基于圖論分析法對難治性癲癇腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究

唐文英 李旭虹 曾珍 李文富 張?bào)w江

［摘要］ 目的：利用靜息態(tài)fMRI（rs-fMRI）結(jié)合圖論分析方法研究兒童及青少年難治性癲癇（ITE）腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?，分析異常網(wǎng)絡(luò)屬性指標(biāo)與病程、智商之間的相關(guān)性，探討ITE患者腦功能網(wǎng)絡(luò)改變。方法：收集ITE患者23例（ITE組），同期招募23例健康志愿者作為對照組。采用3.0 T MRI掃描儀進(jìn)行掃描，獲得T2-FLAIR、3D-T1WI、rs-fMRI數(shù)據(jù)。利用GRETNA V2.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理并計(jì)算網(wǎng)絡(luò)屬性指標(biāo)，使用SPSS 18.0軟件分析組間差異。結(jié)果：ITE組與對照組年齡、性別及受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。ITE組與對照組均有小世界屬性，ITE組局部效率及標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)減低（P=0.014，0.027）。ITE組節(jié)點(diǎn)屬性有差異的腦區(qū)主要位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及視覺皮質(zhì)。ITE組左側(cè)楔前葉節(jié)點(diǎn)中心度、左側(cè)楔前葉節(jié)點(diǎn)效率均與病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.564，P=0.005；r=-0.539，P=0.008）。結(jié)論：ITE組腦功能網(wǎng)絡(luò)全局及節(jié)點(diǎn)屬性均存在異常，腦功能網(wǎng)絡(luò)改變以局部分離功能降低為主，為ITE腦功能網(wǎng)絡(luò)研究提供新的視角。

［關(guān)鍵詞］ 難治性癲癇；功能磁共振成像；靜息態(tài)；圖論分析

Study of the brain functional network in intractable epilepsy based on graph theory analysis

［Abstract］ Objective：To study the changes in topological properties of the brain functional network in children with intractable epilepsy （ITE） based on resting-state fMRI （rs-fMRI） and graph theory analysis. To analyze the correlations between abnormal network topological parameters and duration，intelligence quotient. To explore the brain functional network changes in ITE patients. Methods：A total of 23 ITE children （the ITE group） and 23 healthy volunteers （the control group） were recruited. T2-FLAIR，3D-T1WI and rs-fMRI were performed in all subjects. GRETNA V2.0 software was used to preprocess the acquired data and calculate the network topological parameters，and SPSS 18.0 software was used to analyze the differences between groups. Results：There were no significant differences in age，gender and education years between the two groups （all P>0.05）. The brain networks of the ITE group and the control group exhibited small-world characteristics. The local efficiency and standardized clustering coefficient of the ITE group were lower than those of the control group （P=0.014，0.027）. Abnormal brain areas in the ITE group were mainly located in the default mode network and visual cortex. Correlation analysis revealed that the nodal degree centrality of the left precuneus and the nodal efficiency of the left precuneus in the ITE group were negatively correlated with duration （r=-0.564，P=0.005；r=-0.539，P=0.008）. Conclusions：The global and node topological properties of the brain functional network of ITE are abnormal，and the main change in the functional network is a decrease in local separation function，providing a new perspective for the study of brain functional networks in ITE.

［Key words］ Intractable epilepsy；Functional magnetic resonance imaging；Resting state；Graph theory analysis

癲癇是臨床常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球發(fā)病人數(shù)超過7 000萬。盡管抗癲癇藥物有多種，但仍約1/3癲癇經(jīng)藥物治療無效發(fā)展為難治性癲癇（intractable epilepsy，ITE）。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟（The International League Against Epilepsy，ILAE）提出了ITE診斷標(biāo)準(zhǔn)：正確選擇2種可耐受的抗癲癇藥物，通過足療程、足劑量單藥或聯(lián)合用藥仍未實(shí)現(xiàn)無發(fā)作，且無發(fā)作時(shí)間應(yīng)為治療前最長發(fā)作間隔時(shí)間的3倍或1年（選擇時(shí)間更長者）［1］。ITE患者過早死亡、受傷、產(chǎn)生社會心理功能障礙及生活質(zhì)量下降的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［2-3］。癲癇患者以兒童及青少年為主，0～14歲發(fā)病率為151/10萬，75%～80%的癲癇患者發(fā)病年齡<18歲，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約600萬癲癇患兒，患病率約7/10 000［4］。癲癇的反復(fù)發(fā)作不僅影響患者的學(xué)習(xí)、生活及社會交往，增加家庭和社會的負(fù)擔(dān)，還可能導(dǎo)致大腦發(fā)育及功能進(jìn)一步受損。因此，兒童及青少年ITE的診斷、早期監(jiān)測及治療尤為重要，是重要的公共衛(wèi)生問題。ITE是一種涉及復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)障礙的疾?。?］，基于靜息態(tài)fMRI（rs-fMRI）的圖論分析方法，是一種安全且廣泛使用評估大腦活動的方法，其在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的研究中，能量化大腦網(wǎng)絡(luò)變化，可應(yīng)用于rs-fMRI表征功能連通性，從功能數(shù)據(jù)中獲得大腦的網(wǎng)絡(luò)圖，深入了解腦功能障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)，從而為疾病的診斷和治療提供重要參考。圖論分析方法在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、卒中等疾病的腦功能及神經(jīng)機(jī)制研究中也具有重要意義［6］。本研究擬采用rs-fMRI結(jié)合圖論分析方法從全腦水平研究ITE復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)改變，加深對兒童及青少年ITE神經(jīng)機(jī)制的了解。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

收集于我院就診的兒童及青少年ITE患者23例為ITE組，其中男13例，女10例；年齡6～15歲，平均（11.44±2.57）歲。所有患者在MRI檢測前均由?？漆t(yī)師采用中國修訂版韋氏兒童智力量表（2版，適用年齡6～16歲）［7］進(jìn)行智力測試，包括言語智商評分、操作智商評分和全量表智商評分。

同期招募23例年齡、性別、受教育年限相匹配的健康志愿者作為對照組，其中男14例，女9例；年齡7～16歲，平均（11.61±2.68）歲。

ITE組納入標(biāo)準(zhǔn)：①兒科高年資醫(yī)師參照2010年ILAE標(biāo)準(zhǔn)，診斷為ITE的右利手患者；②年齡6～16歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查禁忌證；②有顱腦損傷、手術(shù)史；③有顱內(nèi)器質(zhì)性病變；④掃描過程中頭部平移>2 mm或旋轉(zhuǎn)>2°；⑤伴其他神經(jīng)精神疾?。虎扌?、肝、腎等重要器官功能障礙者；⑦依從性差，無法配合完成MRI檢查或智力測試。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡6～16歲的右利手健康志愿者；②年齡、性別、受教育年限與ITE組相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查禁忌證；②依從性差，無法配合完成MRI檢查；③有顱內(nèi)器質(zhì)性病變；④掃描過程中頭部平移>2 mm或旋轉(zhuǎn)>2°。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，2組MRI檢查前均簽署知情同意書。

1.2? 儀器與方法

采用GE 3.0 T Signa HDxt MRI掃描儀。掃描前受試者去除金屬異物，閉目平臥于檢查床上，戴耳塞降噪，海綿墊固定頭部減少偽影，不進(jìn)行思維活動，保持清醒。掃描序列及參數(shù)：①T2-FLAIR，視野240 mm×240 mm，TE 165 ms，TR 7 826 ms，TI 2 100 ms，層厚5 mm，層距1.5 mm，翻轉(zhuǎn)角90°；②3D-T1WI，視野256 mm×256 mm，TE 3.0 ms，TR 7.8 ms，TI 450 ms，層厚1 mm，無間隔，翻轉(zhuǎn)角15°；③rs-fMRI，視野240 mm×240 mm，TE 30 ms，TR 2 000 ms，層厚4.0 mm，無間隔，層數(shù)33，翻轉(zhuǎn)角15°，激勵次數(shù)1，采集時(shí)間點(diǎn)210個(gè)。

1.3? 數(shù)據(jù)處理及分析

1.3.1? 數(shù)據(jù)預(yù)處理及腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 利用MRIcron軟件包中的dcm2nii工具將2組rs-fMRI原始DICOM圖像轉(zhuǎn)化為4D NIFTI格式。預(yù)處理均基于MATLAB 2013b平臺下GRETNA V2.0軟件包（https：//www.nitrc.org/projects/gretna/）進(jìn)行。主要步驟：①去除時(shí)間點(diǎn)，剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。②時(shí)間層校正，以每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集圖像的中間層作為參考層進(jìn)行校正，以便每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的所有數(shù)據(jù)開始于同一時(shí)刻。③頭動校正，掃描過程中被試者頭部平移>2 mm或旋轉(zhuǎn)>2°數(shù)據(jù)剔除。④空間標(biāo)準(zhǔn)化，校正后的rs-fMRI圖像轉(zhuǎn)換采用標(biāo)準(zhǔn)腦模板進(jìn)行配準(zhǔn)，體素大小為3 mm×3 mm×3 mm。⑤空間平滑，標(biāo)準(zhǔn)化后的功能像以半峰全寬為4 mm×4 mm×4 mm的平滑核進(jìn)行平滑，以提高圖像的SNR，并改善空間標(biāo)準(zhǔn)化效果。⑥去線性漂移。⑦采用0.01～0.08 Hz帶寬對信號進(jìn)行低頻濾波。⑧回歸協(xié)變量，回歸掉全局信號、白質(zhì)信號及腦脊液信號。根據(jù)腦自動解剖標(biāo)記圖譜構(gòu)建90×90全腦功能網(wǎng)絡(luò)矩陣。

1.3.2? 腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠?jì)算? 基于GRETNA V2.0軟件包對腦網(wǎng)絡(luò)的全局屬性及節(jié)點(diǎn)屬性指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，稀疏度為0.10～0.34，間隔0.01，計(jì)算每個(gè)網(wǎng)絡(luò)矩陣的AUC。節(jié)點(diǎn)屬性包括：介數(shù)中心度、節(jié)點(diǎn)聚類系數(shù)、節(jié)點(diǎn)中心度、節(jié)點(diǎn)局部效率、節(jié)點(diǎn)效率和節(jié)點(diǎn)特征路徑長度。全局屬性包括：①全局網(wǎng)絡(luò)效率指標(biāo)，即全局效率（global efficiency，Eglob）、局部效率（local efficiency，Eloc）；②小世界參數(shù)，即聚類系數(shù)（clustering efficiency，Cp）、特征路徑長度（characteristic path length，Lp）、標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)（gamma，γ）、標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度（lambda，λ）和小世界標(biāo)量（sigma，σ）。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)。2組性別比較行χ2檢驗(yàn)，年齡、受教育程度比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。腦網(wǎng)絡(luò)分析組間比較符合正態(tài)分布且方差齊采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布或方差不齊，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。將存在顯著性差異的ITE患者全局及節(jié)點(diǎn)屬性指標(biāo)與韋氏智力量表中的操作智商、言語智商、全量表智商及病程行相關(guān)性分析，若2組指標(biāo)均符合正態(tài)分布，行Pearson相關(guān)分析；若不符合正態(tài)分布行Spearman相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組一般資料比較

2組性別、年齡及受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表1）。

2.2? 2組腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩员容^

2.2.1? 2組全局屬性比較? ITE組與對照組均具有小世界屬性（滿足γ=>1，λ≈1，且σ=γ/λ>1）。與對照組相比，ITE組Eloc及γ均減低（均P<0.05），而Eglob、Cp、Lp、λ、σ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表2，圖1）。

2.2.2? 2組節(jié)點(diǎn)屬性比較? 與對照組相比，ITE組節(jié)點(diǎn)屬性有差異的腦區(qū)主要位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及視覺皮質(zhì)，節(jié)點(diǎn)屬性升高的腦區(qū)位于右側(cè)額中回眶部、右側(cè)舌回、右側(cè)枕上回、左側(cè)丘腦、左側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)、左側(cè)楔前葉、左側(cè)梭狀回（均P<0.05）。節(jié)點(diǎn)屬性減低的腦區(qū)位于左側(cè)額中回、左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)額下回眶部、右側(cè)額下回島蓋部、雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、右側(cè)腦島、右側(cè)丘腦、左側(cè)殼核、左側(cè)蒼白球（均P<0.05）（表3，圖2）。

2.3? 相關(guān)性分析

ITE組左側(cè)楔前葉節(jié)點(diǎn)中心度及左側(cè)楔前葉節(jié)點(diǎn)效率與病程均呈負(fù)相關(guān)（圖3）（r=-0.564，P=0.005；r=-0.539，P=0.008）。

3? 討論

3.1? 全局屬性分析

正常的大腦網(wǎng)絡(luò)具有路徑長度短、傳輸效率高的特點(diǎn)，稱為小世界屬性。這使得大腦網(wǎng)絡(luò)能夠滿足局部和全局需求，平衡功能整合和分離，從而實(shí)現(xiàn)不同大腦區(qū)域之間神經(jīng)活動的同步。因此，小世界屬性允許以低布線成本高效地傳輸信息［6］。具有小世界屬性的腦網(wǎng)絡(luò)需滿足：γ>1，λ≈1，且σ=γ/λ>1［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，ITE組與對照組功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性指標(biāo)根據(jù)不同功能分為功能分化（Cp、Eloc）及功能整合（Lp、Eglob）兩大類，既能在不同單元內(nèi)進(jìn)行特定信息處理，又能將網(wǎng)絡(luò)內(nèi)不同單元的信息進(jìn)行整合［6］。Eloc是相鄰節(jié)點(diǎn)相互作用構(gòu)成的子網(wǎng)絡(luò)的Eglob，網(wǎng)絡(luò)的Eloc是網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)局部效率的平均值，反映了網(wǎng)絡(luò)的容錯能力，即當(dāng)某個(gè)節(jié)點(diǎn)破壞或損傷后，子網(wǎng)絡(luò)的信息處理能力受影響的程度［9］。Eloc反映了網(wǎng)絡(luò)的功能分化能力，Eglob及Lp反映了網(wǎng)絡(luò)的功能整合能力。γ即標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)，值越大代表腦網(wǎng)絡(luò)局部信息處理能力越強(qiáng)。與對照組相比，ITE組Eloc及γ減低，Lp及Eglob差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ITE患者腦網(wǎng)絡(luò)的容錯能力減弱，局部信息處理能力降低，而全局信息的整合能力未受到明顯影響。推測ITE組的腦網(wǎng)絡(luò)改變以局部分離功能降低為主，對全局的整合能力影響較小。

3.2? 節(jié)點(diǎn)屬性分析

本研究發(fā)現(xiàn)，ITE組節(jié)點(diǎn)屬性有差異的腦區(qū)主要位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及視覺皮質(zhì)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能（如執(zhí)行功能）有關(guān)，是人類固有腦網(wǎng)絡(luò)中最突出的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)下處于激活狀態(tài)并參與自發(fā)思維，在執(zhí)行需要注意力的任務(wù)時(shí)或睡眠時(shí)處于去激活狀態(tài)［10-11］。楔前葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，MPFC）等構(gòu)成了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)，這些腦區(qū)間具有較強(qiáng)的相關(guān)性［12］。這些與其他節(jié)點(diǎn)緊密連接的區(qū)域在大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)信息調(diào)節(jié)和傳遞功能方面起著重要作用，核心節(jié)點(diǎn)的破壞被證明是癲癇的病理生理機(jī)制之一［13］。本研究ITE組MPFC（雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回及左側(cè)眶內(nèi)額上回）、楔前葉節(jié)點(diǎn)屬性指標(biāo)均存在異常，提示ITE組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)受損，推測兒童及青少年ITE的認(rèn)知功能障礙可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)受損相關(guān)。Jiang等［14］基于獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）對19例ITE患者研究發(fā)現(xiàn)，ITE組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)雙側(cè)MPFC的功能連接值降低，而雙側(cè)楔前葉的功能連接值增加，提示MPFC功能減低的同時(shí)伴楔前葉功能增強(qiáng)。本研究顯示，ITE組左側(cè)楔前葉的節(jié)點(diǎn)中心度及節(jié)點(diǎn)效率增高，提示左側(cè)楔前葉在網(wǎng)絡(luò)中的功能增強(qiáng)。而ITE組MPFC的節(jié)點(diǎn)指標(biāo)均表現(xiàn)為減低，說明其在網(wǎng)絡(luò)中的功能減弱，推測楔前葉的節(jié)點(diǎn)指標(biāo)升高可能是一種腦網(wǎng)絡(luò)代償性機(jī)制。

視覺的處理與距狀裂周圍皮質(zhì)、舌回、梭狀回等多個(gè)解剖區(qū)域相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，ITE組枕葉的距狀裂周圍皮質(zhì)、舌回、雙側(cè)枕上回均發(fā)現(xiàn)節(jié)點(diǎn)屬性存在異常，提示ITE組患者可能存在廣泛的視覺功能損傷。Craciun等［15］基于立體腦電圖對兒童枕葉癲癇的研究顯示，11歲以上兒童中三分之二存在視覺先兆，其中單純枕葉癲癇患者的發(fā)作區(qū)位于枕葉，舌回和楔狀回是最易引起癲癇的解剖結(jié)構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，ITE組舌回及梭狀回節(jié)點(diǎn)屬性增高，表明其在網(wǎng)絡(luò)中的作用增強(qiáng)，提示ITE組可能存在視覺功能損害，且右側(cè)舌回的介數(shù)中心度及節(jié)點(diǎn)中心度均增高，提示右側(cè)舌回可能為ITE的致癇灶。

3.3? 相關(guān)性分析

癲癇發(fā)作過程中，腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變是進(jìn)行性的，與癲癇發(fā)生相關(guān)的異常網(wǎng)絡(luò)的形成會導(dǎo)致正常大腦網(wǎng)絡(luò)的破壞［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)楔前葉的節(jié)點(diǎn)中心度及節(jié)點(diǎn)效率隨病程的增加而減低，說明隨病程的延長左側(cè)楔前葉在網(wǎng)絡(luò)中的中心性減低，對腦網(wǎng)絡(luò)的影響減弱且伴隨局部信息處理能力的減弱。楔前葉為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)，楔前葉功能減低進(jìn)一步提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)可能存在功能減弱，隨時(shí)間的推移，ITE組患者認(rèn)知功能損害可能不斷加重。本研究未發(fā)現(xiàn)異常的網(wǎng)絡(luò)屬性指標(biāo)與智商之間的相關(guān)性，分析原因可能為本研究中的ITE由多種類型癲癇轉(zhuǎn)變而來，不同類型的癲癇其發(fā)作機(jī)制不同，對智商的影響具有差異性，后期將針對ITE進(jìn)一步分類研究。

綜上所述，本研究中ITE組與對照組功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。ITE組的腦網(wǎng)絡(luò)改變以局部分離功能降低為主，對全局的整合能力影響較小。節(jié)點(diǎn)屬性改變主要發(fā)生于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及視覺皮質(zhì)，提示兒童及青少年ITE患者認(rèn)知功能及視覺功能損害可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及視覺皮質(zhì)異常相關(guān)。楔前葉為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)，左側(cè)楔前葉的節(jié)點(diǎn)中心度、節(jié)點(diǎn)效率均與病程呈負(fù)相關(guān)，推測隨時(shí)間推移，楔前葉節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的改變可能導(dǎo)致ITE患者認(rèn)知功能損害不斷加重，這為癲癇腦功能、腦網(wǎng)絡(luò)研究及神經(jīng)機(jī)制研究提供了新的視角。

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