應用托伐普坦治療糖尿病腎病綜合征所致頑固性水腫個案分析

劉睿茜 楊陽 高金祥

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，濱州 256613

糖尿病腎病是一種慢性腎臟疾病，是糖尿病的常見并發(fā)癥，在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，當出現大量蛋白尿時，糖尿病腎病也被稱為糖尿病腎病綜合征（diabetic nephropathy syndrome，DNS）。DNS患者由于腎小球基底膜通透性增加，臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、明顯水腫。同時，低蛋白血癥也可導致水腫，其機制為血漿白蛋白水平下降導致血管內膠體滲透壓下降，進而使血漿內液體滲漏到組織間隙中形成水腫，由于液體外滲，血容量下降，血管內血管緊張素和醛固酮增加，使腎臟對水鈉重吸收增加，進一步加重水腫，故DNS患者常表現為頑固性水腫［1-2］。

托伐普坦是一種新型選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，可促進自由水的排出而減輕容量負荷［3］。托伐普坦可以與白蛋白結合，也可與α1酸性糖蛋白結合，更減少了其對白蛋白的依賴［4］。近年來，國內外進行了多項采用托伐普坦治療腎臟疾病患者的臨床研究，取得較好療效，如心腎綜合征、肝腎綜合征、腎病綜合征、利尿劑抵抗、常染色體顯性多囊腎病、造影劑腎病等。研究發(fā)現，腎病綜合征患者水腫發(fā)生時，其尿液水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP2）和血漿血管加壓素（vasopressin，AVP）水平均高于正常，且AQP2隨患者水腫程度的加重而增高［5-6］。上述研究提示，托伐普坦在理論上可以作為治療腎病綜合征水腫的藥物，但目前此藥尚未廣泛應用于腎病綜合征患者的水腫治療，我們通過文獻檢索僅發(fā)現數例國外個案報道［7-9］，而這些報道中所涉及到的患者均為原發(fā)性腎病綜合征患者。在臨床上，原發(fā)性腎病綜合征多為免疫因素介導，其治療尚可使用激素抑制免疫，待腎小球損傷修復后，白蛋白漏出減少，血漿白蛋白升高，導致滲透性利尿，進而減輕水腫。DNS是一種非免疫因素介導的繼發(fā)性腎病綜合征，此類患者使用激素無效，其引起的水腫治療藥物更加缺乏，故此類患者更是我們在臨床上治療水腫所關注的重點。

病例分析

1.患者資料

患者，男，70歲，本次因“雙下肢反復水腫3年，加重1個月余”于2023年5月15日收治于濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院；既往有高血壓病史20年，收縮壓最高達200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片qd、硝苯地平緩釋片1片qd，自訴血壓波動在160/90 mmHg左右；有糖尿病史16年，目前應用利格列汀片1片qd及門冬30胰島素早16 U晚14 U，未規(guī)律監(jiān)測血糖；有冠心病史3年，口服阿托伐他汀片1片qn、心可舒片3粒bid治療；患者有飲酒嗜好，飲酒40年，每日飲酒折合乙醇約112 g，已戒酒16年；婚育史及家族史無特殊?；颊呒s3年前無明顯誘因下出現雙下肢水腫，無顏面部水腫，無腰痛，無夜尿增多，尿量無變化，尿中未見泡沫，尿色未訴明顯異常，無尿急、尿痛，無胸悶、胸痛等不適。于當地縣醫(yī)院門診就診，給予呋塞米口服治療（具體不詳）。1個月前患者雙下肢水腫較前加重，呈雙側對稱凹陷性水腫，伴尿頻、尿急，尿中可見大量細膩不易消散的泡沫，伴腰痛，無尿痛，無夜尿增多，尿量較前無明顯增減，尿色未訴明顯異常，無顏面部水腫，無胸悶、胸痛等不適，自行口服呋塞米效果欠佳。后于外院就診，完善大生化：白蛋白31.5 g/L，總膽固醇6.21 mmo1/L，高密度脂蛋白0.85 mmol/L，低密度脂蛋白4.57 mmol/L，葡萄糖13.41 mmol/L，肌酐188 μmo1/L，尿素氮12.2 mmol/L，估算的腎小球濾過率33.0 ml，尿肌酐13 754 μmo1/L，氨基末端腦鈉肽前體392.8 ng/L，糖化血紅蛋8.00%。血常規(guī)：紅細胞計數2.8×1012/L，血紅蛋白99 g/L，中性粒細胞百分比75.7%。尿液分析加尿沉渣定量：維生素C1+，葡萄糖2+，蛋白質3+，潛血2+，細菌496.3個/μl，病理管型3.00個/μl。甲狀腺功能五項未見明顯異常。外院考慮診斷為腎病綜合征，給予尿毒清顆粒1袋qid治療，效果欠佳，仍有雙下肢水腫。遂來濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診，門診以“水腫”收入濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院。

體格檢查：體溫36.1 ℃，脈搏64次/min，呼吸頻率19次/min，血壓179/92 mmHg；一般情況良好，發(fā)育正常，營養(yǎng)一般，體型正常，神志清楚，查體合作；頭顱大小正常，無畸形，顏面部無浮腫；眼瞼正常，結膜正常，眼球活動正常，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射正常；雙側呼吸運動對稱，以腹式呼吸為主，呼吸節(jié)律均勻整齊，雙側肺部叩診為清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音；心前區(qū)無隆起，無心包摩擦感，未觸及心臟震顫，心率64次/min，心律齊，心音無異常，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹部平坦，無瘢痕，未見胃、腸型，未見蠕動波，臍正常，未見腹壁靜脈曲張；腹軟，未觸及腹部腫塊，腹部無壓痛，肋緣下未觸及肝臟，未觸及膽囊，未觸及脾臟，雙側腎區(qū)無叩痛，腹部移動性濁音陰性，腸鳴音正常，4次/min，腹部未聞及血管雜音；雙下肢中度對稱性凹陷性水腫。

入院診斷：⑴雙下肢水腫原因待診、腎病綜合征？⑵高血壓（3級，極高危）；⑶高脂血癥；⑷2型糖尿?。虎晒跔顒用}硬化性心臟病。

2.診療過程及病情轉歸

入院后實驗室檢查如下。血常規(guī)：白細胞計數6.8×109/L，紅細胞計數2.6×1012/L，血紅蛋白84 g/L，血小板計數308×109/L，中粒細胞百分比71.5%，血沉35 mm/h。凝血：凝血酶原時間11.8 s，凝血酶原活動度138.0%，部分凝血活酶時間32.2 s，纖維蛋白原含量4.2 g/L，凝血酶時間21.9 s，D-二聚體定量3.86 mg/L。大生化：總蛋白39.7 g/L，白蛋白20 g/L，球蛋白19.7 g/L，血糖7.08 mmol/L，尿素氮11.68 mmol/L，尿酸480.6 μmo1/L，肌酐228.7 μmo1/L，總膽固醇9.51mmo1/L，三酰甘油3.14 mmo1/L，高密度脂蛋白膽固醇1.67 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.54 mmol/L，乳酸脫氫酶308.1 U/L，鉀3.01 mmo1/L。氨基末端腦鈉肽前體378.00 ng/L，糖化血紅蛋白8.20%。尿液分析加尿沉渣定量：尿比重1.025，酸堿度6.5，葡萄糖1+，尿蛋白質3+，潛血1+，紅細胞（高倍）0.55個/HPF，病理管型0個/μl。尿肌酐12 056 μmo1/L。24 h尿蛋白定量6.30 g/24 h，尿蛋白2.74 g/L，尿量2.3 L。

肝膽胰脾腎彩超：肝臟大小形態(tài)正常，包膜平滑，結構清晰，實質回聲均勻，門靜脈膽總管內徑正常；膽囊大小形態(tài)正常，壁不厚，腔內探及強回聲，大小約0.7 cm×0.5 cm×0.6 cm，后方伴聲影，隨體位改變移動；胰腺大小形態(tài)正常，實質回聲均勻，主胰管未見擴張；脾臟大小形態(tài)正常，實質回聲均勻，脾靜脈內徑正常；雙腎大小形態(tài)正常，結構清晰，實質回聲稍強，左腎中下部探及無回聲，大小約0.6 cm×0.5 cm×0.6 cm，內透聲可，雙腎集合系統(tǒng)無分離。彩色多普勒血流顯像未見異常血流信號。超聲提示：膽囊結石、雙腎實質回聲稍強、左腎囊腫。

泌尿系彩超：右腎大小11.3 cm×5.0 cm×5.6 cm，實質厚約1.9 cm，左腎大小約10.9 cm×5.0 cm×5.3 cm，實質厚約1.9 cm，雙腎結構清晰，實質回聲稍強，左腎中下部探及無回聲，大小約0.6 cm×0.5 cm×0.6 cm，內透聲可，雙腎集合系統(tǒng)無分離；雙輸尿管無擴張；膀胱充盈良好，腔內未見明顯異常；前列腺大小4.6 cm×4.8 cm×6.2 cm，內腺大小4.8 cm×3.1 cm，實質回聲欠均勻，內外腺間探及斑片狀強回聲。彩色多普勒血流顯像未見異常血流信號。超聲提示：雙腎實質回聲稍強、左腎囊腫、前列腺增大伴結石。

雙下肢深靜脈彩超未見明顯異常。右側大隱靜脈略曲張。雙下肢動脈彩超：雙側下肢動脈內膜增厚伴硬化斑點及斑塊形成；雙側脛前動脈中下段多節(jié)段狹窄（狹窄率70%～99%）。

腎臟穿刺活檢病理：條索狀組織3條，長徑為0.8～1.2 cm。光鏡所見：送檢為腎臟皮質組織。腎小球總數40個（其中熒光切片3個），其中球性硬化26個，節(jié)段性硬化3個。Bowman氏囊病變：彌漫球囊粘連?；げ∽儯簭浡蛐栽龊瘛Ｃ氀懿∽儯簭浡蛐允軌?。系膜（細胞基質）病變：彌漫球性中度增生，節(jié)段性重度加重。腎小管：萎縮約60%，腎小管上皮細胞濁腫2+，蛋白管型1+。腎間質：纖維化40%～50%，炎細胞浸潤3+（以淋巴細胞、單核細胞為主）（按病變范圍計：陰性0，≤25%為+，>25%～50%為++，≥50%為+++）。血管：入球/細動脈重度玻璃樣變性。免疫熒光：IgG-，IgG1-，IgG2-，IgG3-，IgG4-，IgM-，IgA-，C3c-，C1q-，C4c-，Fib-。病理診斷：結合臨床，符合糖尿病腎病（腎小球病變Ⅳ級）。

入院后給予氫氯噻嗪片10 mg qd及螺內酯片20 mg qd利尿消腫、依諾肝素鈉4 000 AxaIU qd抗凝、血脂康膠囊2粒bid降脂、拜新同30 mg qd降壓等對癥治療。2 d后雙下肢水腫無明顯減輕，患者清晨空腹體質量較入院時增加0.9 kg，遂改用布美他尼注射液1 mg qd微量泵輸液及螺內酯片20 mg qd利尿消腫。后患者雙下肢水腫情況逐漸加重，清晨空腹體質量較前持續(xù)上升，每日24 h出入量多為正平衡，多次調整布美他尼用量，仍效果不佳。于入院第8天改用人血白蛋白10 g靜脈輸液qod及布美他尼注射液2 mg qd微量泵輸液治療水腫，期間患者多次復查血白蛋白呈上升趨勢，每日出量較前增加，但24 h出入量仍多為正平衡，患者雙下肢水腫未見明顯改善。于入院第17天改用人血白蛋白12.5 g靜脈輸液once及托伐普坦片0.25片qd，并于入院第19天將托伐普坦片加量至0.50片qd。應用托伐普坦期間持續(xù)觀察患者清晨空腹體質量、尿量等指標評估利尿效果，密切監(jiān)測電解質水平，以及是否出現低血容量相關的口渴、皮膚干燥等臨床表現，檢驗血紅蛋白及紅細胞比容及腎功能。應用托伐普坦后患者每天尿量2 100～2 700 ml，較前明顯增多；患者每日體質量下降0.5～1.2 kg，同時患者雙下肢水腫較前明顯減輕。復查電解質、血常規(guī)、腎功能均在正常范圍內。4 d后患者雙下肢水腫消退?；颊咧委熎陂g未出現明顯不良反應。本例患者應用傳統(tǒng)利尿劑減輕水腫效果并不明顯，在加用托伐普坦后癥狀較前明顯緩解，見圖1。

圖1 1例糖尿病腎病綜合征患者小腿周徑。A：應用托伐普坦治療前小腿周徑；B：應用托伐普坦治療后小腿周徑

本研究經濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過［【2024】倫審字（KYLL-007）號］。

討 論

1.DNS的臨床表現

本例患者臨床表現為蛋白尿、低蛋白血癥、明顯水腫，并且其水腫反復出現，在應用利尿劑后仍效果不佳，考慮為頑固性水腫。DNS通常表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、明顯水腫，包括在后期DNS可能會引起終末期腎損害。同時，由于低蛋白血癥也可進一步加重水腫，DNS患者的水腫常呈頑固性水腫。該例患者臨床表現與DNS一致，后經腎臟穿刺病理結果證實為糖尿病腎?。I小球病變Ⅳ級）。DNS是糖尿病最常見、最嚴重的慢性并發(fā)癥之一，是腎小球微血管病變的結果。DNS患者腎臟中的微小血管受損，導致腎臟功能下降，過濾屏障變得可滲透，使蛋白質逃到尿液中。蛋白尿的出現是DNS的一個標志，表明腎臟功能受損。在糖尿病狀態(tài)下，全身臟器出現糖代謝障礙，其中腎臟、神經、眼等組織/器官糖代謝明顯增強，此時約50%的葡萄糖在腎臟代謝，雖然降低了機體發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性昏迷的風險，但是也加重了腎臟的糖負荷。此外，研究表明，遺傳易感性［10-12］、年齡［13-14］、血壓、腎小球濾過率、血糖控制、肥胖［15］等因素也與DNS的發(fā)生相關。

2.DNS水腫的傳統(tǒng)療法

目前，較為廣泛的療法有應用袢利尿劑、限鹽以及輸注白蛋白等。呋塞米作為袢利尿劑的典型代表可作用于髓袢升支粗段髓質部和皮質部，發(fā)揮其強效的利尿作用，然而呋塞米作用于腎小管的管腔面，需要有機陰離子轉運蛋白將其從血管內轉運到腎小管的管腔，然后隨原尿運行到髓袢的升支粗段發(fā)揮作用。當白蛋白水平下降時，轉運到腎小管管腔里的呋塞米減少，導致其作用減弱，并且原尿中的蛋白與呋塞米結合后，呋塞米也不能發(fā)揮其利尿作用［16］。傳統(tǒng)的利尿劑治療除了有電解質紊亂、腎功能惡化等不良反應之外，還可能發(fā)生利尿劑抵抗，對此可以通過限制鹽的攝入、袢利尿劑持續(xù)靜脈滴注或與噻嗪類利尿劑聯合使用等方法，但治療效果有限，對于DNS病程發(fā)展中的中重度水腫作用不顯著。本例患者入院后采用傳統(tǒng)利尿劑治療，經多次調整用量用法后，效果仍欠佳，水腫未見明顯改善。隨后加用人血白蛋白糾正低蛋白血癥，患者尿量較前有所增加。但是，對于腎病綜合征患者而言，輸注白蛋白后由于尿蛋白的排出量增加而加重腎小球上皮細胞的損傷，且輸注的白蛋白一般于48 h從尿中排泄殆盡。本例患者在加用人血白蛋白后，雖尿量有所增加，但24 h出入量仍多為正平衡，水腫仍無明顯改善。

3.托伐普坦的作用機制

AVP由下丘腦視上核及室旁核合成，通過胞內第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）激活蛋白激酶A，促進AQP2合成并插入腎臟集合管細胞開放水通道，增加自由水重吸收，發(fā)揮抗利尿作用［3］。托伐普坦是選擇性AVP的V2受體拮抗劑，與V2受體結合后，不但能抑制AVP與V2受體結合，還能抑制AVP引起的細胞內cAMP產生，發(fā)揮拮抗AVP的抗利尿效應［10］。托伐普坦的獨特作用機制決定了其排水作用對白蛋白水平依賴程度較低。托伐普坦自2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市后，已被廣泛應用于合并低鈉血癥的心力衰竭水腫及肝硬化腹水的治療，并已被納入一些國家和地區(qū)的心力衰竭及肝硬化治療指南推薦用藥［8，17］。上述研究提示，在理論上托伐普坦可以作為治療DNS水腫的藥物。本例患者在加用托伐普坦后癥狀確實較前明顯緩解。

總 結

托伐普坦是一種選擇性的AVP V2受體拮抗劑，關于其治療糖尿病腎病和DNS的可能性尚在探索中。托伐普坦治療DNS的優(yōu)勢如下。⑴有利于消除組織水腫：托伐普坦排出的是不含電解質的自由水，使血管內的滲透壓增高；托伐普坦的凈效應可以使液體從血管外持續(xù)運動到血管內部［18］。⑵不影響血流動力學和腎臟功能：托伐普坦選擇性阻斷集合管的AVP V2受體，排水不利鈉，不會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經系統(tǒng)，不會導致腎臟血流量異常，這對防止進一步的腎臟損害至關重要。⑶不依賴于白蛋白水平：傳統(tǒng)利尿劑的典型代表呋塞米，需要有機陰離子轉運蛋白協(xié)助其轉運至管腔面，作用于髓袢升支粗段髓質部和皮質部，這就導致了呋塞米對白蛋白水平的依賴。相比之下，托伐普坦在血管層面發(fā)揮作用，無需轉運，不依賴于白蛋白水平，不受低蛋白血癥的影響。⑷提高患者的依從性：托伐普坦是一種口服藥物，與靜脈注射藥物相比，患者更容易遵守治療方案。

托伐普坦在治療DNS方面也有一些局限性。⑴數據有限：雖然目前一些研究顯示托伐普坦對DNS水腫的治療有潛在的好處，但是還需要更多的研究來進一步評估其治療DNS患者的效果和安全性。⑵成本高：托伐普坦是一種相對昂貴的藥物，其用于治療DNS尚未納入醫(yī)保范疇，患者可能需要自付費用。⑶可能的不良反應：托伐普坦可引起口渴、口干、便秘、尿頻、肝功能異常等不良反應。在開始治療前應仔細權衡托伐普坦的潛在利弊，醫(yī)務人員需明確告知患者托伐普坦的治療費用，并幫助他們了解該藥物的益處和風險，以便患者對自身治療做出明智的決定。

目前，托伐普坦已被用于治療水腫，特別是與心力衰竭、肝硬化及多囊腎病有關的水腫［19-21］，并且可減少液體積聚以及改善腎病綜合征患者的腎臟功能［20］。筆者查閱文獻發(fā)現，關于托伐普坦治療DNS患者的水腫的研究尚未廣泛開展，僅有個別案例［22］。托伐普坦有可能成為DNS患者的一個有價值的治療選擇，但需要更多的研究來全面評估其對這一人群的益處和局限性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明劉睿茜：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；楊陽：對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持；高金祥：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻