重組組織型纖溶酶原激活劑聯(lián)合依達拉奉右莰醇對缺血性腦卒中患者的臨床療效

張小靜 王曉琴 屈源

寶雞高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，寶雞 721000

缺血性腦卒中（IS）主要由腦部血管阻塞導致的腦組織缺氧所引起。這種血管阻塞通常是由血栓或栓塞導致腦部某個區(qū)域的血液供應中斷，引發(fā)一系列神經(jīng)功能障礙［1］。其臨床表現(xiàn)多樣，嚴重影響患者的日常生活，甚至危及生命。在IS的病理生理機制中，缺血再灌注損傷扮演著關鍵角色［2］。缺血發(fā)生時，細胞不能維持正常的代謝和功能，導致能量代謝障礙和細胞內(nèi)環(huán)境的紊亂，再灌注時的血流恢復帶來了大量的自由基和炎癥因子，加劇了細胞的損傷和凋亡［3］。盡管近年來對IS的研究取得了顯著進展，但還存在一些不足，例如：許多研究集中在急性期治療上，而對患者長期康復和生活質(zhì)量的改善關注不足；重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）作為一種常用藥物，在患者溶栓治療中取得了一定的進展，在急性期內(nèi)能有效溶解血栓，恢復腦部血流，但它對長期神經(jīng)功能恢復的影響有限［4］；此外，rt-PA僅適用于發(fā)病后短時間內(nèi)的患者，且有一定的出血風險［5］。依達拉奉右莰醇，除具有消除自由基的功能外，還增加了抗炎成分右莰醇，可為IS患者帶來更好的預后［6］。考慮到單一治療策略可能無法全面應對由IS引起的復雜病理變化，本研究將rt-PA與依達拉奉右莰醇聯(lián)合治療，旨在為IS患者帶來更為全面和有效的治療方案。

資料與方法

1.臨床資料

選取2020年1月至2023年10月在寶雞高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的78例IS患者進行隨機對照試驗，按隨機數(shù)表法分為兩組，各39例。對照組接受rt-PA治療，觀察接受rt-PA聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療。兩組患者基本信息相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），可比性良好。見表1。⑴納入標準：符合IS的診斷標準［7］，確診為IS［CT/磁共振成像（MRI）檢查］；無出血癥狀；發(fā)病到入院小于48 h；患者家屬充分了解研究內(nèi)容，并簽訂知情同意書。⑵排除標準：精神疾病或意識不清；生命體征不穩(wěn)定；短暫性腦缺血發(fā)作；器質(zhì)性功能受損較重；對依達拉奉右莰醇過敏。

表1 兩組缺血性腦卒中患者一般資料比較

本研究通過寶雞高新醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2023034）。

2.方法

對照組接受rt-PA靜脈溶栓治療。rt-PA（德國Boehringer Ingelheim，注冊證號：S20110052，50 mg/支） 0.9 mg/kg，將其10%的量1 min內(nèi)靜推，余量1 h內(nèi)泵完，次日經(jīng)CT、MRI檢查無出血，予以腸溶阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，100 mg×30片/盒），每次100 mg，每天1次，右旋糖酐（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H51023620，25 mg）每次25 mg，每天1次。為保護腦部健康和改善腦部血液循環(huán)，還給予了腦保護劑和其他促腦血流的藥物。觀察組在對照組基礎上配合依達拉奉右莰醇（南京先聲東元制藥，國藥準字：H20200007，5 ml∶依達拉奉10 mg與右莰醇2.5 mg）治療。依達拉奉右莰醇15 ml加入100 ml生理鹽水中靜脈給藥，2次/d。兩組均治療2周。

3.觀察指標及評判標準

3.1.治療療效評判［8］根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分的變化，將療效分為顯效、有效和無效3個等級。顯效：治療后，NIHSS評分下降>80%，患者的臨床癥狀有了顯著改善，體現(xiàn)了治療的高效性。有效：治療后，NIHSS評分下降30%～80%，患者的癥狀有所改善，但改善的程度較為溫和。無效：治療后，NIHSS評分下降<30%，或者無變化甚至增加，患者的癥狀沒有明顯改善，或者病情有所惡化。

3.2.神經(jīng)功能評分 NIHSS［9］：可評估腦卒中嚴重程度。評分0～42分，分數(shù)越高表示腦卒中癥狀越嚴重。評分涵蓋意識水平、視覺、面部肌肉、運動功能、感覺、言語、語言等方面；改良Rankin量表（mRS）［10］：用于評估腦卒中后患者的殘疾程度。評分0（無癥狀）～6（死亡）。其中，1～5分表示從無顯著殘疾到重度殘疾的不同級別。

3.3.氧化應激指標 在進行人血清分離的操作之前，患者禁食8～12 h。在治療前和治療后2周抽取患者5 ml外周靜脈血，離心10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm），以分離出血清用于后續(xù)的生化分析。超氧化物歧化酶（SOD）使用羥基法檢測；丙二醛（MDA）使用硫代巴比妥酸法檢測；活性氧（ROS）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）通過比色法檢測。

3.4.炎癥因子指標 分別在治療前和治療后2周用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

4.統(tǒng)計學方法

用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s），組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.兩組患者治療療效比較

治療1周后，兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；但2周后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組缺血性腦卒中患者治療1周和2周的療效比較[例（%）]

2.兩組NIHSS和mRS評分比較

治療2周后，觀察組NIHSS、mRS評分均低于對照組（均P<0.05），見表3。

表3 兩組缺血性腦卒中患者治療前后NHISS評分及mRS評分比較（分，±s）

注：對照組接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，觀察組在對照組基礎上配合依達拉奉右莰醇治療；NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，mRS為改良Rankin量表

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)39 39 NIHSS mRS治療后2.04±0.21 1.78±0.14 6.43<0.001治療前14.31±3.38 14.37±3.16 0.08 0.936治療后9.88±1.83 7.87±0.96 6.07<0.001治療前2.58±0.29 2.67±0.25 1.47 0.146

3.兩組患者氧化應激指標比較

治療2周后，觀察組的GSH-Px和SOD均高于對照組，MDA、ROS均低于對照組（均P<0.05），見表4。

表4 兩組缺血性腦卒中患者治療前后氧化應激指標比較（±s）

表4 兩組缺血性腦卒中患者治療前后氧化應激指標比較（±s）

注：對照組接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，觀察組在對照組基礎上配合依達拉奉右莰醇治療；GSH-Px為和谷胱甘肽過氧化物酶，SOD為超氧化物歧化酶，MDA為丙二醛，ROS為活性氧

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)39 39 GSH-Px（mg/L）治療前164.45±22.48 166.57±22.89 0.41 0.681治療后189.88±23.12 219.78±24.13 5.59<0.001 SOD（U/ml）治療前177.17±9.69 178.78±9.85 0.73 0.469治療后138.67±13.16 154.78±11.95 5.66<0.001 MDA（μmol/L）治療前59.11±9.13 58.78±8.55 0.17 0.870治療后51.94±6.34 47.01±5.64 3.63 0.001 ROS（μmol/L）治療前647.22±49.45 651.34±50.88 0.36 0.718治療后576.34±38.44 508.57±36.34 8.00<0.001

4.兩組炎癥因子指標比較

治療2周后，觀察組血清中IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均低于對照組（均P<0.05），見表5。

表5 兩組缺血性腦卒中患者治療前后炎癥因子指標比較（ng/L，±s）

表5 兩組缺血性腦卒中患者治療前后炎癥因子指標比較（ng/L，±s）

注：對照組接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，觀察組在對照組基礎上配合依達拉奉右莰醇治療；IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，hs-CRP為超敏C反應蛋白

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)39 39 IL-6治療前20.45±5.34 19.89±4.78 0.49 0.627治療后13.67±3.96 8.45±3.12 6.47<0.001 TNF-α治療前2.35±0.42 2.18±0.39 1.85 0.068治療后1.23±0.34 0.72±0.28 7.23<0.001 hs-CRP治療前21.24±5.76 20.15±6.81 0.76 0.448治療后14.78±4.55 9.67±4.28 5.11<0.001

討論

IS由腦部血液供應不足引起，是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它通常突然發(fā)作，癥狀多變，可能包括偏癱、言語障礙、感覺喪失，甚至意識喪失［11-15］。這些癥狀不僅給患者帶來身體上的不適，也嚴重影響他們的心理健康和社會功能，從而極大地降低了生活質(zhì)量，對患者及其家庭造成了重大的負擔，也增加了經(jīng)濟負擔和社會成本［16-17］。IS的病理生理機制較為復雜，主要是由血流中斷導致受影響腦區(qū)域的氧和葡萄糖供應不足，從而干擾了能量的生產(chǎn)［18］。神經(jīng)細胞對能量非常依賴，缺乏能量會迅速導致細胞功能障礙，無法維持離子泵的正常功能和細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而導致細胞出現(xiàn)如興奮性毒性、氧化應激、炎癥、細胞程序性死亡等［19-21］。這些病理生理過程相互作用，形成一個惡性循環(huán)，導致腦組織損傷擴大，神經(jīng)功能障礙加重。

在治療IS方面，過去的研究和臨床實踐集中于急性期的干預，如靜脈溶栓治療。rt-PA是目前廣泛使用的溶栓藥物，能有效溶解腦血管中的血栓，恢復腦部血流［22-23］。然而，及時的rt-PA治療，也無法完全避免腦組織損傷，且對長期神經(jīng)功能恢復的效果有限［24］。因此，尋求能改善長期預后的治療方法成為了當下的研究重點。本研究旨在探索一種新的治療策略，即將rt-PA治療與依達拉奉右莰醇聯(lián)合使用。依達拉奉右莰醇不僅具備抗氧化功能，還有抗炎作用，有望減輕由缺血再灌注所引起的氧化應激和炎癥反應，進而保護腦細胞免受損害。張靜等［25］研究顯示，依達拉奉右莰醇可以通過激活PKC/ ERK通路保護神經(jīng)細胞，并促進神經(jīng)功能的恢復，對治療腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有益。此外，依達拉奉右莰醇改善腦血流的能力加上良好的安全性和耐受性，使其成為IS治療中的一個新選項。

本研究圍繞rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合依達拉奉右莰醇對IS患者神經(jīng)功能及氧化應激的影響進行了深入探討。研究結果顯示，在治療療效方面，經(jīng)2周治療的觀察組總有效率高于僅接受rt-PA治療的對照組，表明依達拉奉右莰醇在傳統(tǒng)rt-PA治療的基礎上能提高治療效果。在神經(jīng)功能評分方面，觀察組治療2周后的NIHSS和mRS評分均低于對照組，與何雪蘋等［26］研究中不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療的結論一致，而且與張新宇等［27］、Lee和Xiang［28］研究中rt-PA與依達拉奉的聯(lián)合治療能改善神經(jīng)功能的結果相似，表明聯(lián)合治療策略能改善患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量［29］。在氧化應激指標方面，觀察組治療2周后的GSH-Px和SOD水平均高于對照組，而MDA和ROS水平均低于對照組。這一結果表明，依達拉奉右莰醇不僅具有抗氧化作用，還能有效降低氧化應激，在一定程度上保護腦細胞免受缺血再灌注損傷。此外，觀察組在治療2周后血清中IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均低于對照組，這些炎癥因子是IS炎癥反應的重要標志，它們的降低表明聯(lián)合治療策略能有效抑制炎癥反應，從而減輕炎癥引起的神經(jīng)細胞損傷。這些結果與李嵐等［30］的研究結果一致，但是本研究在降低氧化應激和炎癥因子方面效果更顯著，這可能歸功于依達拉奉右莰醇的特有治療效果。相比于傳統(tǒng)的依達拉奉，依達拉奉右莰醇的加入進一步增強了在抗氧化和抗炎作用方面的效力，能有效改善IS患者的臨床狀況。

綜上所述，對IS患者采用rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，可提高IS患者治療的總有效率，改善神經(jīng)功能，降低氧化應激水平和炎癥因子水平，顯示出較單獨使用rt-PA更好的治療效果，為IS的治療提供了一個新的方向，對于未來IS的臨床治療具有重要意義，可有望改善患者的長期預后和生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張小靜：撰寫論文、研究設計、數(shù)據(jù)采集；王曉琴：研究設計、數(shù)據(jù)采集；屈源：論文修改、研究設計