基于數(shù)據(jù)挖掘研究沈一平治療免疫性血小板減少癥用藥規(guī)律

董南希，吳迪炯，2，葉寶東，2，沈英英，2 指導(dǎo)：沈一平，2

1. 浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310000

2. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院），浙江 杭州 310000

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性的自身免疫性疾病[1]，以出血為主要臨床表現(xiàn)[2]。西醫(yī)常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、大劑量丙種球蛋白等治療[3]。盡管一線治療初始（6 個月）有效率約70%，仍有15%～35%的患者對激素呈現(xiàn)明顯的依賴性[4]。激素治療有效的部分患者可能會出現(xiàn)例如體重增加、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，同時，一線治療無效的患者也會面臨更換使用價格昂貴或風險增加的二線方案。中醫(yī)對ITP 治療經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學的融合，其優(yōu)勢在于不良反應(yīng)少，遠期效果佳。ITP 屬中醫(yī)紫癜病范疇，臨床上主要表現(xiàn)為瘀斑、瘀點、齒衄、鼻衄等出血癥狀。沈一平教授是國內(nèi)知名的血液病專家，第八批浙江省級名老中醫(yī)，對中西醫(yī)結(jié)合治療ITP 積累了豐富的經(jīng)驗。現(xiàn)基于數(shù)據(jù)挖掘研究沈一平教授的病案及方藥，總結(jié)其用藥習慣及用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 納入標準 符合ITP 診斷標準[5]；有完整的中醫(yī)藥治療處方，至少復(fù)診1個月以上的患者；中醫(yī)證候積分提示有效的患者。

1.2 排除標準 合并嚴重肝腎功能損害的患者；外用中藥；同一患者就診次數(shù)10次以上的處方。

1.3 資料來源 本研究收集2002年1月1日—2022 年10 月25 日浙江省中醫(yī)院血液內(nèi)科沈一平教授門診治療ITP患者的中藥處方。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 對于多次復(fù)診的患者，若多次就診期間處方無調(diào)整，則作為1次處方統(tǒng)計；若復(fù)診就診方案有調(diào)整，則可按調(diào)整前后分為2次處方統(tǒng)計。篩選后共納入處方2 575 首，納入所載藥物，參照《中華人民共和國藥典》（2010 版）[6]對藥物進行規(guī)范化處理，（如生黃芪、炙黃芪，統(tǒng)一為黃芪；生甘草、炙甘草，統(tǒng)一為甘草），并錄入Microsoft Excel 2019，建立中藥復(fù)方治療ITP的數(shù)據(jù)庫。

1.5 療效標準 （1）中醫(yī)證候療效判定標準。參考2022 年《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥中醫(yī)診治專家共識》[7]制定的ITP 癥狀分級量化表，納入患者中醫(yī)藥治療至少1個月，測定患者治療前、治療后的中醫(yī)證候療效。①臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%。③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少＜70%。④無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。計算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。①②③計為有效，④為無效。（2）西醫(yī)療效判定標準。參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020 年版）》[5]制定的關(guān)于原發(fā)ITP 的療效判定標準。完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L 且無出血表現(xiàn)。有效（R）：治療后血小板計數(shù)≥30×109/L，比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加至少2 倍，且無出血表現(xiàn)。無效（NR）：治療后血小板計數(shù)＜30×109/L，或血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或有出血。

1.6 數(shù)據(jù)分析 運用Python 將方劑轉(zhuǎn)化為SPSS Modeler 18.0 軟件運行所要求（稀疏矩陣）的格式，并進行藥物信息的頻數(shù)分析統(tǒng)計。采用SPSS Modeler軟件中的Apriori 算法建模并設(shè)置相應(yīng)參數(shù)（主要為支持度與置信度）進行藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并運用SPSS Statistics聚類算法對核心藥物進行聚類分析。

1.7 后期專家訪談 將分析結(jié)果請沈一平教授審閱并進行訪談，進一步闡釋沈一平教授對中西醫(yī)結(jié)合治療ITP的認識，總結(jié)其辨證方法與用藥經(jīng)驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入720 例，按照西醫(yī)療效判定標準，完全反應(yīng)148 例，有效371 例，無效201 例，總有效率72.08%。

2.2 3 階段治療前后中醫(yī)證候評分情況 見表1。結(jié)合訪談發(fā)現(xiàn)，沈一平教授運用中醫(yī)治療ITP 的思路隨著時間而有變化，將其分為3 個階段進行觀察。第1 階段：2002年1月1日—2012年2月7日，治療前中醫(yī)證候評分中位數(shù)10 分，治療后中醫(yī)證候評分中位數(shù)3 分。第2 階段：2012 年2 月8 日—2018 年12 月31 日，治療前中醫(yī)證候評分中位數(shù)8分，治療后中醫(yī)證候評分中位數(shù)3 分。第3 階段：2019 年1 月1 日—2022年10月25日，治療前中醫(yī)證候評分中位數(shù)8分，治療后中醫(yī)證候評分的中位數(shù)2分。

表1 3階段治療前后中醫(yī)證候評分情況[M（P25，P75）] 分

2.3 3 階段中醫(yī)證候療效情況 見表2。臨床痊愈188例，顯效182例，有效223例，無效127例，臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)，共593例，總有效率達82.36%。

表2 3階段中醫(yī)證候療效情況 %

2.4 藥物使用頻次分析 將中醫(yī)證候積分提示有效的593 例納入統(tǒng)計，共計2 575 首方劑，使用藥物共302 味，按用藥頻次由高到低排序，累計總頻次44 236；居前10 位的中藥分別為山藥、太子參、無花果、薏苡仁、蒲公英、仙鶴草、防風、白術(shù)、黃芪、荊芥。

在分析藥物規(guī)律過程中，發(fā)現(xiàn)沈一平教授中醫(yī)治療ITP 思路隨著時間稍有改變，故再次分組統(tǒng)計，分別為2002 年1 月1 日—2012 年2 月7 日（458 首）、2012年2月8日—2018年12月31日（996首）、2019年1 月1 日—2022 年10 月25 日（1 121 首），2002 年1 月1 日—2012 年2 月7 日使用頻次居前10 位的中藥分別為山藥、仙鶴草、地榆、白術(shù)、蒲公英、生地黃、茯苓、卷柏、太子參、紫草；2012 年2 月8 日—2018 年12 月31 日使用頻次居前10 位的中藥分別為山藥、防風、蒲公英、荊芥、金銀花、薏苡仁、無花果、太子參、白術(shù)、地榆；2019 年1 月1 日—2022 年10月25日使用頻次居前10位的中藥分別為太子參、無花果、山藥、黃芪、薏苡仁、仙鶴草、枸杞子、防風、蒲公英、土茯苓，見圖1。

圖1 藥物使用頻次分析

2.5 藥物分類頻次分析 按藥物分類頻次從高到低進行排序，前7 位分別為補虛藥、清熱藥、止血藥、解表藥、利水滲濕藥、收澀藥、活血化瘀藥。3 組數(shù)據(jù)中，隨著時間變遷，清熱藥的藥物使用頻次明顯增加，沈一平教授使用解表藥的比例也有所增加，2019年以來，收澀藥使用的比例上升，見圖2。

圖2 藥物分類頻次分析

2.6 藥物歸經(jīng)頻次分析 按藥物歸經(jīng)頻次從高到低進行排序，總體排序依次為，肝、脾、肺、胃、腎、心、膽、大腸、膀胱、小腸、三焦、心包；統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，近年來，沈一平教授使用肺經(jīng)藥物比例有一定的上升，而肝經(jīng)、腎經(jīng)藥物比例較前下降，見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)頻次分析

2.7 藥物四氣、五味頻次分析 按藥物四氣頻次從高到低依次排序，順序為寒、平、溫、凉、熱，其寒、平兩種藥物所占分別為34.48%、33.27%，遠高于其他藥性出現(xiàn)頻率占比。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，最近幾年（2019-2022 年），沈一平教授治療ITP，辛味藥使用比例稍有下降。見圖4、圖5。

圖4 藥物四氣頻次分析

圖5 藥物五味頻次分析

2.8 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度＞15%，置信度＞80%，采用Apriori算法挖掘藥物之間的配伍關(guān)系，分析常用方劑潛在核心藥物組合，結(jié)果符合的藥對組合有無花果-香茶菜、防風-荊芥、金銀花-生地黃-荊芥、山藥-卷柏-枸杞子、柴胡-墨旱蓮-白芍、防風-金銀花-太子參、荊芥-地榆-金銀花、仙鶴草-柴胡-卷柏、太子參-土茯苓-黃芪、金銀花-茜草-荊芥、山藥-陳皮-仙鶴草。提示核心藥物組合以止血、清熱、疏風、益氣、健脾治法為主，見表3。建立網(wǎng)絡(luò)圖，見圖6。

圖6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可視化圖

表3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.9 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 應(yīng)用SPSS Statistics 軟件中聚類分析處理高頻藥物，得到5個聚類結(jié)果。第1 類，益氣養(yǎng)陰止血：墨旱蓮、女貞子、柴胡、仙鶴草、卷柏、黃芪、羊乳；第2類，清熱疏風止血：荊芥、金銀花、防風、黃芩、小薊、茜草、生地黃；第3 類，清熱凉血：牡丹皮、知母；第4 類，補腎填精、溫陽益氣：補骨脂、菟絲子、巴戟天、熟地黃、山藥、白術(shù)；第5 類，滋水涵木、酸收止血：五味子、白茅根、鱉甲、山茱萸、麥冬、紫珠葉、枸杞子、太子參，見圖7。

圖7 藥物聚類分析圖

3 討論

張景岳將紫癜病的病機概括為“火盛”與“氣傷”兩方面。血證屬本虛標實之證，其病機不外乎熱、虛、瘀，以虛為本，熱、瘀為標。《靈樞·百病始生》言：“陽絡(luò)傷則血外溢，血外溢則衄血；陰絡(luò)傷則血內(nèi)溢，血內(nèi)溢則后血?！倍y治性免疫性血小板減少癥，部分患者由于火熱日久耗傷氣陽，或因長期使用激素，損傷脾胃，導(dǎo)致機體運化不利；或久病體虛，三焦氣機不暢，氣滯則血瘀，血不行經(jīng)，衄血纏綿難愈。研究表明，一線治療ITP 的有效率達到50%～90%[8]，沈一平教授中西醫(yī)結(jié)合治療ITP，根據(jù)西醫(yī)療效判定標準，總有效率達72.08%，按照中醫(yī)證候療效判斷標準，總有效率達82.36%。通過數(shù)據(jù)挖掘，得到了沈一平教授治療ITP 的用藥規(guī)律，與此同時，訪談沈一平教授，驗證了治療ITP 方藥的原因，沈一平教授自訴在治療ITP 的過程中，慢慢悟出用藥心得，在健脾益氣補腎的基礎(chǔ)上，逐漸重視ITP 兼雜證的治療，靈活運用中藥改善西藥的副作用，攻克ITP病情反復(fù)、容易復(fù)發(fā)的診治難點。

3.1 ITP 根本治法為健脾益氣補腎 從藥物來看，運用頻次較高的山藥、白術(shù)、太子參等均為健脾之品，蒲公英、無花果等又可護胃。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中亦顯示，無花果-香茶菜這組藥對的支持度、置信度百分比較高，為固護脾胃的常用藥對。而補腎則常用到山藥-卷柏-枸杞子，沈一平教授認為，該藥物組合補而不滯，強腎元又活血通經(jīng)。益氣多用黃芪、仙鶴草等，仙鶴草除了能益氣，還是升血小板的特效藥，研究表明，仙鶴草可以治療氣虛所致的出血癥[9]。

結(jié)果顯示，歸脾經(jīng)、肝腎經(jīng)的藥味較多，且甘味藥、補虛藥居前位。關(guān)于ITP 的根本治法是否為健脾益氣補腎，沈一平教授認為，在從醫(yī)初期，運用此法治療可獲得一定的療效。難治性ITP 患者多使用類固醇治療效果不佳，或依賴，此類患者多屬本虛標實，若有出血癥狀，則多為實證，而本虛多因為脾氣統(tǒng)攝失調(diào)、腎氣虧損所致，脾氣升提，脾主統(tǒng)血，甘溫方能健脾，甘溫亦能緩急而止血，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有甘入脾等論述，脾主統(tǒng)血，脾胃為后天之本，血液化生之源，ITP 出血與“肝急”或脾欲緩而不得相關(guān)，故沈沈一平教授初期治療ITP，認為當以健脾甘味藥和之，有健脾緩急之用。甘味藥多健脾，又可化濕，化陽氣，津液運行得以正常。

3.2 加強疏風固表，注意兼證，治病防變 從用藥分類排序上看，仍以補虛之品排名為首。而在組方規(guī)律中，不乏疏風止血的藥對，如防風-荊芥等。從歸經(jīng)排序上看，以肝經(jīng)居首，歸于肺經(jīng)藥物比例也較原先有所提升，清熱藥、解表藥的比例增加。

為何增加“風”藥？沈一平教授認為，陳自明言“治風先治血，血行風自滅”，運用健脾益氣補腎法治療大多數(shù)ITP，有一定的療效，但仍有一部分患者無法獲益。血虛則生風，失血家血脈已空，外合風邪引動，則更易血溢脈外。部分療效滿意的ITP 患者常在外感后出現(xiàn)血小板減少、病情反復(fù)。“風”為百病之長，當機體尚未達到陰陽失衡的嚴重程度，臨床常常不表現(xiàn)出血癥狀，而血小板開始減少，當外風引動內(nèi)風，內(nèi)風化火，則會出現(xiàn)血溢脈外之癥。治療ITP 患者，在止血、緩急、健脾的同時，清火消風，固護胃氣，亦為治法之一。以疏風清熱較有力量，如柴胡、防風，兼顧營血，可助揚其氣，腎氣不足，肝木橫犯，唯相火旺，多因肺經(jīng)不能平木故也，故肺經(jīng)比例藥物有所提升，而單純補腎益氣難除火熱，仍需除暴安良，實則瀉相火、肝木之火也。沈一平教授認為，肺主皮毛，肺主皮毛的開闔功能失司，也會加重皮膚瘀斑瘀點。

另外，沈一平教授認為，ITP 在運用激素的階段，常產(chǎn)生消谷善饑、面部潮紅等不良反應(yīng)，與中醫(yī)“熱證”相似，在臨證用藥時應(yīng)兼顧藥物副反應(yīng)，中西醫(yī)聯(lián)合治療，尚可減少激素的撤退反應(yīng)，加強療效。沈一平教授在臨證中總結(jié)，佐金而平木比單獨清瀉木火療效更佳。小薊、黃芩、茜草除了清熱凉血，又如金銀花-生地黃-荊芥的組合，《雷公炮制藥性解》謂“荊芥行血療風，則太陰厥陰之入”?？梢札澭獰岫寡?；而金銀花寒能解毒，甘不傷胃，解肌膚之毒，藥力尚且溫和；生地黃雖甘寒微苦，明代《本草易讀》稱其“填骨髓而長肌肉”。沈一平教授強調(diào)，同時應(yīng)不忘健脾和胃，以防味厚入中焦。

3.3 辨病、辨證論治，融合四氣五味之理 本研究結(jié)果提示，沈一平教授運用酸味藥、淡味藥、澀味藥的比例有所變化。沈一平教授認為，隨著血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）的推廣使用[10]，有繼發(fā)藥物相關(guān)肝功能損傷的風險[11]。ITP 患者出血的病因之一為肝不藏血。肝火旺則不藏血，肝陰受損亦不藏血。肝體陰而用陽，酸入肝以補肝體，子則不盜母之氣，葉天士言其“味酸入肝，益肝血而斂肝氣”，通過酸味柔肝或滋陰補血以熄風[12]，辛味亦可補肝用，治療ITP 上，重用酸澀在收之用也，不僅可以加強止血，斂肝氣尤可以減少骨髓細胞的過度分化。根據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最近幾年（2019-2022 年）的辛味藥比例較前稍有下降，后期減少了辛散行血之品。向沈一平教授究其緣由認為，辛能行氣，辛甘共用，能散陽氣而四達，更能使腎中元陽布散，營血不滯，張子和曾有“辛補肝”一說，ITP 之肝虛，實為肝病理之火過旺，所克即為所補，而沈一平教授又恐辛雖行氣而有燥熱之弊，雖行血又傷血，加重出血證候。同時認為，辛味祛風藥有傷肝之弊。這也是沈一平教授治療ITP 重視兼雜證、整體辨證論治思想的體現(xiàn)，故在近年用藥中增加了養(yǎng)肝之品。沈一平教授認為，TPO-RA 所致的血栓形成，都與病理產(chǎn)物的過多產(chǎn)生相關(guān)，多因相火所妄行，以咸止血者，為《黃帝內(nèi)經(jīng)》咸走血之意，鱉甲能軟能下，咸寒養(yǎng)陰主下行，有制約相火的作用，故效如桴鼓。

從藥物聚類分析總結(jié)沈一平教授治療ITP 的治法有益氣養(yǎng)陰止血、清熱疏風止血、清熱凉血、補腎填精、溫陽益氣、補腎養(yǎng)陰、酸收止血。沈一平教授認為ITP 主要病機為肝腎陰虛、氣不攝血。治療ITP，從肝腎、氣血論治，髓為腎所主，肝腎同源，久病不離肝腎陰虛。肝腎陰足，方能火伏于下而不動，陽氣封謐而不瀉。氣虛則腠理開，風熱所乘，瘀血外溢，發(fā)而為斑。血屬陰而下行，氣運之而行也。急性發(fā)作的患者，治標為主，益氣攝血凉血也；慢性免疫性血小板減少癥（CITP）患者，治本尤為重要，脾統(tǒng)攝血液，沈一平教授亦注重健脾養(yǎng)陰益氣，肌衄之血亦為離經(jīng)瘀血，故輔以活血。凡肌衄紫斑者，必查元氣虛實，氣血不足，虛損勞傷，短氣嗜臥，欲成陰證發(fā)斑。陰證斑點癥見其色淡紅，隱隱見于肌表，與陽證發(fā)斑，色紫赤者不同。沈一平教授認為血小板減少患者更容易“氣隨血脫”[13]，癥狀上出現(xiàn)乏力的病人，治以固護衛(wèi)氣，健脾固表，如黃芪、太子參、山藥，頻頻用之，療效甚佳。沈一平教授根據(jù)多年經(jīng)驗總結(jié)的的經(jīng)驗方增血湯（黃芪、羊乳各30 g，鱉甲15 g，太子參20 g，紫草、茜草各9 g，干蘆根15 g）用以治療ITP 氣陰兩虛的患者，是為良方，有益氣攝血、益陰止血之效。血屬陰而主靜，必賴于氣的推動和固攝，才能不斷地運行和化生，“氣為血之帥”即是此理。如此，凡血行不暢、血溢脈外、血液虧損，自當注重治氣。沈一平教授提倡“治從氣陰”，CITP 在發(fā)病早期治以益氣攝血、養(yǎng)肝腎之陰，可減緩病情發(fā)展[14]。沈一平教授在多年的診療思路中，對于治療ITP，從最初的健脾益氣補腎為主，逐漸重視兼雜證的辨證論治，認為ITP 發(fā)病發(fā)展過程中，兼雜證為中醫(yī)辨證論治提供了參考，并且重視中藥藥性，運用中藥的四氣五味有獨到的見解。隨著西醫(yī)診治ITP 的技術(shù)逐漸成熟，提高生活質(zhì)量逐漸成為ITP 患者的下一個目標[7]，沈一平教授在治愈疾病的同時，治病防變，預(yù)防復(fù)發(fā)，在恢復(fù)血小板的同時，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。