貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果

岳紅 陳文華 范志剛 張淑蓮 常捷芳

1漢中市中心醫(yī)院婦科，漢中 723000；2漢中市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，漢中 723000；3三二〇一醫(yī)院腫瘤科，漢中 723000

卵巢癌是全球范圍內(nèi)婦科惡性腫瘤中的主要死因之一，其術(shù)后復(fù)發(fā)率居?jì)D科惡性腫瘤第3位，嚴(yán)重影響女性健康［1］。由于卵巢癌在早期通常無明顯癥狀，導(dǎo)致大多數(shù)患者在診斷時(shí)已處于晚期，大大增加治療難度。有效的治療策略對(duì)于提高晚期卵巢癌患者的生存率和生活質(zhì)量至關(guān)重要［2］。TC（紫杉醇/卡鉑）方案是卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療中的一個(gè)重要組成部分，但對(duì)處理復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌時(shí)其療效往往有限，患者生存期不容樂觀［3］。近年來，靶向治療和免疫治療的興起為晚期卵巢癌治療提供了新的思路。貝伐珠單抗作為一種人源化單克隆抗體，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），阻斷腫瘤血管生成，顯示出在多種實(shí)體瘤中的治療潛力［4］。本研究旨在評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床效果，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1.一般資料

選取2017年11月至2022年11月漢中市中心醫(yī)院收治的92例復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各46例。對(duì)照組年齡32～78（52.34±8.45）歲；病理類型分布：黏液性癌5例，漿液性癌29例，子宮內(nèi)膜樣腺癌7例，透明細(xì)胞癌3例，成人型顆粒細(xì)胞瘤1例，鱗狀細(xì)胞癌1例；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，IFGO）分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期22例。觀察組年齡31～78（53.21±9.67）歲；病理類型分布：黏液性癌3例，漿液性癌30例，子宮內(nèi)膜樣腺癌8例，透明細(xì)胞癌3例，成人型顆粒細(xì)胞瘤1例，鱗狀細(xì)胞癌1例；FIGO分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期23例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)漢中市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（［2023］倫委審批第（37）號(hào)）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的診治規(guī)范》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；⑵既往接受過至少一線標(biāo)準(zhǔn)化療，且出現(xiàn)復(fù)發(fā)；⑶臨床確診為晚期卵巢癌（FIGO分期Ⅲ或Ⅳ期）；⑷預(yù)估生存期≥6個(gè)月；⑸患者自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在腦轉(zhuǎn)移或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；⑵有嚴(yán)重心臟疾病史，如不穩(wěn)定心絞痛、近期心肌梗死或嚴(yán)重心律失常；⑶主要臟器功能異常；⑷同時(shí)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤或在過去5年內(nèi)有其他惡性腫瘤史；⑸存在任何可能影響藥物吸收、代謝或排泄的疾病。

2.方法

對(duì)照組僅接受標(biāo)準(zhǔn)TC方案治療。靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇（四川江宇制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203702，規(guī)格5 ml/30 mg），滴注時(shí)間大約為3 h，每3周1次；卡鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格100 mg/支）劑量經(jīng)肌酐清除率、AUC=5計(jì)算所得后，以5 mg（/ml·min）靜脈滴注1 h，每3周1次。觀察組在標(biāo)準(zhǔn)TC方案的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20170035，規(guī)格4 ml/100 mg）治療。貝伐珠單抗劑量7.5 mg/kg，每3周1次，與紫杉醇和卡鉑同靜脈滴注日給藥。整個(gè)療程持續(xù)6個(gè)周期，總時(shí)長(zhǎng)約18周。

3.觀察指標(biāo)

⑴臨床療效：治療6個(gè)周期后評(píng)估患者治療效果。參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［6］分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（disease stability，SD）和疾病進(jìn)展（disease progression，PD）。CR表示所有卵巢癌病灶消失；PR表示卵巢癌病灶總體積減少至少30%；SD表示未達(dá)到CR、PR標(biāo)準(zhǔn)，CR和PR穩(wěn)定時(shí)間持續(xù)至少4周；PD表示卵巢癌病灶總體積增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。疾病緩解率為CR和PR之和在總例數(shù)中的占比。⑵腫瘤標(biāo)志物：于治療前和治療6個(gè)周期后采集患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）和VEGF水平。⑶治療后1年生存率：以患者開始接受治療的日期作為起始點(diǎn)，在治療周期結(jié)束后定期通過門診隨訪、電話訪問或微信、短信等方式了解患者生存狀態(tài)。⑷生存質(zhì)量：采用卡氏功能狀態(tài)量表［7］（Karnofsky Performance Status Scale，KPS）對(duì)患者治療前后生存狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分范圍0～100分，以10分為一個(gè)等級(jí)劃分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的功能狀態(tài)越好。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［8］對(duì)患者治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)，等級(jí)越高越嚴(yán)重。記錄的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎損傷、高血壓、蛋白尿和血栓栓塞等。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0分析處理數(shù)據(jù)。腫瘤標(biāo)志物水平和KPS評(píng)分以（±s）表示，符合正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。臨床療效、1年生存率和不良反應(yīng)分級(jí)情況以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組臨床療效比較

治療6個(gè)周期后，觀察組疾病緩解率高于對(duì)照組（χ2=7.771，P=0.005）。見表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者臨床療效比較

2.兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，觀察組CA125、HE4、CA199和VEGF水平均低于對(duì)照組（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇/卡鉑方案治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療；CA125為糖類抗原，HE4為人附睪蛋白4，CA199為糖類抗原，VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)46 46 CA125（IU/ml）治療前515.18±35.42 518.60±37.65 0.449 0.655治療后67.43±9.27 92.65±10.07 12.497<0.001 HE4（pmol/L）治療前277.76±38.18 280.21±39.29 0.303 0.762治療后125.48±21.83 165.54±26.08 7.989<0.001 CA199（U/ml）治療前93.51±10.35 94.18±10.74 0.305 0.761治療后40.68±5.12 50.37±5.79 8.503<0.001 VEGF（ng/L）治療前528.91±69.71 534.61±71.27 0.388 0.699治療后319.58±51.26 363.65±59.78 3.796<0.001

3.兩組預(yù)后及生活質(zhì)量比較

觀察組治療后1年生存率高于對(duì)照組（χ2=7.640，P=0.006）；觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組（t=4.832，P<0.001）。見表3。

表3 兩組復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者預(yù)后及KPS評(píng)分比較

4.兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肝腎損傷；觀察組與對(duì)照組各不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表4。

表4 兩組復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者不良反應(yīng)分級(jí)情況比較[例（%）]

討論

卵巢癌由于其隱匿性和高復(fù)發(fā)率，常常依賴于化療來控制疾病進(jìn)展和提高生存率［9］。在眾多化療方案中，TC方案由于其顯著的抗腫瘤效果而被廣泛應(yīng)用于卵巢癌治療。紫杉醇作為一種微管穩(wěn)定劑，是從紅豆杉樹皮中提取的天然化合物，它通過阻止微管蛋白解聚，導(dǎo)致細(xì)胞骨架穩(wěn)定化，從而阻斷細(xì)胞分裂的關(guān)鍵步驟，抑制癌細(xì)胞增殖［10-11］?？ㄣK則屬于鉑類化療藥物，其作用機(jī)制是形成DNA交聯(lián)，干擾DNA的正常復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡［12］。這種雙重作用機(jī)制的結(jié)合，使得TC方案在抑制卵巢癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出更高的療效。但是，在臨床長(zhǎng)期治療中，患者耐藥性的產(chǎn)生往往導(dǎo)致治療效果欠佳。卵巢癌患者在經(jīng)歷了初次化療后，即使短期內(nèi)達(dá)到臨床緩解，也可能在后續(xù)的治療過程中出現(xiàn)耐藥性［13］。耐藥的卵巢癌細(xì)胞能夠抵抗常規(guī)化療藥物的殺傷作用，從而在體內(nèi)存活并繼續(xù)繁殖，這些細(xì)胞的積累最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后的卵巢癌往往更難治療［14］。在這種背景下，貝伐珠單抗的引入為卵巢癌的治療帶來了新的希望。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，目前已成為臨床化療卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌的主要手段［15-17］。Tanigawa等［18］的研究表明，貝伐珠單抗與靜脈化療方案的連續(xù)應(yīng)用在治療晚期卵巢癌方面比單獨(dú)靜脈化療更為有效，能顯著延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期。葛艷等［19］應(yīng)用紫杉醇、奈達(dá)鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案效果理想，可有效改善患者免疫細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物水平。在本研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療后，卵巢癌疾病緩解率、1年生存率和KPS評(píng)分均顯著高于單一TC方案治療。貝伐珠單抗的加入可能通過多種機(jī)制增強(qiáng)了化療的效果：貝伐珠單抗能夠減少卵巢癌腫瘤內(nèi)的異常血管形成，規(guī)范化殘余血管，降低腫瘤內(nèi)部間質(zhì)壓力，使得化療藥物更容易滲透，從而增加治療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞的效率［20］；貝伐珠單抗的抗血管生成作用直接剝奪了腫瘤生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵資源，限制了腫瘤細(xì)胞在原位的生長(zhǎng)，也減少了它們通過血液循環(huán)遷移到遠(yuǎn)端器官的能力，減少了腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性［21-22］；貝伐珠單抗通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、細(xì)胞因子的釋放以及細(xì)胞間相互作用等微環(huán)境因素增強(qiáng)化療藥物對(duì)卵巢癌細(xì)胞的殺傷效果［23-24］。這些效應(yīng)的疊加使得貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案在治療晚期卵巢癌方面表現(xiàn)出了較高的效率，也延長(zhǎng)了患者的生存期，并改善了患者的生活質(zhì)量。

癌癥治療中，血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化通常被視為治療進(jìn)展和療效評(píng)估的重要指標(biāo)。在本研究中，治療后，觀察組CA125、HE4、CA199和VEGF水平均低于對(duì)照組。CA125是卵巢癌中最常用的生物標(biāo)志物，其水平通常與腫瘤的大小、活性和侵襲性密切相關(guān)［25］。當(dāng)CA125水平下降時(shí)，意味著腫瘤負(fù)擔(dān)降低，腫瘤細(xì)胞數(shù)量和活性下降，表明治療方案對(duì)于控制疾病進(jìn)展是有效的。HE4是一種新型腫瘤標(biāo)志物，其水平與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡密切相關(guān)［26］。當(dāng)HE4水平下降時(shí)，這可能意味著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度減慢，活性降低，表明貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案有效抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。CA199主要與黏液性卵巢癌相關(guān)，其水平的變化能夠反映腫瘤的活性和生物學(xué)行為［27］。與CA125類似，CA199水平的下降可能反映了化療藥物作用增強(qiáng)。VEGF是血管生成過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，其水平的顯著下降標(biāo)目貝伐珠單抗可抑制血管生成。這種作用對(duì)于限制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，因?yàn)槟[瘤的生長(zhǎng)需要充足的血液供應(yīng)來獲取養(yǎng)分和氧氣。通過減少腫瘤血管的形成，貝伐珠單抗有效切斷了腫瘤的生命線［28］。這一結(jié)果與張善存等［29］的研究結(jié)果相近。本研究結(jié)果還顯示，兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），表明貝伐珠單抗的加入并未顯著增加治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療方案具有可接受的安全性水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案在治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者方面相比單一TC方案更有效，可提高疾病緩解率、1年生存率及改善KPS評(píng)分，同時(shí)未顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明岳紅：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；陳文華：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；范志剛：獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；張淑蓮：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；常捷芳：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)