并其他基礎(chǔ)疾病的也會(huì)有所影響。李俠等［6］發(fā)現(xiàn)高血壓是NSCLC 放療患者發(fā)生RILI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他們認(rèn)為可能是由于高血壓與相關(guān)炎癥因子呈高度正相關(guān)，促使發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致局部組織缺血缺氧、微循環(huán)障礙加重RILI。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和RILI 的發(fā)展顯著相關(guān)［4］，其原因可能是高血糖會(huì)引發(fā)炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激，這些均與放療照射至正常肺組織導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)。因此，基于糖尿病患者自身存在的促炎癥環(huán)境可能會(huì)增強(qiáng)放療的不良影響。所以在臨床上進(jìn)行放療方案制定時(shí)也需考慮患者本身存在的基礎(chǔ)疾病，制定合理的放療計(jì)劃。

1.3 腫瘤位置 據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置與RILI 相關(guān)，與位于上肺的患者相比，腫瘤位于中肺或下肺的患者發(fā)生RILI 的風(fēng)險(xiǎn)增加。KATSUI 等［7］發(fā)現(xiàn)，上/中葉和下葉位置的患者2級(jí)RP 的發(fā)病率分別為23.5%和55.6%。和瑞蓮等［8］也發(fā)現(xiàn)發(fā)生RP 的患者中，腫瘤部位位于下肺較上肺的多，其原因可能是不同肺區(qū)對(duì)放射敏感性存在差異，也可能是下肺的肺灌注及通氣更好或在放療時(shí)腫瘤運(yùn)動(dòng)度增加導(dǎo)致更多正常肺受到照射。

1.4 遺傳因素 肺部對(duì)放療的敏感性可能取決于個(gè)體遺傳表型。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）代表了人類基因組中最豐富的序列變異類型，近年來(lái)被廣泛研究于評(píng)估肺的放療敏感性。PU 等［9］就SNPs 與放射敏感性進(jìn)行了評(píng)估，來(lái)自904 個(gè)炎癥相關(guān)基因的11,930 個(gè)SNP 被納入分析，其中1,321 例與RP 顯著相關(guān)，在驗(yàn)證人群中，9 個(gè)SNP 與RP 顯著相關(guān)。此外還進(jìn)行了放射毒性的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)三個(gè)基因（PRKCE，DDX58 和TNFSF7）中的45個(gè)SNP 與輻射反應(yīng)顯著相關(guān)，DDX58rs11795343 始終與發(fā)生RP 的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。近期的一項(xiàng)研究［10］還發(fā)現(xiàn)NEIL1 rs7402844 GG 基因型與RP 級(jí)≥2 級(jí)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。XRCC1 rs25487 AA 基因型與治療期間嚴(yán)重RP 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［2］。在臨床上便可以通過(guò)劑量體積和遺傳成分（單核苷酸多態(tài)性信息）組成的模型來(lái)確定每位患者的等風(fēng)險(xiǎn)平均肺劑量（MLD）限值，有助于確定個(gè)體基礎(chǔ)上可以安全地將多少劑量輸送至腫瘤和正常組織。

1.5 生物因子 放療會(huì)誘導(dǎo)DNA氧化損傷促使I型肺細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)炎癥、血管通透性增加、肺泡內(nèi)水腫等，過(guò)程中會(huì)釋放：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、高分子量粘蛋白樣抗原KL-6、血小板衍生生長(zhǎng)因子-β（PDGF-β）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）。誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化從而導(dǎo)致肺纖維化的關(guān)鍵是TGF-β1 的表達(dá)。血清細(xì)胞因子水平升高對(duì)RILI的發(fā)展具有潛在的預(yù)測(cè)性，但目前的報(bào)道結(jié)論存在爭(zhēng)議。DENG 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RP 的患者IL-6 水平明顯升高，并在放療期間6 周達(dá)到峰值。ZHANG 等［12］對(duì)比放療前后出現(xiàn)RP 患者的血清Ape1/Ref-1和TGF-β1 水平后發(fā)現(xiàn)，兩者放療后水平均顯著高于治療前（P＜0.05），兩者聯(lián)合使用對(duì)RP 的發(fā)生具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。所以在預(yù)測(cè)RP 風(fēng)險(xiǎn)時(shí)將臨床因素與生物因子結(jié)合，有助于臨床上更好地進(jìn)行分層。

2 治療因素（治療方法）

2.1 放療技術(shù) RILI 的出現(xiàn)主要是因?yàn)樵诜暖煏r(shí)不可避免地照射至正常肺組織導(dǎo)致直接或間接受損。目前臨床上應(yīng)用的放射技術(shù)如調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（VMAT）、立體定向放射技術(shù)（SBRT）、螺旋斷層放射技術(shù)（TOMO）均有助于減少正常組織的照射。但盡管如此，這些放療技術(shù)治療下的RILI 的發(fā)生仍難以規(guī)避。大量研究發(fā)現(xiàn)［13］照射劑量、肺平均劑量（mean lung dose，MLD）、V5、V20與≥2 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生顯著相關(guān)，是RILI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)［14］，如果患者既往無(wú)肺部放射治療經(jīng)歷，在全肺和同側(cè)肺的平均劑量分別小于6 Gy 和20 Gy 時(shí)，2 級(jí)的RP 可限制在10%以內(nèi)。此外，在制定方案時(shí)需注意每個(gè)劑量學(xué)參數(shù)彼此密切相關(guān)。

2.2 放療聯(lián)合化療 既往研究發(fā)現(xiàn)，許多化療藥物（如多柔比星、紫杉烷類、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱等）與放療存在協(xié)同作用，可作為放療增敏劑來(lái)協(xié)助放療。但聯(lián)合治療肺癌時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致RILI 的風(fēng)險(xiǎn)增高，紫杉烷類藥物誘發(fā)的肺炎似乎更高。一項(xiàng)針對(duì)接受卡鉑-紫杉醇CCRT 治療的肺癌患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)［15］，同時(shí)接受化療的患者RP 發(fā)病率可達(dá)63%，未接受化療的患者RP 發(fā)病率僅16%，接受卡鉑-紫杉醇的患者RP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更大。近期一項(xiàng)評(píng)估不同放化療方案治療NSCLC 有效性和安全性的Meta 分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)與CCRT（依托泊苷+順鉑）相比，CCRT（紫杉醇+順鉑）肺炎的發(fā)病率相對(duì)較高［16］。

此外近期有研究表明內(nèi)皮抑素、二甲雙胍、尼莫拉唑、替拉扎明等可以改善缺氧環(huán)境并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，并有研究表明［17］，二甲雙胍或內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療的療效明確且副作用少，因此在治療時(shí)可以選擇聯(lián)用這些藥物以達(dá)到更好療效。

同步放化療（CCRT）是不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，一般RP 的發(fā)病率在15%～40%之間。一項(xiàng)納入1,600 多例患者的Meta 分析顯示［18］，序貫化療與同時(shí)接受治療的患者相比RP 的OR 增加1.6（1.11～2.32），序貫化療有更高的RP 風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)，這可能與輻射的生物效應(yīng)在最后暴露后仍有持續(xù)，化療及放療之間的相互作用無(wú)法通過(guò)一方的停止而消失。另一項(xiàng)Meta 分析顯示與序貫放化療相比，CCRT對(duì)總生存期有更顯著的益處（3 年生存率18.1%VS.23.8%，5年生存率10.6%VS.15.1%），但序貫治療并未明顯增加RP 風(fēng)險(xiǎn)［19］。所以對(duì)于CCRT 和序貫治療的肺毒性比較，還需要量化放療與化療之間的相隔時(shí)間和相互作用對(duì)RP 的影響。

2.3 放療聯(lián)合靶向治療 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）等靶向治療由于其高選擇性和低毒性而成為EGFR 突變NSCLC 患者的首選。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南［20］還建議EGFR 陽(yáng)性的NSCLC 患者在TKI 的同時(shí)可以進(jìn)行局部放療。目前已有研究表明EGFR-TKIs 可以作為放療的增敏劑，也有增加RILI 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。YANG 等［21］通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與同時(shí)接受放化療的患者相比，同時(shí)接受EGFR-TKI 和每日一次TRT 的患者更易出現(xiàn)癥狀性RP。JIA 等［22］也發(fā)現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行放療和TKI 治療的患者與≥2 級(jí)RP發(fā)病率顯著相關(guān)，除此之外其還發(fā)現(xiàn)當(dāng)重疊時(shí)間≤20 d 時(shí)有助于降低這些患者的RP 風(fēng)險(xiǎn)。臨床上在治療時(shí)或許可以通過(guò)控制重疊時(shí)間來(lái)降低患者的RP 風(fēng)險(xiǎn)，需要未來(lái)更多的前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。

2.4 放療聯(lián)合免疫治療 根據(jù)NCCN 最新指南，免疫治療聯(lián)合放療在NSCLC 治療上越來(lái)越重要。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于晚期NSCLC 患者，RT 聯(lián)合ICI 治療方案時(shí)，PFS 和OS 更長(zhǎng)。但與放療可導(dǎo)致RILI 一樣，ICIs 也可導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎，提示我們應(yīng)重視RT 和ICIs 聯(lián)合使用的安全性。在KEYNOTE-001 1 期試驗(yàn)的二次分析［23］中，既往接受過(guò)胸部放療的患者比未接受過(guò)胸部放療的患者發(fā)生更多的肺毒性（13%VS.1%，P=0.046），但兩者對(duì)于≥3 級(jí)的肺炎發(fā)病率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。一項(xiàng)評(píng)估放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性的薈萃分析［24］，納入了1,645 例NSCLC 患者，肺炎的發(fā)病率為28.53%，≥3 級(jí)肺炎為5.82%，并對(duì)比了另外一項(xiàng)Meta 分析的結(jié)果，均顯示放療聯(lián)合ICIs后肺炎的發(fā)病率與單獨(dú)放療相當(dāng)，此外還發(fā)現(xiàn)在PD-1/PD-L1 抑制劑之前給予放療可能是有益的［25］。BESTVINA等［26］研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行納武利尤單抗、伊匹木單抗和SBRT的肺毒性不大于序貫治療。近期一項(xiàng)納入16,835 例患者的前瞻性試驗(yàn)［27］還發(fā)現(xiàn)放療在ICI 治療前90 d（RT ≤90 d）的肺炎發(fā)病率為46%，RT＞90 d 的肺炎發(fā)病率為13%，提出放療后＞90 d 進(jìn)行ICI 與RILI 的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。另一項(xiàng)評(píng)估RT&ICI治療相關(guān)肺炎的研究［28］也發(fā)現(xiàn)放療和ICI 之間的間隔＜3 個(gè)月是發(fā)生2 級(jí)肺炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由此來(lái)看，RT 聯(lián)用ICIs未明顯增加發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整放療和免疫治療之間的治療時(shí)間有望降低RILI 的風(fēng)險(xiǎn)。

目前免疫治療除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑外還有細(xì)胞免疫治療、腫瘤個(gè)性化疫苗。符國(guó)奮等［29］研究發(fā)現(xiàn)同步放化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療可以增強(qiáng)臨床療效，降低化療不良反應(yīng)。王虹伊等［30］研究發(fā)現(xiàn)同步放化療下聯(lián)合細(xì)胞免疫治療的患者ORR 和DCR 均高于未聯(lián)合細(xì)胞免疫治療的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與免疫檢查的抑制劑相關(guān)性肺炎不同的是，目前的文獻(xiàn)中對(duì)于細(xì)胞免疫治療所致的肺炎的描述較少。CAR-T 細(xì)胞治療后最常見(jiàn)的毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其由于活化的CAR-T 細(xì)胞引起細(xì)胞因子和趨化因子（IL-6、可溶性IL-2 受體、IFN-γ 和IL-10）超生理濃度的產(chǎn)生和大量T 細(xì)胞擴(kuò)增，導(dǎo)致嚴(yán)重甚至危及生命的炎癥反應(yīng)［31］。出現(xiàn)CRS 的患者對(duì)于肺部的影響可表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷和活化、毛細(xì)血管滲漏［32］。這些或許可能會(huì)加重放療所致的RP的風(fēng)險(xiǎn)，盡管目前尚無(wú)數(shù)據(jù)研究表明。

3 討論

由于RILI 的不可逆性，使其成為了放療劑量的主要限制因素，這也限制了患者后期的治療與預(yù)后，臨床上在治療方案上的選擇與規(guī)劃變得更加重要。臨床上對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期NSCLC 患者，建議同步放化療，不能耐受的患者可行序貫化放療，但目前的研究對(duì)于CCRT 和序貫放化療哪個(gè)導(dǎo)致RP 風(fēng)險(xiǎn)更大還是具有爭(zhēng)議的，因?yàn)樵诜暖焺┝可虾突颊呷巳荷洗嬖谄?，臨床上選擇序貫治療的人群多為有各種合并癥的老年患者。對(duì)于靶向治療聯(lián)合放療，如EGFR-TKI 可以作為放療增敏劑增強(qiáng)放療療效的同時(shí)也會(huì)增加RP 的風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究提示也許可以通過(guò)控制重疊時(shí)間來(lái)減少RP 發(fā)生率，但對(duì)于重疊時(shí)間的界定尚不明確，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究發(fā)現(xiàn)ICIs 與放療聯(lián)合治療能顯著提高患者的PFS 和OS，可能是由于輻射可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的PD-L1 上調(diào)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的增加，抗PD-L1 的給藥通過(guò)CD8 T 細(xì)胞依賴性機(jī)制增強(qiáng)了IR 的功效，IR 和抗PD-L1 協(xié)同減少了腫瘤浸潤(rùn)骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）的局部積累，還激活CD8 T 細(xì)胞通過(guò)TNF 的細(xì)胞毒性作用介導(dǎo)腫瘤中MDSC的減少，從而減少M(fèi)DSC 抑制T 細(xì)胞并改變腫瘤免疫微環(huán)境的作用［33］。近期研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)TP53 基因發(fā)生突變時(shí)，G1 相阻斷導(dǎo)致功能失調(diào)，使細(xì)胞完全依賴G2/M 檢查點(diǎn)進(jìn)行DNA 損傷修復(fù)，ATR/CHK1 途徑上調(diào)PD-L1 和CD47，與STAT3 轉(zhuǎn)錄的激活有關(guān)［34］。因此，抑制G2/M 檢查點(diǎn)后續(xù)可以為存在TP53 突變的肺癌的放療治療提供新的思路。理論上輻射對(duì)肺組織中的DNA 和蛋白質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷，誘導(dǎo)腫瘤抗原和炎癥因子的釋放，腫瘤抗原攝取和處理后呈遞細(xì)胞遷移至淋巴器官，激活其中的幼稚T 細(xì)胞成為效應(yīng)T 細(xì)胞?？筆D-L1/PD-1治療下，進(jìn)一步釋放的活化T 細(xì)胞不僅有損傷自身組織的能力，還可以分泌高水平的細(xì)胞因子、招募更多免疫細(xì)胞進(jìn)入照射肺區(qū)域，進(jìn)而增強(qiáng)肺毒性。但目前為止發(fā)表的兩項(xiàng)Meta分析［24-25］均表示RT&ICIs 治療與單獨(dú)放療間的肺炎發(fā)病率相當(dāng)，其中原因也尚未明確。

盡管CAR-T 細(xì)胞免疫治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤上取得了巨大進(jìn)展和成功［35］，但由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制、T 細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)不足以及腫瘤抗原異質(zhì)性，CAR-T 療法治療實(shí)體瘤具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于治療肺癌成功的關(guān)鍵在于能否找到腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原，目前雖然已發(fā)現(xiàn)一些潛在靶點(diǎn)（PD-L1、B7-H3、EGFR、間皮素等），但仍缺乏相對(duì)特異性，在治療方案及研究上沒(méi)有化療成熟，在聯(lián)合放療治療方面由于CAR-T 細(xì)胞治療在實(shí)體瘤的研究處于早期階段，聯(lián)合治療的研究較少，難以明確聯(lián)合治療的療效及風(fēng)險(xiǎn)，需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。相信隨著放療及免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用和研究發(fā)展，將來(lái)會(huì)有更多探索其機(jī)制的研究。

此外由于RILI 的不可逆性，提前確認(rèn)高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行早期干預(yù)比后期治療要好，僅靠單一的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估是不準(zhǔn)確的，目前提出的預(yù)測(cè)模型大多建立在臨床因素、劑量因素上，較少納入細(xì)胞免疫因素，有望未來(lái)在探究免疫治療與放療聯(lián)合治療產(chǎn)生的肺毒性的機(jī)制時(shí)，探索細(xì)胞免疫在RP的發(fā)生過(guò)程起何作用，能否納入預(yù)測(cè)模型來(lái)提高RILI 高危人群的識(shí)別率。