糖尿病男性性腺功能減退中醫(yī)藥治療研究進展*

沈 夕 鄭仁東,2△

1南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京 210046 2南京市溧水區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京 211200

男性性腺功能減退癥是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前現(xiàn)代醫(yī)學的主要治療方案除了針對原發(fā)病進行治療,主張采用睪酮替代治療;但在進行睪酮替代治療之前,應進行相關(guān)檢查以排除前列腺癌;此外,還需注意睪酮替代治療的心血管風險等不良反應。中醫(yī)藥在治療慢性病和疑難雜癥方面有著獨到優(yōu)勢,臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退大多具有良好的臨床效果,但尚缺乏系統(tǒng)的診療指南或共識。基于此,本文綜述目前中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的相關(guān)治法及機制研究,以期為糖尿病男性性腺功能減退的治療和研究提供思路與參考。

1 中醫(yī)對糖尿病男性性腺功能減退的認識

糖尿病在中醫(yī)學中屬于“消渴”“脾癉”等范疇,《素問·奇病篇》中記載:“有病口甘者……此五氣之溢也,名曰脾癉……此人必數(shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！蹦行孕韵俟δ軠p退癥沒有明確的中醫(yī)病名,根據(jù)其癥狀,常被歸入“陽痿”“早泄”“虛勞”等范疇。因此,糖尿病男性性腺功能減退則可歸入“消渴并陽痿、消渴并虛勞”范疇。其病因復雜,病機也尚未達成共識,目前主要認為脾虛失運[1-2]、腎臟虧虛[2-3]、脈絡(luò)瘀阻[2,4-5]、肝氣郁結(jié)[2,6-7]為主要病機。消渴患者多因嗜食肥甘厚味,損傷脾胃;脾胃運化失職,則氣血生化乏源,不能濡養(yǎng)宗筋,宗脈失養(yǎng)而致痿。消渴日久,久病多虛,腎陽虛則推動無力,下焦氣血運行不暢,氣滯血瘀;再久病多瘀,陰莖局部氣血運行不暢,瘀血阻于絡(luò)脈,使其無法得到充分濡養(yǎng),最終導致陽痿產(chǎn)生[8]。此外,久病情志不暢,肝氣郁結(jié),又因肝主筋、肝經(jīng)繞陰器循行,故肝氣郁結(jié)易致宗筋失養(yǎng),陰器不用。

2 中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的相關(guān)治法

糖尿病男性性腺功能減退的治療以濡養(yǎng)宗筋為主,在此基礎(chǔ)上根據(jù)不同的證型,可細分為健脾行氣法、補腎活血法、活血通絡(luò)法、疏肝解郁法等。

2.1 健脾行氣法

王祖龍教授[9]認為脾胃健運,升清降濁,后天充實得以滋養(yǎng)宗筋,并選用參苓白術(shù)散加味以健脾益胃治療陽痿。國醫(yī)大師張志遠[10]使用還少丹治療脾腎虛寒型早泄;還少丹功在補益肝腎,健脾安神。王法[11]采用中藥加味歸脾湯治療早泄,發(fā)現(xiàn)中藥加味歸脾湯可以明顯延長患者射精潛伏期,提高性滿意度,有效改善病情。夏雨果[12]發(fā)現(xiàn)三才連梅顆粒(人參、天冬、生地黃、烏梅、肉桂、黃連)可以養(yǎng)陰清熱、益氣健脾,有效改善糖尿病患者性功能、精液質(zhì)量及中醫(yī)證候積分。

2.2 補腎活血法

腎主生殖,消渴后期易出現(xiàn)腎臟虧虛,故補腎活血為治療消渴并陽痿最主要的方法。劉貴陽等[13]采用補腎活血通絡(luò)法(黃芪、熟地、丹參、枸杞、黨參、菟絲子、川芎、肉蓯蓉、韭菜子、川牛膝、三七粉)治療糖尿病勃起功能障礙,發(fā)現(xiàn)補腎活血通絡(luò)法能夠提高國際勃起功能指數(shù)-5(international index of erectile function-5,IIEF-5)評分及總有效率,顯著改善性功能。另外,張繼偉等[14]采用淫羊藿三七方(淫羊藿、三七、肉蓯蓉、葛根、丹參、石斛、川芎、炙甘草)治療2型糖尿病合并勃起功能障礙,發(fā)現(xiàn)淫羊藿三七方可有效改善2型糖尿病合并勃起功能障礙(腎虛血瘀證)患者勃起功能,并在改善中醫(yī)證候評分方面具有明顯優(yōu)勢。

2.3 活血通絡(luò)法

仝小林院士[5]以“早期治絡(luò)、全程通絡(luò)”為治療大法,認為糖尿病性勃起功能障礙的治療關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)血管神經(jīng)的功能狀態(tài),并以川芎、白芍、蜈蚣為基礎(chǔ)方以行氣活血化瘀,改善血管神經(jīng)功能。劉潞等[15]結(jié)合葉天士“絡(luò)以通為用”的理論,認為糖尿病性勃起功能障礙的治療以活血通絡(luò)為要,以行氣解郁為輔。楊浩等[16]以補陽還五湯治療糖尿病性勃起功能障礙,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組睪酮(testosterone,T)水平較對照組更高,雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin,PRL)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)較對照組更低,認為補陽還五湯能夠有效提高糖尿病性勃起功能障礙的治療效果。

2.4 疏肝解郁法

滕曉鵬等[17]發(fā)現(xiàn)疏肝益陽膠囊可疏肝解郁、補腎益肝,提高2型糖尿病合并男性性功能障礙患者T水平,降低E2水平。張春和教授[18]認為通過補肝氣和補肝血,使氣血充盈,濡養(yǎng)宗筋;兼以疏肝,使肝氣條達,氣行則血行,氣血通暢,則陰莖得以勃起。另外,史卓卓[19]發(fā)現(xiàn)疏肝活血法(柴胡、香附、白芍、陳皮、麩炒枳殼、蜂房、雞血藤、炒蒺藜、白芷、川芎、遠志、蜈蚣、炙甘草)能夠顯著改善陽痿患者陰莖勃起硬度,明顯提高IIEF-5評分,并降低中醫(yī)證候積分,且未出現(xiàn)停藥后積分明顯上升的現(xiàn)象。

3 中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退機制研究

3.1 抗炎癥反應

有研究[20]發(fā)現(xiàn),五子衍宗丸可能通過抑制Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)2/4或上調(diào)TAM(tyro3、axl和mertk)受體酪氨酸激酶和細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子(suppressor of cytokine signaling,SOCS)1/3,減少腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)表達和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1,TAK1)磷酸化的途徑,間接阻斷TLR2/4-髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)-核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路,恢復血睪屏障(blood-testis barrier,BTB)結(jié)構(gòu)功能,抑制炎癥因子表達,發(fā)揮抗炎癥反應的作用,并降低性腺組織細胞損傷,恢復性腺功能。

3.2 抗氧化應激

翟新宇等[21]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸主要成分為黃酮類化合物、具有抗氧化作用,并可通過激活核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)-抗氧化反應元件(antioxidant response element,ARE)信號通路發(fā)揮抗氧化應激的作用,減少海綿體內(nèi)皮細胞凋亡,改善勃起功能。有研究[22]發(fā)現(xiàn)地黃的主要成分——梓醇可能通過減輕睪丸結(jié)構(gòu)損傷、增加性激素水平以及減少氧化應激誘導的凋亡和炎癥來保護糖尿病誘導的男性生殖損傷。

3.3 抑制陰莖組織細胞凋亡

岳增寶[23]研究發(fā)現(xiàn),補腎活血方(酒蓯蓉、鹿茸、紅花、生曬參、川牛膝)可以提高磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,pAKT)表達、抑制陰莖海綿體平滑肌細胞凋亡、降低膠原纖維的生成,增加糖尿病大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓(intracavernous pressure,ICP)。小檗堿為黃連的有效成分之一,陳賡等[24]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可能通過抑制p38MAPK/ERK信號通路,從而抑制陰莖細胞組織凋亡,改善纖維化,最終改善勃起功能。

3.4 調(diào)節(jié)PKCβ信號通路

李霄[25]研究發(fā)現(xiàn),活血通絡(luò)起痿湯(水蛭、蜈蚣、赤芍、川牛膝、當歸、王不留行、郁金、青皮、柴胡、白蒺藜、淫羊藿、巴戟天)可通過抑制糖尿病勃起功能障礙大鼠蛋白激酶C-β(protein kinase C-β,PKCβ)信號通路相關(guān)分子二酯酰甘油(diacylglycerol,DAG)、PKCβ、NF-κB、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的蛋白及mRNA表達而發(fā)揮保護內(nèi)皮功能、抗血小板活化的作用。

3.5 調(diào)節(jié)平滑肌/膠原蛋白上游蛋白表達

葉妙勇等[26]研究發(fā)現(xiàn),補陽還五湯可提高陰莖組織中α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表達,降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、Ras同源基因家族成員A(Ras homolog gene family member A,RhoA)、Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2(Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2,ROCK2)蛋白表達,抑制陰莖海綿體纖維化、維持平滑肌功能,從而恢復勃起功能。

4 結(jié)語

本文總結(jié)了目前中醫(yī)藥對糖尿病男性性腺功能減退的主要治療方法及相關(guān)機制的研究。中醫(yī)通過辨證論治治療糖尿病男性性腺功能減退的療效顯著,并可從抗炎癥反應、抗氧化應激、抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞通路及蛋白表達等多個方面、多種途徑治療糖尿病男性性腺功能減退。研究中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退對改善患者生活質(zhì)量和預后有著重要意義。然而,目前有關(guān)中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的臨床研究大多停留在中醫(yī)名家經(jīng)驗層面,且機制也大多只停留在動物實驗層面,因此想要實現(xiàn)中醫(yī)藥對本病的標準化治療仍需進一步研究。