“肝主疏泄”與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境*

徐 波，肖 沖，吳 昊，李 芳，林 冰

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

“主疏泄”是肝生理功能的高度概括，內(nèi)暢氣機(jī)，外調(diào)情志，中可疏泄膽汁，促脾運(yùn)化。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝臟具有強(qiáng)大的天然免疫和獲得性免疫功能[1]，與免疫息息相關(guān)，通過(guò)調(diào)控體內(nèi)免疫細(xì)胞的種類、數(shù)目及功能，使其各守其位、各盡其職，保障與腸道菌群之間的溝通聯(lián)系，維持肝-腸免疫屏障以調(diào)控人體免疫功能。有學(xué)者[2]提出肝主疏泄是調(diào)控人體正常免疫功能活動(dòng)的核心，是維持人體正常免疫功能的基礎(chǔ)，這些與中醫(yī)“肝主疏泄，調(diào)暢周身”的理念相契合。

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡最重要的原因。諸多研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素是在特定位點(diǎn)形成的能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastatic niches,PMNs）[3]。腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境是腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過(guò)程，可通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境達(dá)到防治腫瘤的目的[4]。腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境逐漸成為防治腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)[5]。但其形成錯(cuò)綜復(fù)雜，其中免疫抑制可促進(jìn)多種腫瘤轉(zhuǎn)移，是腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的顯著特征之一，貫穿腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的各環(huán)節(jié)，是其形成的關(guān)鍵因素[6-7]。

防治轉(zhuǎn)移是中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，“肝主疏泄”可調(diào)控機(jī)體免疫，而免疫抑制促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，面對(duì)豐富的臨床實(shí)踐，聚焦免疫抑制狀態(tài)，我們亟待了解肝主疏泄、免疫抑制、腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境三者之間的關(guān)系。

1 “肝主疏泄”與免疫

1.1 調(diào)暢氣機(jī)以調(diào)控體內(nèi)免疫細(xì)胞的正常輸布及功能 氣作為生命信息的載體，包括臟腑、氣血和津液等維系人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)形態(tài)，以氣機(jī)即體內(nèi)的升降出入作為生命信息運(yùn)行的途徑，是某些功能的具體反映，氣和氣機(jī)共同構(gòu)成了人體的免疫系統(tǒng)[8]。氣機(jī)的正常運(yùn)動(dòng)是維持人體內(nèi)免疫功能正常的基石。

肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，使全身氣機(jī)通而不滯，散而不郁，以促進(jìn)血液、免疫細(xì)胞的正常運(yùn)行與輸布。在肝主疏泄正常的情況下，氣機(jī)暢達(dá)，則血行通暢有向，體內(nèi)免疫細(xì)胞在氣機(jī)的指引下，分布有序。若肝失疏泄，氣機(jī)紊亂，體內(nèi)的免疫細(xì)胞無(wú)向可循，滯于局部，則輸布不均，局部亂象叢生，引起異常的免疫狀態(tài)。

大量研究[9-10]顯示，體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)目及功能正常與機(jī)體肝主疏泄的狀態(tài)息息相關(guān)。若肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)，實(shí)驗(yàn)室可監(jiān)測(cè)到T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能下降，如CD4+T細(xì)胞亞群中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的功能和數(shù)量下降，形成與炎性相關(guān)的腫瘤微環(huán)境，促使腫瘤的發(fā)生。在原發(fā)腫瘤及本身的情緒刺激下，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，導(dǎo)致體內(nèi)眾多免疫細(xì)胞分布不均，平衡打破，促使腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，加速腫瘤進(jìn)展。因此肝主疏泄功能正常，則氣機(jī)暢達(dá)，是體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)目及功能正常的保障，亦是阻礙轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的有力保障。

1.2 疏泄膽汁促脾運(yùn)化以維持肝-腸免疫屏障正常 疏泄膽汁，促脾運(yùn)化是肝主疏泄的重要內(nèi)涵之一。肝膽互為表里，肝之余氣化生為膽汁，注入小腸，幫助食物的消化和吸收，以助脾土，強(qiáng)營(yíng)衛(wèi)。肝主疏泄，疏泄膽汁，促脾運(yùn)化，助脾作為免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫屏障功能[11]，即土得木而達(dá)。

若肝失疏泄，膽汁泌泄不暢，脾土納運(yùn)無(wú)膽汁相助，則運(yùn)化減弱，營(yíng)衛(wèi)柔弱，虛而邪侵，臨床可見(jiàn)納食不化、口苦、黃疸等病癥。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的“肝腸循環(huán)”“肝腸軸”等觀點(diǎn)不謀而合，肝腸之間緊密相連，以膽汁酸、腸道菌群等為介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)腸道微生態(tài)與肝臟內(nèi)環(huán)境之間相互作用，協(xié)同調(diào)控人體免疫[12-14]。

肝臟作為與腸道接觸最為密切的器官，常暴露于大量細(xì)菌和代謝產(chǎn)物下，其功能的正常發(fā)揮受膽汁酸與腸道菌群相互作用的影響[15]。在肝主疏泄正常情況下，膽汁酸通過(guò)調(diào)控宿主的腸道免疫組群，影響腸道微生物的組成；肝失疏泄時(shí)，膽汁酸分泌失調(diào)，膽汁酸可作為炎癥刺激因子來(lái)刺激許多炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，引起局部腸道菌群失衡，誘發(fā)腸道炎癥，使腸道屏障受損[16]，引起肝腸免疫屏障破壞，誘導(dǎo)局部免疫細(xì)胞數(shù)目及種類發(fā)生變化，引起局部免疫抑制的狀態(tài)。

1.3 調(diào)暢情志改善壓力應(yīng)激增強(qiáng)免疫 肝主疏泄，調(diào)暢情志，即正確處理外來(lái)情感和內(nèi)生思緒，以實(shí)現(xiàn)自我情緒調(diào)節(jié)，情緒管理。若肝失疏泄，調(diào)暢情志失司，可引起情志致病，降低衛(wèi)氣的防御功能，使?fàn)I衛(wèi)不固，影響心神，損傷潛病之臟腑。

現(xiàn)代研究[17]同樣表明，情緒影響免疫，是天然的免疫調(diào)控劑。在長(zhǎng)期壓力應(yīng)激的影響下，糖皮質(zhì)激素會(huì)影響固有T細(xì)胞功能，削弱其細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞殺傷、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等能力，在一定程度上會(huì)加速癌細(xì)胞的發(fā)展和擴(kuò)散。當(dāng)機(jī)體處于肝失疏泄的狀態(tài)下（如精神和情緒的雙重打擊時(shí)），會(huì)導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞功能紊亂，如肝失疏泄致Treg細(xì)胞的免疫平衡失調(diào)[18]，自然殺傷細(xì)胞免疫功能顯著下降[19]，增加機(jī)體感染以及患癌的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)情緒梳理，恢復(fù)肝氣暢達(dá)之機(jī)后，情調(diào)志達(dá)則壓力應(yīng)激減輕，免疫增強(qiáng)，加快疾病痊愈。

綜上可見(jiàn)，肝主疏泄是調(diào)控人體正常免疫機(jī)能的關(guān)鍵，面對(duì)眾多免疫功能紊亂所致的疾病，從肝主疏泄論治提供了新視角。

2 轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

2.1 轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)從“治未病”思想出發(fā)，重視“已病防變”，認(rèn)為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的三大要素為：根本病因“正虛”，先決條件“癌毒”，以及輔助因素“氣滯痰凝血瘀”[20]?；▽毥饘⑥D(zhuǎn)移前微環(huán)鏡形成過(guò)程歸納為：“癌毒”經(jīng)過(guò)先天性的經(jīng)絡(luò)通道靶向性的影響特定器官造成局部氣機(jī)升降失常，形成“陰”“靜”“凝”的局部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，從而正氣不能敷布而成為“最虛之地”，進(jìn)一步影響“血、水”代謝而形成“血瘀”“痰凝”，最終腫瘤細(xì)胞“舍”于此而成為轉(zhuǎn)移瘤[21]。可見(jiàn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成與氣機(jī)升降失常、正氣敷布不均、陰邪乘勢(shì)而生有關(guān)。

2.2 轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 轉(zhuǎn)移前微環(huán)境相關(guān)論述最早可見(jiàn)于1889年Stephen Page提出的“種子-土壤”學(xué)說(shuō)[22]，是指腫瘤在沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，遠(yuǎn)處待轉(zhuǎn)移器官中微環(huán)境轉(zhuǎn)變成適宜轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞定植、生長(zhǎng)的環(huán)境，并形成繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶[23]。其具有免疫抑制、炎癥反應(yīng)、血管生成及通透性增強(qiáng)、淋巴管生成、親器官性和重編程[3]等六大特征。不同的癌種因其特性有不同的轉(zhuǎn)移途徑及轉(zhuǎn)移器官的傾向[24]，在塑造土壤時(shí)（轉(zhuǎn)移前微環(huán)境）可能存在些許差異。但總體而言，不同轉(zhuǎn)移途徑下，所有腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境都具有一定的共性（即炎癥反應(yīng)、免疫抑制等）[3]。免疫抑制作為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中常見(jiàn)特征之一，認(rèn)識(shí)和探討免疫抑制是研究腫瘤轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。

3 免疫抑制狀態(tài)形成與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境

免疫抑制狀態(tài)是多種疾病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵影響因素，在腫瘤中最為常見(jiàn)[25-26]。以腫瘤轉(zhuǎn)移全過(guò)程為例子，癌細(xì)胞作為體內(nèi)極具智慧的細(xì)胞，在尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移之前，會(huì)搶先誘導(dǎo)遠(yuǎn)處待轉(zhuǎn)移靶器官中微環(huán)境發(fā)生適應(yīng)性改變，營(yíng)造局部免疫抑制的狀態(tài)[3]，放松警惕，為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）進(jìn)入血管，順利逃脫正常免疫的清除提供機(jī)遇，以實(shí)現(xiàn)靶向部位的定植。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的關(guān)鍵在于循環(huán)腫瘤細(xì)胞躲避局部免疫抑制狀態(tài)發(fā)揮的反清除作用，因此免疫抑制狀態(tài)是腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的重要因素，亦可促使腫瘤免疫逃逸[27]。

而免疫抑制狀態(tài)的形成關(guān)鍵在免疫抑制細(xì)胞的增多以及正常免疫活性細(xì)胞的功能抑制[3]。關(guān)鍵免疫抑制細(xì)胞響應(yīng)腫瘤誘導(dǎo)的細(xì)胞因子軸，向局部遷移，即癌細(xì)胞主動(dòng)分泌趨化因子和細(xì)胞因子，招募免疫抑制細(xì)胞，使局部免疫抑制細(xì)胞聚集[3,27]，搶奪正常免疫活性細(xì)胞生存空間，為形成局部免疫抑制狀態(tài)做物質(zhì)準(zhǔn)備。

如在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移前，結(jié)腸癌細(xì)胞亦會(huì)釋放外泌體及細(xì)胞因子對(duì)肝臟微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M1向M2極化[28]，降低自然殺傷細(xì)胞的活性等，形成抑制性的免疫微環(huán)境使循環(huán)腫瘤細(xì)胞更易定植。同時(shí)肝臟自身可分泌促血管生成因子、炎癥因子等為轉(zhuǎn)移瘤塑造宜居的環(huán)境，局部的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星形細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等具有促瘤功能[29-30]。

與此同時(shí)，免疫抑制細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制因子、破壞抗原呈遞、消耗效應(yīng)T細(xì)胞的原材料等多種方式抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，使其失能。如肝失疏泄，引起腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)時(shí)，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝進(jìn)而影響宿主免疫力[31]。共生失調(diào)會(huì)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，并導(dǎo)致腫瘤和非腫瘤相關(guān)組織內(nèi)的炎癥增加[32]。如常見(jiàn)的Treg細(xì)胞，在炎性腫瘤微環(huán)境中，一方面易被腫瘤細(xì)胞劫持，產(chǎn)生免疫抑制因子白介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）抑制T淋巴細(xì)胞功能，表達(dá)負(fù)共刺激分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）、PD-1或配體PD-L1、消耗細(xì)胞因子IL-2等多種方式，促進(jìn)免疫逃逸[33]；另一方面，通過(guò)增強(qiáng)糖酵解，呈現(xiàn)IL-17A樣表型，造成Tregs/Th17比例失衡，導(dǎo)致IL-17A分泌增加，使CD8+T細(xì)胞耗竭，抑制其抗腫瘤免疫應(yīng)答[34]。

免疫抑制細(xì)胞的聚集是腫瘤細(xì)胞蓄謀已久的物質(zhì)積累，而正常免疫細(xì)胞的免疫活性抑制是腫瘤細(xì)胞成功策反的成果展示。免疫抑制狀態(tài)是二者疊加的效應(yīng)，作為腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的顯著征象，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，加速腫瘤進(jìn)展的臨床結(jié)局。

4 “肝失疏泄-免疫抑制-腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”病機(jī)關(guān)聯(lián)假說(shuō)與臨證思考

“肝主疏泄”調(diào)控人體正常免疫功能的生物學(xué)證據(jù)主要集中在調(diào)暢氣機(jī)調(diào)控體內(nèi)淋巴細(xì)胞的正常輸布及功能，疏泄膽汁促脾運(yùn)化維持肝-腸軸免疫屏障正常，調(diào)暢情志改善壓力應(yīng)激增強(qiáng)免疫上。若肝失疏泄，則氣機(jī)無(wú)法暢達(dá)內(nèi)外，免疫抑制細(xì)胞趁機(jī)而聚，攻占城池，促使正常免疫失能；同樣，肝失疏泄，膽汁疏泄不利，促脾運(yùn)化減弱，飲食物消化吸收障礙，肝腸免疫屏障黏膜受損，腸內(nèi)微生物伺機(jī)而動(dòng)，入肝破環(huán)免疫平衡[33]。肝內(nèi)膽汁疏泄不利，膽汁酸壅于局部，亢則為害，成為炎性刺激因子，誘導(dǎo)炎性狀態(tài)，免疫異常激活，損傷人體正氣，漸成免疫抑制[35]。而其中所涉及到的免疫細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換、免疫功能紊亂、免疫抑制狀態(tài)形成將作為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的推動(dòng)者、促進(jìn)者和保護(hù)者，加速腫瘤發(fā)展進(jìn)程?？梢?jiàn)肝主疏泄功能失常與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成息息相關(guān)，而免疫抑制狀態(tài)是其交互聯(lián)系的重要紐帶。故提出“肝失疏泄-免疫抑制-腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”病機(jī)關(guān)聯(lián)假說(shuō)。

肝失疏泄是腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的關(guān)鍵病機(jī)，如何改變其內(nèi)部免疫狀態(tài)，重塑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境是亟待研究和解決的問(wèn)題。因此恢復(fù)肝主疏泄，以期切斷“肝失疏泄-免疫抑制-腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的病機(jī)關(guān)聯(lián)是極其重要的。

而“厥陰肝木，生于腎水而長(zhǎng)于脾土”，“肝升肺降，龍虎回環(huán)”，“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”等觀點(diǎn)揭示了肝與五臟息息相關(guān)。因此，恢復(fù)肝主疏泄需在疏肝調(diào)肝的基礎(chǔ)上，五臟同調(diào)，氣血并行?？蓮囊韵聨讉€(gè)方面恢復(fù)肝主疏泄。

4.1 風(fēng)藥暢達(dá)肝木 王建康等[36]認(rèn)為暢達(dá)肝木、恢復(fù)肝主疏泄之機(jī)是應(yīng)對(duì)的關(guān)鍵。在腫瘤的治療上應(yīng)加入風(fēng)藥[37-38]，風(fēng)藥為疏肝代表[39]，風(fēng)藥味薄輕清，秉輕靈之性，以其升發(fā)、疏散、輕輕上揚(yáng)的特性，以暢達(dá)肝木調(diào)達(dá)之性，彰顯木氣升發(fā)之象，避免局部氣機(jī)郁而不暢，滯而不升，或局部膽汁滯而不暢，流而不足而引起的諸多問(wèn)題。如風(fēng)藥代表柴胡，柴胡多糖[40]可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎性因子水平，激活免疫細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境；此外，風(fēng)藥防風(fēng)，也被證實(shí)具有調(diào)節(jié)炎性因子（TNF-α、IL-1β和IL-6），增加免疫細(xì)胞數(shù)量、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布、增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用[41]。眾多含風(fēng)藥的調(diào)肝名方如逍遙散、柴胡疏肝散等，現(xiàn)被廣泛運(yùn)用于多種腫瘤的治療上，在調(diào)控免疫細(xì)胞數(shù)量功能，調(diào)控炎性因子水平等途徑重塑肝轉(zhuǎn)移微環(huán)境、激活免疫系統(tǒng)上具有不可替代的優(yōu)勢(shì)[42-44]。

4.2 健脾扶土抑木 肝郁首犯脾土，應(yīng)知肝脾關(guān)系最為密切。肝主升發(fā)主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)；脾主升清主運(yùn)化，是氣機(jī)升降之樞，肝脾調(diào)節(jié)氣機(jī)相須相因。肝脾同調(diào)、治肝實(shí)脾，成為臨床調(diào)暢氣機(jī)、提高機(jī)體免疫的常用方法。相關(guān)研究[45]表明，疏肝健脾復(fù)方在腫瘤治療中可通過(guò)提高免疫應(yīng)答效能，有效調(diào)節(jié)免疫抑制狀態(tài)的PMNs?；仡櫺匝芯縖46]發(fā)現(xiàn)，逍遙散聯(lián)合重組人白介素-2（rhIL-2）治療能提高晚期結(jié)直腸癌患者輔助性T細(xì)胞的水平，說(shuō)明健脾疏肝法能通過(guò)提升免疫力來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移；應(yīng)用柴芍解郁湯治療肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者，觀察到該方能顯著降低患者的焦慮和抑郁評(píng)分，改善淋巴細(xì)胞亞群功能從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[47]。

4.3 養(yǎng)腎滋水涵木 肝腎同源，精血互化而藏泄互補(bǔ)。肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，主疏泄而惡抑郁，只有肝陰充足，疏泄得體，才能順其性，養(yǎng)其真。而《石室秘錄》中記載：“肝為木臟，木生于水，其源從癸?！盵48]其又載：“補(bǔ)肝必須補(bǔ)腎中之水，補(bǔ)腎中之水又不可不補(bǔ)肝?！盵48]因此，暢達(dá)肝木的前提，需腎水充沛。若患者肝腎陰虛，治以滋水涵木，即補(bǔ)益肝腎，可用一貫煎加減或六味地黃丸；若肝腎陰虛，肝郁有熱，可用梔子清肝飲加減。研究[49]表明，六味地黃丸和二冬膏可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的過(guò)度表達(dá)，影響巨噬細(xì)胞的極化，抑制炎癥瀑布效應(yīng)的產(chǎn)生，重塑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

4.4 調(diào)肺佐金平木 肝肺共主氣機(jī)升降，正如《臨證指南醫(yī)案》所言，人身氣機(jī)合乎天地自然，肺氣從右而降，肝氣從左而升，升降得宜，則氣機(jī)舒展。肝肺升降不息，則生生不止。臨床上，對(duì)于肝氣郁滯，或肺郁及肝，見(jiàn)脅助脹痛、噯氣反酸、胸悶氣短等表現(xiàn)，兼有肺系癥狀者，可佐以宣降肺氣之品，如紫蘇葉、薄荷、桑葉等同入肝肺經(jīng)，宣肺導(dǎo)氣有助于肝氣調(diào)達(dá)。若肝郁化火，可在清肝瀉火上清瀉肺熱，加入桑白皮、黃芩等來(lái)恢復(fù)肺金制木之功能[50]。實(shí)驗(yàn)研究[51]亦表明，桑葉多糖可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子IL-2和γ干擾素（IFN-γ）的分泌，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道微環(huán)境，維持肝-腸免疫屏障，改善免疫抑制狀態(tài)。

因此，可通過(guò)風(fēng)藥疏肝、肝脾同調(diào)、肝腎同治、肝肺同調(diào)等多種途徑，暢達(dá)肝木，恢復(fù)肝主疏泄之機(jī)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，重塑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。切斷“肝失疏泄-免疫抑制-腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的病機(jī)關(guān)聯(lián)，關(guān)鍵在于調(diào)肝以恢復(fù)肝的疏泄，源頭既止，則無(wú)路可逃。因此，暢達(dá)肝木，恢復(fù)肝主疏泄的生理特性是改變免疫抑制狀態(tài)、阻礙轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的有效應(yīng)對(duì)措施。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，以肝主疏泄為調(diào)控免疫的核心為起點(diǎn)，加強(qiáng)免疫抑制與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的聯(lián)系，深入揭示“肝失疏泄-免疫抑制-腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”病機(jī)關(guān)聯(lián)假說(shuō)的科學(xué)內(nèi)涵，明確肝主疏泄調(diào)控免疫與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的關(guān)系，有助于豐富中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的綜合防治體系。