葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間對血糖管理影響的研究進(jìn)展與啟示

唐 浩,王 宇,劉艷存,劉軍豪,楊巧芳

《中國2型糖尿病防治指南》指出,目前我國18歲及以上人群的糖尿病患病率高達(dá)11.2%,開展合理有效的血糖監(jiān)測對糖尿病病人的控糖水平、病程發(fā)展等具有重要的臨床意義[1]。但病人自我血糖監(jiān)測不能反映血糖的變化方向和速率[2],而糖化血紅蛋白雖然能夠評估病人長期血糖管理情況,卻無法表示短期內(nèi)低血糖或高血糖的發(fā)生趨勢[3]。相比之下,持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖控制信息[4],能較好地解決上述問題。葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time in range,TIR)作為持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的一項新興的血糖監(jiān)測參數(shù),既是臨床研究中血糖控制的關(guān)鍵[5],也是評估病人血糖管理水平的重要指標(biāo)[6]。因此,本文從TIR概述、不同類型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍、TIR對不同血糖管理指標(biāo)的影響、目前的應(yīng)用困境及對血糖管理的啟示等方面進(jìn)行綜述,以期為TIR的進(jìn)一步應(yīng)用和實踐提供參考。

1 TIR概述

1.1 TIR標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值范圍的界定

TIR通常指24 h內(nèi)葡萄糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)(3.9～10.0 mmol/L)的時間,以小時和分鐘(1 d中血糖達(dá)標(biāo)的具體時間)表示,也可用百分比表示(1 d中血糖達(dá)標(biāo)小時數(shù)/24 h),或二者聯(lián)用[5]。對于血糖正常人群,TIR目標(biāo)范圍經(jīng)常界定為3.9～7.8 mmol/L[7],但需要強(qiáng)調(diào)的是,應(yīng)根據(jù)病人的具體情況而個體化。例如除妊娠期患病人群以外,大多數(shù)糖尿病病人24 h內(nèi)的血糖情況會超出該標(biāo)準(zhǔn)范圍,由此可見,3.9～10.0 mmol/L的目標(biāo)范圍數(shù)值相對而言適用群體更廣泛。因此,將糖尿病病人餐后血糖最高值的推薦上限10.0 mmol/L同樣作為TIR的最高達(dá)標(biāo)上限[8]。

1.2 TIR與葡萄糖高于和低于目標(biāo)范圍內(nèi)時間的關(guān)系

臨床工作中僅TIR并不能充分描述總體血糖控制情況,為方便醫(yī)務(wù)工作者及科研人員查閱持續(xù)葡萄糖監(jiān)測結(jié)果,還需要對葡萄糖高于目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time above range,TAR)和葡萄糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time below range,TBR)作解釋說明。2019年《葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間國際共識》(以下簡稱《共識》)[5]將TAR血糖較高的情況分為2個等級,1級為10.1～13.9 mmol/L,2級為大于13.9 mmol/L;TBR也分為2個等級,1級為3.0～3.8 mmol/L,2級為小于3.0 mmol/L。由此可見,病人的TIR結(jié)局水平受TAR與TBR的雙重影響,但相關(guān)臨床研究表明,二者對其的作用程度不盡相同。Beck等[9-10]的研究均得出了糖尿病病人TIR與高血糖狀態(tài)相關(guān)性較強(qiáng)的觀點。Lu等[11]認(rèn)為糖尿病病人TIR受高血糖影響經(jīng)常大于低血糖的原因在于血糖的偏態(tài)分布:高血糖頻數(shù)明顯多于低血糖頻數(shù)。但是,在分析發(fā)生低血糖風(fēng)險較高的病人的血糖控制情況時,建議將TIR和TBR聯(lián)合應(yīng)用,以便盡早采取措施,及時進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)。

2 不同類型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

2.1 1型和2型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

不同類型糖尿病病人應(yīng)根據(jù)個體差異制定相應(yīng)TIR、TBR及TAR的理想范圍,目前國際專家共識推薦如下(見表1)。對于1型和2型糖尿病病人的TIR均采用相同血糖范圍標(biāo)準(zhǔn)。主要基于既往研究,成年1型和2型糖尿病病人持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的TIR在65%～70%時,糖化血紅蛋白約為7%[9,12]。與此同時,另一項研究也表明,持續(xù)葡萄糖監(jiān)測對1型糖尿病病人血糖小于3.9 mmol/L的TBR為2.79%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR為0.79%[13]。因此,以TIR(3.9～10.0 mmol/L)>70%作為推薦目標(biāo),并且推薦血糖小于3.9 mmol/L的TBR<4%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR<1%。老年糖尿病病人機(jī)體功能衰退,患病時間長,大多數(shù)情況下還合并多種并發(fā)癥,導(dǎo)致其低血糖發(fā)生風(fēng)險明顯升高,加重心、腦血管事件的死亡率。針對這部分患病人群,應(yīng)盡可能減少TBR的范圍?！豆沧R》[5]也推薦老年及低血糖發(fā)生風(fēng)險較高的糖尿病病人目標(biāo)范圍為TIR(3.9～10.0 mmol/L)>50%,TAR(大于13.9 mmol/L)<10%,TBR(小于3.9 mmol/L)<1%。

表1 國際專家共識推薦的TIR、TBR及TAR的目標(biāo)范圍

2.2 糖尿病合并妊娠病人對TIR管理的理想范圍

隨著我國糖尿病發(fā)病率逐年上升,妊娠期高血糖狀態(tài)人群也隨之明顯增多[14],當(dāng)患有糖尿病的女性合并妊娠時,隨著體內(nèi)激素水平的變化,導(dǎo)致胰島素抵抗逐漸增強(qiáng),妊娠與其原有糖尿病相互作用,既加重糖尿病病情進(jìn)展,也增加了不良妊娠結(jié)局及母嬰并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。《共識》[5]針對這部分病人建議要避免血糖大幅度波動以及減少TAR的范圍,推薦TIR(3.5～7.8 mmol/L)目標(biāo)>70%和TAR(大于7.8 mmol/L)目標(biāo)<25%。然而,2型和1型糖尿病孕婦的TIR水平存在顯著差異。Murphy等[15]對糖尿病合并妊娠病人進(jìn)行的前瞻性研究顯示,2型較1型糖尿病病人在孕早期血糖整體情況較為穩(wěn)定,整個妊娠期高血糖時間較1型糖尿病病人減少33%,TIR甚至高達(dá)90%左右。對于1型糖尿病妊娠婦女,有研究表明,持續(xù)葡萄糖監(jiān)測使用者在妊娠前3個月時,TAR增加5%且TIR降低5%,將增加巨大兒、流產(chǎn)死胎及難產(chǎn)的發(fā)生率[16],而在中晚期,TIR增長5%～7%,發(fā)生早產(chǎn)、大齡胎兒、先天性異常等不良胎兒妊娠結(jié)局的概率將減半[17]。而對于2型糖尿病孕婦,2019年國際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會(ATTD)推薦TIR(3.5～7.8 mmol/L)目標(biāo)>85%和TAR(大于7.8 mmol/L)目標(biāo)<10%。由此可見,應(yīng)積極發(fā)揮TIR的獨特優(yōu)勢,有效評估糖尿病合并妊娠病人的血糖控制水平及新生兒結(jié)局。

2.3 兒童和青少年糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

與成年人相比,糖尿病對兒童造成的危害更大,由于患兒年齡較小,依從性差,影響治療效果[18]。青少年糖尿病病人患病時間早,加之青春期心理發(fā)育不成熟,尤其是在面對疾病管理和繁重學(xué)業(yè)的雙重壓力時,更易產(chǎn)生沮喪、焦慮、抑郁等不良情緒[19],嚴(yán)重影響生活狀態(tài)?！豆沧R》[5]推薦將年齡≤25歲且需控制糖化血紅蛋白小于7.5%的兒童和青少年病人TIR(3.9～10.0 mmol/L)目標(biāo)>60%。尤其是對于不能自我描述低血糖癥狀、低血糖預(yù)防意識不強(qiáng)、頻發(fā)低血糖狀況、無法獲得有效胰島素治療或不能定期監(jiān)測血糖的人群,更高的糖化血紅蛋白目標(biāo)例如7.5%會更合適。但在病人血糖管理中,在不發(fā)生嚴(yán)重低血糖情況下,將血糖整體水平控制越低,相對而言機(jī)體并發(fā)癥越少。國際兒科和青少年糖尿病學(xué)會也建議,將糖化血紅蛋白降至可達(dá)到的最低水平,目標(biāo)為7.0%用于兒童、青少年和能夠獲得綜合護(hù)理的25歲成年人[20]。個體化的目標(biāo)對兒童和青少年人群糖尿病的疾病管理尤為重要,不僅能為病人的血糖控制提供參考依據(jù),同時也能促進(jìn)治療方案的合理化和規(guī)范化。

3 TIR對不同血糖管理指標(biāo)的影響

3.1 TIR和自我血糖監(jiān)測結(jié)果具有一致性

自我血糖監(jiān)測可為糖尿病病人治療方案的調(diào)整提供依據(jù),對疾病的控制起著至關(guān)重要的作用[20]。目前TIR作為持續(xù)葡萄糖監(jiān)測衍生的新興血糖管理指標(biāo),在糖尿病病人中已普遍應(yīng)用。國內(nèi)一項研究分析了自我血糖監(jiān)測與2型糖尿病病人TIR的相關(guān)性[21],其結(jié)果顯示總體上自我血糖監(jiān)測與持續(xù)葡萄糖監(jiān)測所得TIR結(jié)果具有一致性。該研究于病人佩戴持續(xù)葡萄糖監(jiān)測第3天開始進(jìn)行指尖血糖監(jiān)測,同時在2 min內(nèi)記錄持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)實時掃描結(jié)果,以2～4 d為間隔,共分為3次,分別監(jiān)測早餐、午餐、晚餐前后及睡前血糖。另外,國外有研究也得出1型糖尿病病人使用自我血糖監(jiān)測與持續(xù)葡萄糖監(jiān)測分別對TIR進(jìn)行評估時,同樣具有一致性的結(jié)論[22-23]。但是,自我血糖監(jiān)測雖然能夠獲取當(dāng)前的血糖數(shù)值,卻不能反映整體波動及變化趨勢,還易受病人血糖監(jiān)測依從性的影響,對于夜間或無癥狀低血糖的發(fā)生存在盲區(qū)。在評價糖尿病病人血糖管理水平時,持續(xù)葡萄糖監(jiān)測及TIR指標(biāo)能夠預(yù)測病人高血糖或低血糖的發(fā)生風(fēng)險,及時進(jìn)行干預(yù),避免血糖紊亂導(dǎo)致病情加重,比自我血糖監(jiān)測更具優(yōu)勢。

3.2 TIR和糖化血紅蛋白指標(biāo)相互補(bǔ)充

糖化血紅蛋白的測定操作簡單且無需空腹,臨床應(yīng)用較廣泛,是評價糖尿病病人血糖控制水平的常用參考指標(biāo)[24],雖然能夠反映近3個月的血糖平均水平,但短時間內(nèi)血糖動態(tài)變化情況卻無法及時反饋,存在一定局限性[25]。與之相比,TIR能夠查閱病人相同糖化血紅蛋白時的血糖波動程度,是對糖化血紅蛋白的良好補(bǔ)充[5]。有研究表明,當(dāng)TIR改變5%時,糖化血紅蛋白變化0.3%～0.4%;當(dāng)TIR改變10%時,糖化血紅蛋白變化0.5%～0.8%[9]。與此同時,一項同樣分析了TIR與糖化血紅蛋白關(guān)系的系統(tǒng)性綜述研究結(jié)果顯示,TIR為70%時,與之對應(yīng)的糖化血紅蛋白值為6.7%,并且TIR每升高10%,糖化血紅蛋白降低0.8%。顯而易見,二者之間線性相關(guān)性較強(qiáng)(r=-0.84)[12],但這并不意味著TIR可以取代糖化血紅蛋白。相反,兩者在糖尿病病人血糖管理中能夠發(fā)揮不同的意義和作用。

3.3 TIR和白蛋白尿指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)

糖尿病腎臟疾病給病人身心健康造成沉重負(fù)擔(dān),血糖管理水平較差是持續(xù)性白蛋白尿排泄增加和/或進(jìn)展為終末期腎臟疾病的獨立危險因素[26],也是導(dǎo)致其發(fā)生的首要原因[27]。一項大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病病人白蛋白尿的總體患病率為49%[28]。而且Yoo等[29]對866例2型糖尿病病人進(jìn)行為期3 d或6 d的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測,在分析TIR與白蛋白尿之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn),TIR每增加10%,白蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險降低6%。TIR與白蛋白尿的負(fù)相關(guān)性同樣適用于1型糖尿病病人,國外另一項對納入55例使用胰島素強(qiáng)化治療的1型糖尿病病人進(jìn)行為期1年隨訪的隨機(jī)對照試驗結(jié)果同樣表明TIR每增加10%,尿白蛋白肌酐比值下降19%[30]。顯而易見,TIR在一定程度上可以預(yù)測糖尿病病人白蛋白尿和腎臟功能水平。在臨床護(hù)理工作中,TIR能夠指導(dǎo)護(hù)理人員加強(qiáng)病人飲食、運動、用藥等方面健康宣教,盡早強(qiáng)化血糖控制,減輕或延緩該類并發(fā)癥發(fā)生,改善疾病不良結(jié)局。

4 TIR的應(yīng)用困境及對血糖管理的啟示

4.1 經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡影響臨床廣泛應(yīng)用

雖然持續(xù)葡萄糖監(jiān)測方式有其獨特的優(yōu)勢,但目前臨床實際應(yīng)用情況仍不盡如人意。我國持續(xù)葡萄糖監(jiān)測區(qū)域發(fā)展不均衡,尤其是中小型醫(yī)院及偏遠(yuǎn)地區(qū),普及率并不高,很多病人甚至不知道該類血糖監(jiān)測方式和TIR監(jiān)測指標(biāo)的應(yīng)用;經(jīng)濟(jì)因素是糖尿病病人選擇血糖監(jiān)測方式綜合考慮的首要原因,但昂貴的耗材費用以及部分地區(qū)仍未將其納入醫(yī)保報銷范圍,限制了持續(xù)葡萄糖監(jiān)測和TIR的應(yīng)用及發(fā)展[31]。然而,有研究表明持續(xù)葡萄糖監(jiān)測雖然會增加病人血糖監(jiān)測方面耗材費用的支出,但能夠建立新的糖尿病病人管理模式,進(jìn)行實時血糖監(jiān)測、便捷分析TIR達(dá)標(biāo)情況,有效降低病人低血糖或高血糖的發(fā)生風(fēng)險,促進(jìn)血糖整體水平穩(wěn)定,有助于改善疾病預(yù)后,反而減輕糖尿病病人遠(yuǎn)期的醫(yī)療費用負(fù)擔(dān),節(jié)約醫(yī)療資源,更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢[32]。因此,護(hù)理人員也應(yīng)針對這一臨床問題,變革干預(yù)措施,加強(qiáng)相關(guān)內(nèi)容宣教,促進(jìn)病人認(rèn)知水平的改變,推動持續(xù)葡萄糖監(jiān)測方式和TIR的臨床應(yīng)用和發(fā)展。

4.2 實時監(jiān)測血糖變化趨勢易導(dǎo)致病人情緒波動

實時持續(xù)葡萄糖監(jiān)測在糖尿病病人中應(yīng)用能觀察到血糖的具體波動情況,計算TIR單日內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)率,便于醫(yī)生及時調(diào)整病人藥物治療方案,規(guī)范飲食和運動方式,避免血糖監(jiān)測期間出現(xiàn)較大的波動[33]。但在臨床護(hù)理過程中發(fā)現(xiàn)有部分病人因為便利的可視化血糖監(jiān)測方式和實時的TIR監(jiān)測指標(biāo),從而頻繁查閱血糖數(shù)據(jù),當(dāng)發(fā)生高血糖或低血糖時又會產(chǎn)生極度焦慮或抑郁的情況,甚至采取極端的方法如過量進(jìn)食或過度運動等以期達(dá)到血糖水平穩(wěn)定。然而,負(fù)性情緒會造成機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂,拮抗胰島素降血糖作用,引起血糖水平升高,兩者之間又相互影響,既加重了病人心理負(fù)擔(dān),又導(dǎo)致血糖變化幅度增大。護(hù)理人員應(yīng)根據(jù)病人的客觀臨床表現(xiàn),向其詳細(xì)說明病因、分析病情,使其對疾病有正確的認(rèn)識,改變不良的心理狀態(tài)和認(rèn)知,同時告知病人要保持良好穩(wěn)定的情緒,有助于疾病的治療。

4.3 人工智能技術(shù)發(fā)展促進(jìn)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的推廣和應(yīng)用

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的發(fā)展和TIR的應(yīng)用為臨床醫(yī)療決策提供了全新的血糖管理方向,但糖尿病病人醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的血糖監(jiān)測行為對血糖整體管理水平以及并發(fā)癥的預(yù)防同樣具有重要意義。由于自我血糖監(jiān)測方式的經(jīng)濟(jì)便捷性,大多數(shù)情況下仍作為日常監(jiān)測血糖的主要方式。然而,值得關(guān)注的是,智能手機(jī)的廣泛普及和應(yīng)用已成為全球化趨勢,并且通過各種相關(guān)程序在糖尿病的預(yù)測、診斷、治療、并發(fā)癥篩查等各個方面發(fā)揮著巨大優(yōu)勢[34]。與此同時,隨著科技的持續(xù)革新,院外個人版持續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀器也在逐步發(fā)展,不僅能有效連接智能手環(huán)、智能手機(jī)、平板等便攜式無線電子設(shè)備,還能預(yù)測較高或較低血糖風(fēng)險的發(fā)生趨勢,在出現(xiàn)異常血糖值時報警,并將監(jiān)測結(jié)果直接反饋給病人及其家屬,以便及時進(jìn)行干預(yù),促進(jìn)血糖整體穩(wěn)定[35]。由此可見,人工智能技術(shù)在推動持續(xù)葡萄糖監(jiān)測新技術(shù)和TIR等新指標(biāo)廣泛應(yīng)用的同時,為臨床護(hù)理也帶來了全新的方向。護(hù)理人員應(yīng)積極采取護(hù)理措施,提高持續(xù)葡萄糖監(jiān)測方式及TIR在醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的普及度和影響力,助力糖尿病病人居家血糖監(jiān)測方式的同步發(fā)展。

5 小結(jié)

隨著持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展、應(yīng)用和推廣,TIR越來越受到各方面專家的重視和支持。目前關(guān)于TIR的相關(guān)研究多集中在不同類型糖尿病病人與各項監(jiān)測指標(biāo)之間的關(guān)系方面[36-38],相較于自我血糖監(jiān)測,可以反映病人長期的血糖變化趨勢;同時還能對糖化血紅蛋白的不足之處進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)充,將TIR與糖化血紅蛋白聯(lián)合運用,二者共同評估血糖管理情況,能夠?qū)崿F(xiàn)血糖評價的長短結(jié)合,不僅豐富了血糖管理的多樣性,同時也為臨床診斷和治療提供了依據(jù)。但是,目前護(hù)理方面針對該監(jiān)測項目的相關(guān)研究較少,如護(hù)理人員如何進(jìn)行干預(yù)方案構(gòu)建改善病人TIR指標(biāo)的問題等仍存在空白,未來需不斷探索持續(xù)葡萄糖監(jiān)測設(shè)備傳感器與機(jī)體免疫反應(yīng)、TIR的臨床及院外應(yīng)用成本、不同糖尿病評價指標(biāo)之間的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化,以促進(jìn)TIR在糖尿病病人個體化、精細(xì)化血糖管理中發(fā)揮更高的應(yīng)用價值。