誘導(dǎo)化療對鼻咽癌患者免疫功能及炎癥指標(biāo)的影響

摘要：目的 探討誘導(dǎo)化療（IC）對Ⅲ—Ⅳ期鼻咽癌（NPC）患者免疫功能及炎癥指標(biāo)的影響。方法 選取102例經(jīng)病理證實的Ⅲ—Ⅳ期NPC患者，接受TPF方案（多西他賽、順鉑及5-氟尿嘧啶，72例）或GP方案（吉西他濱及順鉑，30例）；評估患者的近期臨床療效；比較不同臨床特征患者IC治療前免疫功能；比較IC前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、B淋巴細(xì)胞亞群（CD19+）、NK細(xì)胞百分比，炎癥指標(biāo)白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）和全身免疫炎癥指數(shù)（SII），以及營養(yǎng)指標(biāo)總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）和前白蛋白（PA）變化；比較不同IC方案和IC周期數(shù)患者免疫功能、炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)狀況。結(jié)果 102例患者均完成IC，其中0例達(dá)完全緩解（CR），87例（85.3%）達(dá)部分緩解（PR），13例（12.7%）達(dá)到穩(wěn)定（SD），2例（2.0%）出現(xiàn)進展（PD）;客觀緩解率（ORR）為85.3%，疾病控制率（DCR）為98.0%。IC后NPC患者CD19+淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞占比較IC前下降，CD3+、CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞占比上升，NLR、SII、TP、ALB和PA水平均降低（P＜0.05）。與TPF組比較，GP組CD4+/CD8+比值升高，LMR降低（P＜0.05）；≤3周期組與＞3周期組IC前后的免疫功能、炎癥指標(biāo)及營養(yǎng)狀況無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 IC治療NPC患者近期療效可，疾病控制率高，能提高NPC患者的細(xì)胞免疫功能，降低體液免疫功能，且炎癥指標(biāo)和營養(yǎng)狀況均下降。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；誘導(dǎo)化療；營養(yǎng)狀況；免疫功能；炎癥指標(biāo)

中圖分類號：R739.63 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20230792

Effect of induction chemotherapy on immune function and inflammatory indicators in"patients with nasopharyngeal carcinoma

WU Qian， WANG Yi， CHEN Nian， ZHOU Kai， TIAN Xin， XU Hui， GOU Xiaoxia

Department of Head and Neck Oncology， the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

Corresponding Author E-mail： gouxx2020@163.com

Abstract： Objective To investigate the effect of induction chemotherapy （IC） on immune function and inflammatory markers in patients with stage Ⅲ-Ⅳ nasopharyngeal carcinoma （NPC）. Methods A total of 102 patients with stage Ⅲ-Ⅳ NPC confirmed by pathology were selected to receive TPF regimen （docetaxel， cisplatin and 5-fluorouracil， 72 cases） or GP regimen （gemcitabine and cisplatin， 30 cases）. The short-term clinical outcomes of patients were evaluated. The immune function of patients with different clinical characteristics was compared before and after IC treatment. T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+）， B lymphocyte subsets （CD19+） and NK cell percentage in peripheral blood before and after IC were compared. Inflammatory markers interleukin-6， tumor necrosis factor α （TNF-α）， neutrophil/lymphocyte ratio （NLR）， platelet/lymphocyte ratio （PLR）， lymphocyte/monocyte ratio （LMR）， and systemic immunoinflammatory index （SII）， and changes of total protein （TP）， albumin （ALB） and prealbumin （PA） were also compared. The immune function， inflammatory index and nutritional status of patients with different IC regimen and IC cycle number were compared. Results All 102 patients completed IC， of which 0 patient achieved complete response （CR）， 87 patients （85.3%） achieved partial response （PR）， 13 patients （12.7%） achieved stable response （SD）， 2 patients （2.0%） developed PD. The objective response rate （ORR） was 85.3%， and the disease control rate （DCR） was 98.0%. The proportion of CD19+ lymphocytes and NK cells decreased after IC， while the proportion of CD3+， CD4+ and CD8+ lymphocytes increased after IC （P＜0.05）. Levels of NLR， SII， TP， ALB and PA were decreased in NPC patients after IC （P＜0.05）. After IC， the CD4+/CD8+ ratio was higher in the GP group than that in the TPF group， and LMR decreased （P＜0.05）. There were no significant differences in the immune function， inflammatory indexes and nutritional status before and after IC between the ≤3 cycle group and the gt; 3 cycle group. Conclusion IC is an effective therapy with high disease control rates for NPC patients， and can improve their cellular immune function， decrease humoral immune function， inflammatory indices and nutritional status.

Key words： nasopharyngeal carcinoma; induction chemotherapy; nutritional status; immune function; inflammatory indicators

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種起源于鼻咽黏膜內(nèi)層的上皮性癌，主要在中國南方及東南亞地區(qū)多見［1］。隨著調(diào)強放療的不斷改進，局部晚期NPC的控制率及長期生存率有所提高，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為治療失敗的主要原因［2］。誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy，IC）具有潛在優(yōu)勢，可提高機體耐受性和早期消除微小轉(zhuǎn)移，進一步提高鼻咽癌患者生存率［3］。一系列高質(zhì)量隨機對照試驗顯示，在NPC的同步放化療治療中加入IC方案，可進一步提高療效，改善生存結(jié)局，且不增加晚期不良反應(yīng)［4-6］。癌癥發(fā)展的每個階段都受到免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。炎癥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)對危險信號、組織破壞和（或）感染的響應(yīng)之一［7］。鑒于目前IC對NPC患者機體免疫功能及炎性指標(biāo)影響相關(guān)研究較少，因此本研究通過檢測Ⅲ—Ⅳ期NPC患者接受IC前后淋巴細(xì)胞亞群百分比、炎性指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)變化，進一步明確不同IC方案及IC周期數(shù)對NPC患者的免疫功能、炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)狀態(tài)的影響，以指導(dǎo)臨床對NPC患者進行病情評估及診療支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月—2022年3月在遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的NPC患者102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版TNM分期，經(jīng)組織病理及臨床明確診斷為Ⅲ—Ⅳ期NPC患者。（2）年齡≥18歲。（3）接受IC治療：GP或TPF方案。（4）尚未接受放療、免疫治療及靶向治療。（5）可獲得IC前后完整的臨床和血液學(xué)參數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。（2）有任何臨床關(guān)注的精神障礙或軀體合并癥。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（KYLL-2022-069），由于研究為回顧性，患者免除知情同意。

1.2 治療方法 GP方案：吉西他濱1.0 g/m2第1天、第8天，順鉑80 mg/m2第1—3天；TPF方案：多西他賽75 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1—3天，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d）第1—5天。

1.3 資料收集 一般臨床資料：年齡、性別、吸煙、飲酒史，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、營養(yǎng)風(fēng)險評估2002（NRS2002）、TNM分期、臨床分期、IC方案、IC周期數(shù)、治療前后血漿EBV病毒脫氧核糖核酸（EBV DNA）的拷貝數(shù)。IC后近期療效：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總病例數(shù)×100%；IC前后的免疫功能：T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、B淋巴細(xì)胞亞群（CD19+）、NK細(xì)胞百分比；炎癥指標(biāo)：血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）=血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)；營養(yǎng)狀況：總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）和前白蛋白（PA）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0和GraphPad Prism 8.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的計量資料采用[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較行配對樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，配對樣本采用Wilcoxon符號秩和檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 102例中男76例（74.5%），女26例（25.5%）；年齡25～67歲，平均（51.94±9.98）歲；吸煙者52例（51.0%），飲酒者36例（35.3%）。IC前，26例（25.5%）患者EBV DNA≥500 copies/mL；IC后，2例（2.0%）患者EBV DNA≥500 copies/mL；97例（95.1%）患者基線NRS 2002營養(yǎng)風(fēng)險評估正常；72例（70.6%）患者接受TPF方案，30例（29.4%）接受GP方案；IC治療周期數(shù)≤3的患者70例（68.6%），＞3的患者32例（31.4%）。

2.2 臨床治療效果 IC治療結(jié)束后，0例達(dá)CR，87例（85.3%）達(dá)PR，13例（12.7%）達(dá)SD，2例（2.0%）出現(xiàn)PD，ORR為85.3%，DCR為98.0%；不同IC方案和周期數(shù)患者的ORR和DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1、2。

2.3 不同臨床特征患者IC治療前后免疫功能比較 IC前女性CD3+細(xì)胞百分比高于男性，而男性NK細(xì)胞百分比高于女性（P＜0.05），不同年齡、分期和EBV DNA NPC患者免疫功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。NPC患者IC后CD19+淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞占比較IC前下降，CD3+、CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞占比上升（P＜0.05），但CD4+/CD8+比值變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

2.4 IC治療前后炎癥指標(biāo)比較 見表5。IC后NPC患者的NLR和SII下降（P＜0.01）。

2.5 IC治療前后NPC患者營養(yǎng)狀況比較 IC后NPC患者TP、ALB和PA水平均降低（P＜0.05），見表6。

2.6 IC方案對鼻咽癌患者免疫功能、炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)狀況的影響 IC后，與TPF組比較，GP組CD4+/CD8+比值升高，LMR下降、PLR升高（P＜0.05），見表7。

2.7 不同IC周期數(shù)患者免疫功能、炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)狀態(tài)比較 ≤3周期組與＞3周期組IC前后各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表8。

3 討論

目前普遍認(rèn)為，局部晚期NPC患者IC后序貫同期放化療可使患者生存獲益，主要是因為IC使放療的靶區(qū)縮小，更有利于保護腦干、脊髓等重要臟器，能及早根除微轉(zhuǎn)移灶。在非轉(zhuǎn)移性NPC中，IC+同步放化療與同步放化療的對比研究顯示，IC可改善患者的生存結(jié)局，且不增加晚期毒性的風(fēng)險［5，8］。一項隨機對照Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，IC治療局部晚期NPC安全有效（ORR：77.1%，DCR：94.3%）［9］。本研究中包括局部晚期NPC及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NPC，結(jié)果顯示在應(yīng)用IC 2～6個周期后，近期療效良好（ORR：85.3%，DCR：86.3%）。

惡性腫瘤患者的免疫狀態(tài)多以免疫細(xì)胞減少和功能抑制為主要特征［10］。T淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和B淋巴細(xì)胞已廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的預(yù)后評估和療效監(jiān)測［11］。T淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞代表細(xì)胞免疫的狀態(tài)；B淋巴細(xì)胞則代表體液免疫的狀態(tài)。其中CD19在B細(xì)胞中普遍表達(dá)，協(xié)同受體參與B淋巴細(xì)胞活化［12］，且研究發(fā)現(xiàn)CD19是頭頸鱗狀細(xì)胞癌3年總生存率的生物標(biāo)志物［13］。T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中產(chǎn)生細(xì)胞因子，以介導(dǎo)炎癥并調(diào)節(jié)其他類型的免疫細(xì)胞［14］。T淋巴細(xì)胞據(jù)T細(xì)胞抗原受體（TCR）分為TCR αβ-T和TCR γδ-T淋巴細(xì)胞；其中αβ-T占總T淋巴細(xì)胞的95%以上，αβ-T依據(jù)CD4和CD8的分子表達(dá)情況，分為輔助性T細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）；CD4+/CD8+是反映免疫功能的有效指標(biāo)［15］，該比值升高說明免疫功能增強；反之亦然。NK細(xì)胞可直接殺傷腫瘤和病毒感染的細(xì)胞［16］。本研究發(fā)現(xiàn)NPC患者在IC前的機體免疫功能受性別的影響，男性NK細(xì)胞百分比高于女性，表明女性患者在治療前機體免疫功能較弱。IC結(jié)束后，患者的細(xì)胞免疫功能（CD3+、CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞）增強，而體液免疫功能（CD19+淋巴細(xì)胞）下降，主要原因可能為IC中的細(xì)胞毒性藥物促進T細(xì)胞的克隆擴增，細(xì)胞免疫增強；而白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板等血液細(xì)胞對IC藥物敏感，IC除細(xì)胞毒性能直接殺滅腫瘤細(xì)胞以外，還可提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性從而破壞免疫細(xì)胞，下調(diào)體液免疫功能［17］。

TNF-α和IL-6是炎癥反應(yīng)的常見指標(biāo)，其異常表達(dá)與癌癥的轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)［18］。TNF-α是多向炎癥的促進劑，IL-6是連接癌癥關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一，可促進炎癥和免疫抑制［19］。目前炎癥生物標(biāo)志物已被引入臨床實踐，用于癌癥患者治療的風(fēng)險評估［20］。在臨床中，免疫及炎癥因子等外周指標(biāo)，如NLR、PLR、LMR、SII，因簡便、廉價以及容易獲取，已成為新興的血液學(xué)預(yù)測標(biāo)志物［21］。其中SII被認(rèn)為是NPC的預(yù)后生物標(biāo)志物［22］；另外，低白蛋白水平通常與營養(yǎng)不良和某些慢性疾病有關(guān)。本研究中，IC治療后，NPC患者的NLR和SII明顯下降，表明IC能改善患者的炎癥反應(yīng)，考慮為細(xì)胞毒性藥物對轉(zhuǎn)錄因子的活性產(chǎn)生抑制作用，使炎癥因子分泌減少，炎癥反應(yīng)減輕［23］，而TP、ALB和PA在IC治療后下降，考慮為IC藥物對肝臟的毒性作用引起營養(yǎng)不良。因此，NPC患者接受IC后，需及時關(guān)注其免疫功能和炎癥水平變化，定期評估營養(yǎng)狀態(tài)，及時進行相應(yīng)的調(diào)節(jié)和治療，以恢復(fù)患者的免疫功能，從而降低感染和營養(yǎng)不良風(fēng)險。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在局部晚期NPC中，GP方案的治療效果與TPF相當(dāng)，然而，TPF方案治療后3—4級治療相關(guān)毒性發(fā)生率也更高［24］。本研究發(fā)現(xiàn)與TPF方案相比，GP方案IC后的CD4+/CD8+升高，LMR降低和PLR升高，即GP方案有助于增強患者的細(xì)胞免疫功能，對于2組間炎癥指標(biāo)的變化差異需進行多因素分析，包括腫瘤大小和患者自身健康狀況，如合并癥等，隨后需增大樣本量等來進一步探討兩方案間炎癥指標(biāo)的差異。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會指南推薦，對于局部晚期NPC建議給予2～4個周期的IC，盡管目前沒有關(guān)于不同化療周期的隨機分配的數(shù)據(jù)支持［25］。一項局部晚期鼻咽癌IC周期數(shù)的前瞻性Ⅲ期研究顯示，IC周期數(shù)增加到4個并未改善局部晚期NPC的總生存，但對于晚期患者有減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力［26］。本研究中，不同IC周期數(shù)間的免疫功能、炎癥指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)在IC前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于IC周期數(shù)與免疫功能、炎癥指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)系，還需更大樣本量和更長隨訪時間的研究進一步證實。

本研究結(jié)果還顯示，接受IC治療后，血漿EBV DNA≥500 copies/mL的NPC患者數(shù)量減少，表明IC可抑制血漿EBV DNA的復(fù)制。EBV DNA已確定為NPC的重要生物標(biāo)志物，其水平的降低提示腫瘤負(fù)荷的減輕和病情的好轉(zhuǎn)［27］。因此，通過檢測血漿EBV DNA水平來間接反映其抗腫瘤活性，為評價IC治療效果提供了一個重要的生物學(xué)依據(jù)。

綜上所述，IC可以提高NPC患者的細(xì)胞免疫功能，降低體液免疫功能、炎癥指標(biāo)和營養(yǎng)狀況；與TPF方案相比，GP方案有助于提升患者的免疫功能；不同周期數(shù)對機體，免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響差異不大。在治療NPC過程中，應(yīng)綜合患者的免疫、炎癥及營養(yǎng)狀況進行全面的支持性治療，從而提高治療效果和患者生活質(zhì)量。然而，本研究的隨訪時間較短，無法分析機體免疫功能與預(yù)后的相關(guān)性。為此，未來還需要開展大規(guī)模前瞻性研究和收集更詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，以進一步推進此領(lǐng)域的研究。

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基金項目：貴州省衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)基金（gzwkj2021-053）；貴州省抗癌協(xié)會科技計劃項目（抗協(xié)科技006［2023］）

作者單位：遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院頭頸腫瘤科（郵編563000）

作者簡介：吳倩（1999），女，碩士在讀，主要從事腫瘤治療方面研究。E-mail：wuqian2646786324@163.com

通信作者 E-mail：gouxx2020@163.com

（本文編輯 李志蕓）