艾司氯胺酮聯(lián)合苯磺酸瑞馬唑侖對(duì)ERCP患者影響的meta分析

司文麗 張全意

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，濱州 256600

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是目前進(jìn)行胰膽管、膽囊檢查和治療的常規(guī)手段，具有創(chuàng)傷小、療效確切、術(shù)后住院時(shí)間短的特點(diǎn)。但其鏡下取石操作所用時(shí)間較長(zhǎng)，且操作過程具備相對(duì)復(fù)雜性，同時(shí)會(huì)對(duì)患者的腸道、咽部、食管、口腔等造成一定損傷和刺激，容易導(dǎo)致患者的心血管系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性出現(xiàn)較大幅度波動(dòng)［1］。ERCP是操作難度及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的消化內(nèi)鏡技術(shù)，對(duì)麻醉的要求也較高。

艾司氯胺酮是近年來逐漸推廣使用的一種具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的麻醉藥物，其具有輕微激活循環(huán)系統(tǒng)并且對(duì)呼吸抑制較弱的特點(diǎn)。但單獨(dú)作為ERCP手術(shù)操作中的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑使用，常會(huì)誘發(fā)不自主的體動(dòng)、惡心嘔吐及興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)等種不良反應(yīng)［2］。苯磺酸瑞馬唑侖屬于苯二氮類催眠鎮(zhèn)靜藥物的一種，通過與GABA受體結(jié)合，使神經(jīng)元細(xì)胞膜的氯離子通道開放更頻繁，增加離子通道的通透性，氯離子順著濃度差進(jìn)入到細(xì)胞里面，從而使細(xì)胞內(nèi)膜電位出現(xiàn)超極化，降低興奮性，抑制神經(jīng)元的電生理活動(dòng)，減弱神經(jīng)元的興奮性，進(jìn)而減少機(jī)體活動(dòng)，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、遺忘等反應(yīng)。相比異丙酚，苯磺酸瑞馬唑侖對(duì)循環(huán)、呼吸的抑制更??；對(duì)比右美托咪定及咪達(dá)唑侖等，起效速度更快，患者的蘇醒也更為迅速，但它不具有鎮(zhèn)痛作用，只能與其他藥物一起使用才能用于進(jìn)行ERCP的操作［3］。

目前，臨床上供進(jìn)行ERCP操作選擇的麻醉方案有多種，各麻醉方案的組合使用均存在不同的優(yōu)點(diǎn)和缺陷，尚且沒有明確最具有效性、最具安全性的麻醉藥物聯(lián)合使用方案［4］。艾司氯胺酮對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有一定程度上的興奮激活作用，而瑞馬唑侖對(duì)其又具備輕微抑制作用，兩者聯(lián)合使用對(duì)患者自身的體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性影響較小，使患者的血流動(dòng)力學(xué)方面更加穩(wěn)定平衡［5-6］。

資料與方法

1.文獻(xiàn)納入與排除的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：①選擇正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；②符合消化內(nèi)鏡檢查的適應(yīng)證；③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④不存在影響胃腸內(nèi)鏡診療的其他基礎(chǔ)疾??；⑤能夠正常交流溝通。⑥干預(yù)措施：根據(jù)臨床用藥指南，試驗(yàn)組使用艾司氯胺酮聯(lián)合苯磺酸瑞馬唑侖的麻醉方案；對(duì)照組則應(yīng)用異丙酚、瑞馬唑侖及艾司氯胺酮等其中一種或聯(lián)合使用進(jìn)行麻醉操作。⑦結(jié)局指標(biāo)：不良事件（低血壓、呼吸抑制等）。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①meta分析、案例研究或其他不符合篩選條件的研究等；②非RCTs；③拒絕行ERCP治療操作；④數(shù)據(jù)殘缺或有局限或重復(fù)發(fā)表；⑤兩項(xiàng)或更多研究由同一位作者發(fā)表，則選擇最新的數(shù)據(jù)來進(jìn)行分析。

2.文獻(xiàn)檢索過程

對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science、Embase及Cochrance圖書館的數(shù)據(jù)庫按步驟進(jìn)行相關(guān)檢索，為了獲得更多符合條件的實(shí)驗(yàn)研究及相關(guān)文獻(xiàn)，還對(duì)相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索，檢索時(shí)限從建庫至2023年3月。文獻(xiàn)檢索語言分別為中文與英文。英文檢索式：“endoscopic retrograde cholangiopancreatography”or“ERCP”and“esketamine”and“remimazolam benzenesulfonate”。中文檢索式：“內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)”或“ERCP”或“內(nèi)鏡引導(dǎo)下逆行胰膽管造影術(shù)”或“治療性內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)”或“逆行胰膽管造影術(shù)”和“艾司氯胺酮”和“苯磺酸瑞馬唑侖”。

3.文獻(xiàn)的篩選過程

由互不關(guān)聯(lián)的2名評(píng)審員分別提取數(shù)據(jù)，收集最后納入各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，包括作者（尤其是第一作者）、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)方案、樣本量、患者的性別及年齡、ASA分級(jí)、艾司氯胺酮與苯磺酸瑞馬唑侖的藥物用量、用藥濃度等。如果出現(xiàn)意見不一致的情況則由第3方評(píng)審員參與解決。

4.質(zhì)量學(xué)評(píng)估

對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)其中可能影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)因素；出現(xiàn)意見不一致的情況則由第3方評(píng)審員參與解決。根據(jù)提取的信息和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之間的 關(guān)系，偏倚的風(fēng)險(xiǎn)被劃分成“高”“低”或“不清楚”。最后，篩選得到6篇文獻(xiàn)全部達(dá)到低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)質(zhì)量較高。6篇文獻(xiàn)中，其中4篇采用隨機(jī)數(shù)字表法來進(jìn)行分組，1篇采用抽簽法隨機(jī)分組，1篇未描述具體隨機(jī)分組方法；6篇文獻(xiàn)均未提及盲法，是因?yàn)楸狙芯繉?duì)于不同組別的患者麻醉用藥及費(fèi)用不同，并且在麻醉前需要取得患者及其家屬的麻醉知情同意書，因此不可能采用盲法；本次meta分析納入的研究結(jié)局報(bào)告數(shù)據(jù)均沒有丟失。所有納入研究均未說明是否存在其他方面的偏倚。見圖1、圖2。

圖1 6篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估情況

圖2 6篇納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

5.統(tǒng)計(jì)分析

采用Review Manager 5.4版本來評(píng)估所選研究的結(jié)果。藥物的不良反應(yīng)被報(bào)告為相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）和95%置信區(qū)間（CI）。采用Ι2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)估，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，Ι2<50%采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用敏感性分析及漏斗圖對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行解析，評(píng)估出現(xiàn)的偏倚、誤差等。

結(jié)果

1.納入流程

文獻(xiàn)篩選過程見圖3，最終納入本meta分析的共有6項(xiàng)研究［1，4-8］。共納入532例患者，其中接受苯磺酸瑞馬唑侖與艾司氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用268例，右美托咪定與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用218例，芬太尼與丙泊酚聯(lián)合使用46例，納入文獻(xiàn)具體特征見表1。

表1 6篇納入文獻(xiàn)的一般特征

圖3 文獻(xiàn)篩選過程

2.低血壓發(fā)生情況

6篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性相關(guān)檢驗(yàn)，I2=0%<50%，且Q檢驗(yàn)后P=0.71>0.1，表明本次研究篩選文獻(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以采用固定效應(yīng)來進(jìn)行本分析。6個(gè)研究匯總后的RR值為0.29，95%CI為0.17～0.50，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.43，P<0.000 1），提示試驗(yàn)組患者低血壓發(fā)生概率低于對(duì)照組，見圖4。

圖4 兩組行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)患者低血壓發(fā)生率的森林圖

3.呼吸抑制發(fā)生情況

6篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性的相關(guān)檢驗(yàn)后，I2=0%<50%，且Q檢驗(yàn)后P=0.86>0.1，表明本研究篩選所得文獻(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。6個(gè)研究匯合總結(jié)的RR值為0.18，95%CI為0.08～0.38，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.46，P<0.05），提示試驗(yàn)組患者呼吸抑制事件發(fā)生概率低于對(duì)照組，見圖5。

圖5 兩組行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)患者呼吸抑制發(fā)生率的森林圖

4.偏倚檢驗(yàn)

通過繪制漏斗圖的方法，對(duì)本次研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚問題進(jìn)行分析，見圖6、圖7。

圖6 6篇納入研究發(fā)表偏倚漏斗圈（低血壓發(fā)生情況）

討論

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，內(nèi)窺鏡超聲（EUS）已經(jīng)成為可以明確診斷及治療的醫(yī)療方式，其允許可視化的操作能達(dá)到以前無法到達(dá)的解剖位置和區(qū)域，并具備了獲得用于診斷組織的能力［9］。ERCP是診斷和治療胰膽管相關(guān)疾病的常用技術(shù)，由于其操作的復(fù)雜性，操作時(shí)間有時(shí)會(huì)延長(zhǎng)，在保證患者生命安全的前提下，充分徹底鎮(zhèn)靜是手術(shù)過程中追求的理想狀態(tài)。全世界每年有數(shù)萬人接受ERCP診治，相關(guān)不良事件更常見于患有多種基礎(chǔ)疾病、身體狀況欠佳的老年患者中。由于個(gè)體的衰老使得各項(xiàng)功能儲(chǔ)備呈進(jìn)行性下降，導(dǎo)致術(shù)中困難重重，選擇合理的麻醉藥品成為挑戰(zhàn)［10］。

目前，尚無有效、安全和令人滿意的ERCP麻醉方案［4］?，F(xiàn)在臨床使用頻率最高的是異丙酚聯(lián)合短效阿片類藥物的麻醉方案［11］。但大劑量異丙酚會(huì)提高心血管和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率［12］。大多數(shù)內(nèi)窺鏡檢查需要在非氣管插管的情況下使用異丙酚進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，這個(gè)由麻醉醫(yī)生實(shí)施的過程也被稱為監(jiān)測(cè)麻醉護(hù)理［13］。此外，計(jì)劃進(jìn)行ERCP的大多數(shù)患者都是老年人和身體狀況較差的患者，根據(jù)ASA分級(jí)大致為3級(jí)及以上，是ERCP中不良事件發(fā)生的重要潛在因素。因此，尋找一種對(duì)呼吸和循環(huán)抑制輕微、不良反應(yīng)少、能減少異丙酚使用劑量或替代異丙酚的藥物，對(duì)于當(dāng)前ERCP的麻醉是迫切的［14］。

瑞馬唑侖是一種在咪達(dá)唑侖基礎(chǔ)上改進(jìn)的超短效苯二氮卓類麻醉藥物。經(jīng)Kim等［13］研究表明，瑞馬唑侖可以達(dá)到類似于異丙酚的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，聯(lián)合組患者的疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)靜評(píng)分、疼痛介質(zhì)均有明顯下降或改善，提示瑞馬唑侖可增強(qiáng)其他麻醉藥物的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，具備一定的安全性和鎮(zhèn)靜作用。從藥理學(xué)特征的角度來分析，瑞馬唑侖可通過阻斷麻醉神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，減少前列腺素E2和白細(xì)胞介素17、痛覺介質(zhì)的表達(dá)和分泌，進(jìn)而使痛覺介質(zhì)作用于外周神經(jīng)末梢來緩解痛感。此外，在咪達(dá)唑侖的基礎(chǔ)上增加了丙酸甲酯側(cè)鏈來修飾瑞馬唑侖，從而可直接作用于γ-氨基丁酸A型受體，并通過這一途徑發(fā)揮一定的鎮(zhèn)靜作用［15］。

鹽酸氯胺酮是由Parke-Davis于1962年第一次開發(fā)出來的，而后又開發(fā)了右旋氯胺酮，即艾司氯胺酮［16］。與其他靜脈麻醉鎮(zhèn)靜藥物相比，氯胺酮最大的優(yōu)點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對(duì)患者的呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響很微弱。與傳統(tǒng)氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用和更高的體內(nèi)清除率，但用量?jī)H為氯胺酮的一半［17］。Yang等［17］報(bào)道了在老年患者胃腸鏡檢查操作過程中，將艾司氯胺酮作為異丙酚靶控輸注的輔助藥物的有效性。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受ERCP的患者中使用低劑量（0.15 mg/kg）的氯胺酮和異丙酚，發(fā)現(xiàn)使用低劑量的艾司氯胺酮可顯著減少異丙酚的使用劑量［18］。艾司氯胺酮作為一種手性環(huán)己酮衍生物，具有麻醉和鎮(zhèn)痛作用，增加其劑量與催眠藥物合用，能夠作為誘導(dǎo)和全身麻醉的補(bǔ)充［7］。艾司氯胺酮在體內(nèi)被肝微粒體酶水解成為仍然具備藥理活性的物質(zhì)—甲氯胺酮，其麻醉效能相當(dāng)于右旋氯胺酮的1/5至1/3，但其消除半衰周期比較長(zhǎng)。即患者從麻醉中清醒后，艾司氯胺酮此時(shí)仍發(fā)揮著一定的鎮(zhèn)痛作用。此外，艾司氯胺酮還具備抵抗炎癥反應(yīng)的作用，其原理是可以抑制氧自由基刺激產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞相關(guān)釋放過程，減少白細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子，以此來減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)［8］。

本文探討苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合艾司氯胺酮在ERCP中的應(yīng)用效果，結(jié)果表明，甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合艾司氯胺酮用于ERCP有較為理想、滿意的麻醉效果，其對(duì)患者呼吸循環(huán)影響微弱，術(shù)后蘇醒快速，安全性更高［19］。艾司氯胺酮還可以應(yīng)用于宮腔鏡手術(shù)，圍手術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率也低［20］。同時(shí)，針對(duì)可能存在的精神癥狀，如幻覺、噩夢(mèng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙等，通過Brice問卷和改良Likert夢(mèng)境評(píng)分量表對(duì)患者的夢(mèng)境進(jìn)行定性（正性、中性、負(fù)性）發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛能使無痛腸鏡檢查患者產(chǎn)生更佳的情緒狀態(tài)［21］。也有研究表示，在減肥手術(shù)中以氯胺酮、右美托咪啶、丙泊酚的無阿片靜脈全憑麻醉方案能明顯降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率［22］。另外，以氯胺酮、右美托咪啶、利多卡因的無阿片麻醉方案能安全和有效用于患有嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥肥胖患者的腹腔鏡減肥手術(shù)和肥胖孕婦的剖宮產(chǎn)手術(shù)［23］。瑞馬唑侖聯(lián)合阿芬太尼用于老年患者無痛胃腸鏡檢查中，可以縮短患者蘇醒時(shí)間，改善認(rèn)知功能，減輕對(duì)患者血液動(dòng)力學(xué)的影響［24］。

本meta分析具有局限性，經(jīng)過專員的嚴(yán)格篩選，最后納入6篇文獻(xiàn)，數(shù)量較少；不同的研究環(huán)境、研究對(duì)象、藥物品類、藥物劑量、操作方式等均存在一定差異，本研究?jī)H針對(duì)患者低血壓、呼吸抑制發(fā)生率進(jìn)行分析，可以納入更多參考數(shù)據(jù)例如其他生命體征或炎癥指標(biāo)等。因此，需要更大的樣本量來證實(shí)本meta分析的結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)聲明司文麗：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；張全意：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)