不同胰島素抵抗替代指數(shù)對(duì)中老年2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

黃書(shū)瑋 周志衡 馮天元 劉莉 鄧光璞 李堯天 朱宏

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020YFC2006400）

引用本文：黃書(shū)瑋，周志衡，馮天元，等. 不同胰島素抵抗替代指數(shù)對(duì)中老年2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（19）：2364-2374. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0472.［www.chinagp.net］

HUANG S W，ZHOU Z H，F(xiàn)ENG T Y，et al. Study on the predictive value of different insulin resistance replacement indices for hyperuricemia in middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes［J］. Chinese General Practice，2024，27（19）：2364-2374.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 我國(guó)2型糖尿病（T2DM）患者的數(shù)量龐大，其繼發(fā)高尿酸血癥（HUA）的風(fēng)險(xiǎn)較高。一旦T2DM患者繼發(fā)HUA，將進(jìn)一步加劇其他潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良健康后果。因此，及時(shí)識(shí)別出這些繼發(fā)HUA高風(fēng)險(xiǎn)的患者，并對(duì)其進(jìn)行早期預(yù)防和治療，顯得尤為重要。目的 探討中老年T2DM患者常見(jiàn)胰島素抵抗（IR）替代指標(biāo)對(duì)發(fā)生HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值，并選擇合適指標(biāo)作為預(yù)測(cè)HUA發(fā)生和發(fā)展的工具。方法 采取分層隨機(jī)抽樣的方法，于深圳市某區(qū)7個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2023年1—3月就診的T2DM患者中選取HUA患者479例和非高尿酸血癥患者（NHUA）1 528例。采用多因素Logistic回歸分析評(píng)估三酰甘油葡萄糖（TyG）指數(shù)、三酰甘油葡萄糖體質(zhì)量（TyG-BMI）指數(shù)、三酰甘油葡萄糖腰圍（TyG-WC）指數(shù)、三酰甘油-高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL-C）指數(shù)、非高密度脂蛋白膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C/HDL-C）指數(shù)、胰島素抵抗代謝（METS-IR）指數(shù)等IR替代指標(biāo)及其四分位數(shù)對(duì)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的影響。使用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估不同IR替代指標(biāo)對(duì)于中老年T2DM患者發(fā)生HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值。并從CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選2011年和2015年隊(duì)列數(shù)據(jù)，組成巢式病例對(duì)照，驗(yàn)證幾種IR替代指標(biāo)預(yù)測(cè)HUA發(fā)生的有效性。結(jié)果 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)是發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。ROC曲線提示TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)HUA的發(fā)生具有較高的價(jià)值，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.811、0.796和0.791。巢式病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，高水平TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)相較于低水平，發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是2.083倍、2.152倍、2.263倍（P<0.05）。結(jié)論 TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)均能預(yù)測(cè)HUA發(fā)生，其中TyG-WC指數(shù)、METS-IR指數(shù)和Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)可以作為預(yù)測(cè)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的工具。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病，2型；高尿酸血癥；中年人；老年人；胰島素抵抗；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

【中圖分類號(hào)】 R 587.1 R 589.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0472

Study on the Predictive Value of Different Insulin Resistance Replacement Indices for Hyperuricemia in Middle-aged and Elderly Patients with Type 2 Diabetes

HUANG Shuwei1，2，ZHOU Zhiheng3，F(xiàn)ENG Tianyuan2，LIU Li2，DENG Guangpu2，LI Yaotian2，ZHU Hong1，2*

1.School of Public Health，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

2.Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

3.Shenzhen Pingshan General Hospital，Southern Medical University，Shenzhen 518118，China

*Corresponding author：ZHU Hong，Researcher/Doctoral supervisor；E-mail：zhuhongnfyy@126.com

【Abstract】 Background In China，there is a significant prevalence of type 2 diabetes patients（T2DM），who also have an increased risk of developing secondary hyperuricemia（HUA）. Patients with T2DM who develops HUA are at increased risk of developing further problems，which could have detrimental effects on their health. Consequently，it is crucial to promptly identify individuals who have a high risk of developing secondary HUA and to begin early prevention and therapy. Objective Exploring the predictive value of common insulin resistance （IR）surrogates for the HUA in middle-aged and elderly T2DM patients. And employ a subset of these metrics as predictive metrics for the occurrence and progression of HUA. Methods Using stratified random sampling，479 individuals with type 2 diabetes mellitus（T2DM）and 1 528 patients with non-hyperuricemia（NHUA）were chosen from seven community health service centers in Shenzhen between January and March 2023. Multivariate Logistic regression analysis was used to evaluate the effects of various insulin resistance（IR）metrics and their quartiles on the incidence of HUA in middle-aged and older type 2 diabetic patients. Triglyceride-high density lipoprotein cholesterol（TG/HDL-C）index，non-high density lipoprotein cholesterol ratio（Non-HDL-C/HDL-C）index，triglyceride glucose（TyG）index，triglyceride glucose body mass（TyG-BMI）index，triglyceride glucose waist circumference（TyG-WC）index，and insulin resistance metabolism（METS-IR）index are some of these metrics. The predictive efficacy of several IR substitution measures for HUA in middle-aged and older T2DM patients was assessed using the ROC curve. The CHARLS database's cohort data from 2011 and 2015 were filtered in order to create a nested case-control that would validate the predictive power of different IR alternative indicators for the likelihood of HUA. Results Multivariate Logistic regression study revealed that the METS-IR index，TG/HDL-C index，Non HDL-C/HDL-C index，TyG index，TyG-BMI index，TyG-WC index，and TG/HDL-C index were independent influencing factors for the occurrence of HUA（P<0.05）. The ROC curve indicates that the TyG-WC index，the Non-HDL-C/HDL-C index，and the METS-IR index，with AUCs of 0.811，0.796，and 0.791，respectively，have good value in predicting the occurrence of HUA. According to the results of the nested case-control study，there was a higher risk of developing HUA at 2.083，2.152，and 2.263 times，respectively，for high levels of the TyG-WC index，Non-HDL-C/HDL-C index，and METS-IR index compared to low levels（P<0.05）. Conclusion TyG index，TyG-BMI index，TyG-WC index，TG/HDL-C ratio index，Non-HDL-C/HDL-C index，and METS-IR index all predicted HUA occurrence，and Non-HDL-C/HDL-C index can be used as tools to predict the occurrence of HUA in middle-aged and elderly patients with T2DM.

【Key words】 Diabetes mellitus，type 2；Hyperuricemia；Middle aged；Aged；Insulin resistance；Risk assessment

胰島素抵抗（IR）是指靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)減弱的狀態(tài)，是糖尿病患者的重要特征。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，美國(guó)90%以上的2型糖尿?。═2DM）患者存在IR［1］。

目前，臨床上IR檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)（HEC），此外，胰島素抑制試驗(yàn)（IST）、同位素示蹤檢測(cè)也具有較高的精準(zhǔn)度，但由于其侵入性大、價(jià)格高、操作復(fù)雜等特點(diǎn)，極大地限制了實(shí)際應(yīng)用。因此，學(xué)者研究出了許多間接測(cè)定空腹胰島素敏感性的方法，例如，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR替代指數(shù)（HOMA-IR）、β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、定量胰島素敏感指數(shù)（QUICKI）和貝內(nèi)特胰島素敏感指數(shù)（ISI，也稱胰島素敏感指數(shù)），其都可以通過(guò)測(cè)量空腹胰島素（FINS）和隔夜空腹血糖（FPG）來(lái)計(jì)算，其中HOMA-IR被廣泛使用［2］。然而，在中國(guó)，T2DM患者的隨訪管理是在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，常不測(cè)量FINS或不具備測(cè)量FINS的條件，這使得上述方法在大規(guī)模臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查中難以確定IR狀態(tài)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多基于常規(guī)生化指標(biāo)計(jì)算的IR替代指標(biāo)，如三酰甘油葡萄糖（TyG）指數(shù)［3］、三酰甘油葡萄糖體質(zhì)量（TyG-BMI）指數(shù)［4］、三酰甘油葡萄糖腰圍（TyG-WC）指數(shù)［5］、三酰甘油（TG）/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）指數(shù)（HG/HDL-C）［6］、非高密度脂蛋白膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C/HDL-C）指數(shù)［7］、胰島素抵抗代謝（METS-IR）指數(shù)［8］等，其在評(píng)估IR狀態(tài)方面都有很高的價(jià)值，且用于計(jì)算的指標(biāo)是基層體檢常規(guī)項(xiàng)目，可以用來(lái)評(píng)估基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)T2DM患者的IR狀態(tài)。

尿酸（UA）是內(nèi)源性和外源性嘌呤的最終降解代謝產(chǎn)物，主要通過(guò)腎臟排泄，在高濃度時(shí)可引起高尿酸血癥（HUA）。中國(guó)的HUA總患病率為13.3%［9］，僅次于糖尿病、高血壓和高脂血癥，位居第四。HUA不僅可引起痛風(fēng)，還與糖尿病、脂肪肝、高血壓等代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)。研究表明，UA與IR之間存在相關(guān)

性［10-12］。UA水平升高與IR和胰島素分泌受損顯著相關(guān)［13］。脂肪組織的IR在血清UA代謝HUA的發(fā)生中起關(guān)鍵作用［14-15］。目前，有關(guān)T2DM患者IR替代指標(biāo)與HUA發(fā)生之間關(guān)系的研究較少。因此，本研究將回顧分析TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)等IR替代指標(biāo)對(duì)T2DM患者發(fā)生HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值，以選擇其中能夠用以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)HUA發(fā)生的指標(biāo)，并選取中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查（CHARLS）數(shù)據(jù)庫(kù)2011年和2015年相關(guān)數(shù)據(jù)，開(kāi)展巢式病例對(duì)照研究，進(jìn)而證實(shí)其預(yù)測(cè)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

于深圳市某區(qū)28個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中隨機(jī)抽取7個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，選擇于2023年1—3月就診于7個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的T2DM患者2 007例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM患者，符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》［16］診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀典型且FPG≥7.0 mmol/L；（2）年齡≥45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為其他類型糖尿病患者，如1型糖尿病等；（2）近3個(gè)月內(nèi)服用影響UA產(chǎn)生和代謝的藥物；（3）診斷肝腎功能不全的患者；（4）其他可能影響UA水平的疾病，如腎炎、腎衰竭、重性肝病、腫瘤等。依據(jù)《中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)診療指南（2019）》［17］中的HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹UA≥420 μmol/L，將患者劃分為HUA組（UA≥420 μmol/L，479例）和NHUA組（UA<420 μmol/L，1 528例）。

巢式病例對(duì)照研究對(duì)象來(lái)源于CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)［18］。從CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取2011年和2015年調(diào)查對(duì)象的一般信息（年齡、性別、既往病史、吸煙情況、飲酒情況）、體格測(cè)量（身高、體質(zhì)量、腰圍）和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、UA，并使用唯一ID對(duì)2011年和2015年的數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2011調(diào)查記錄有T2DM病史者；（2）2011年調(diào)查記錄中UA<420 μmol/L；（3）年齡≥45歲；（4）2011年和2015年跟蹤調(diào)查均有記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）遺漏體格測(cè)量、實(shí)驗(yàn)室檢查等關(guān)鍵信息者；（2）2011年和2015年記錄不符者（如2011年與2015年年齡相差不是4歲，2011年有T2DM病史但2015年無(wú)T2DM病史，2011年與2015年身高相差過(guò)大）；（3）有不合理記錄者（如47歲但身高僅0.73 m，腰圍<40 cm，體質(zhì)量>150 kg，F(xiàn)PG>100 mol/L，HDL-C和LDL-C之和大于TC等）。最終納入了955對(duì)T2DM患者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者的年齡、性別、既往病史、吸煙史和飲酒史、運(yùn)動(dòng)情況等一般信息。其中，T2DM病程為從確診T2DM開(kāi)始至調(diào)查當(dāng)天累計(jì)月數(shù)；高血壓病史，建有高血壓檔案的視為有高血壓病史，反之則無(wú)；吸煙史，采用1997年WHO對(duì)吸煙者的定義：一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者均視為吸煙者［18］；飲酒史，在調(diào)查時(shí)間點(diǎn)算起的前一年，無(wú)論何種酒類，只要喝過(guò)均定義為飲酒［19］；運(yùn)動(dòng)情況，將運(yùn)動(dòng)頻率高于每周1次以上的視為運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)頻率低于此的視為不運(yùn)動(dòng)。

1.2.2 體檢和臨床檢查資料。本研究使用多功能綜合秤測(cè)量患者的身高和體質(zhì)量。患者赤腳站在多功能綜合秤上站立，多功能綜合秤將自動(dòng)讀取并計(jì)算BMI；使用卷尺測(cè)量患者的腰圍（WC），患者直立，閱讀臍部水平一周；臂管智能血壓計(jì)（OMRON HBP-9021）用于測(cè)量患者的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），靜坐5 min后，手臂與心臟水平，左右手分別測(cè)量2次，取4次的平均讀數(shù)。夜間禁食12 h后，清晨抽血送實(shí)驗(yàn)室測(cè)定FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清肌酐（Scr）等生化指標(biāo)。社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心均采用邁瑞B(yǎng)S-320全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化檢測(cè)。

1.2.3 指標(biāo)計(jì)算公式。下式中各指標(biāo)單位如下表1所示。BMI為kg/m2；身高、腰圍為m；體質(zhì)量為kg；FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA為mg/dL。各指標(biāo)mg/dL與mmol/L或μmol/L之間換算公式分別為1 mg/dL FPG=18.02 mmol/L FPG，1 mg/dL TC=38.67 mmol/L TC，1 mg/dL TG=88.6 mmol/L TG，1 mg/dL HDL-C=38.67 mmol/L HDL-C，1 mg/dL LDL-C=38.67 mmol/L LDL-C，1 mg/dL UA=59.481 μmol/L UA。

表1 指標(biāo)計(jì)算公式

Table 1 Indicator calculation formula

序號(hào) 公式

式（1） BMI=體質(zhì)量/身高2

式（2） TyG指數(shù)=ln［TG×FBG/2］

式（3） TyG-BMI指數(shù)=TyG指數(shù)×BMI

式（4） TyG-WC指數(shù)=TyG指數(shù)×WC

式（5） TG/HDL-C指數(shù)=TG/HDL-C

式（6） Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)=（TC-HDL-C）/HDL-C

式（7） METS-IR指數(shù)= {ln［2×FPG+TG］×BMI/ln ［HDL-C］}

式（8） LCI指數(shù)=TC×TG×LDL-C/HDL-C

式（9） CI指數(shù)=（LDL-C-HDL-C）（TG<400 mg/dL）

或LDL-C-HDL-C+TG/5（TG≥400 mg/dL）

注：TyG指數(shù)=三酰甘油葡萄糖指數(shù)，TG=三酰甘油，F(xiàn)PG=空腹血糖，TyG-BMI指數(shù)=三酰甘油葡萄糖體質(zhì)量指數(shù)，TyG-WC指數(shù)=三酰甘油葡萄糖腰圍指數(shù)，WC=腰圍，TG/HDL-C指數(shù)=三酰甘油-高密度脂蛋白膽固醇指數(shù)，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)=非高密度脂蛋白膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇指數(shù)，TC=總膽固醇，METS-IR指數(shù)=胰島素抵抗代謝指數(shù)，LCI=脂質(zhì)心血管指數(shù)，CI=膽固醇指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。由于本研究的樣本量足夠大，使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)和直方圖方法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。使用單因素Logistic回歸分析探討中老年T2DM患者發(fā)生HUA影響因素，并將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，納入多因素Logistic回歸分析探討中老年T2DM患者發(fā)生HUA的影響因素。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析不同的IR替代指標(biāo)預(yù)測(cè)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的價(jià)值，得出其ROC曲線下面積（AUC）、最佳截?cái)嘀?、靈敏度、特異度和約登指數(shù)。在巢式病例對(duì)照中，采用χ2檢驗(yàn)探討暴露因素與中老年T2DM患者發(fā)生HUA及血糖控制結(jié)果之間的關(guān)系，采用OR值表示暴露組與非患病組的結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)比。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床數(shù)據(jù)的比較

HUA組與NHUA組的年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、T2DM病程、HbA1c、ALT、AST比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HUA組的運(yùn)動(dòng)情況、性別、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、Scr、TC、TG、LDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)、LCI指數(shù)、CI指數(shù)高于NHUA組，HUA組的HDL-C低于NHUA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 中老年T2DM患者發(fā)生HUA的單因素Logistic回歸分析

以中老年T2DM患者是否發(fā)生HUA（賦值：是=1，否=0）為因變量，以［性別（賦值：男性=1，女性=2）、吸煙（賦值：吸煙=1，不吸煙=0）、飲酒（賦值：飲酒=1，不飲酒=0）、高血壓（賦值：1=是，否=0），以及年齡、T2DM病程、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、ALT、AST、Scr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)、LCI指數(shù)、CI指數(shù)（以上自變量賦值均為實(shí)測(cè)值）］為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別、運(yùn)動(dòng)、高血壓、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、Scr、TC、TG、LDL-C、HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)、LCI指數(shù)、CI指數(shù)是中老年T2DM患者發(fā)生HUA的影響因素（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 中老年T2DM患者發(fā)生HUA的多因素Logistic回歸分析

以中老年T2DM患者的HUA發(fā)生與否（賦值：是=

1，否=0）為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。由于各IR替代指標(biāo)之間存在共線性，因此分別進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。在調(diào)整混雜因素和共線性診斷后，建立了6個(gè)IR替代指數(shù)的模型，結(jié)果顯示TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)是中老年T2DM患者發(fā)生HUA的影響因素（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 6個(gè)胰島素抵抗替代指標(biāo)預(yù)測(cè)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的多因素Logistic回歸分析

以中老年T2DM患者的HUA發(fā)生與否（賦值：是=1，否=0）為因變量，以2.3中各模型的自變量（各IR替代指標(biāo)用其四分位數(shù)來(lái)替換，依次為Q1、Q2、Q3、Q4，均以Q1為參照）納入多因素Logistic回歸分析中。結(jié)果顯示，在所有6個(gè)指標(biāo)中，Q4的HUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于Q1，各指標(biāo)Q4與Q1相比的OR值分別為：3.941（TyG指數(shù)）、4.735（TyG-BMI指數(shù)）、5.184（TyG-WC指數(shù)）、3.554（TG/HDL-C指數(shù)）、4.375（Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)）和4.725（METS-IR指數(shù)），見(jiàn)表5。

2.5 6個(gè)IR替代指標(biāo)預(yù)測(cè)中老年T2DM患者發(fā)生HUA的ROC曲線

使用ROC曲線比較6個(gè)IR替代指標(biāo)對(duì)中老年T2DM患者發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)的影響。TyG-WC指數(shù)的AUC最高，為0.811［95%CI（0.792～0.830）］，最佳截點(diǎn)值為8.20，靈敏度為84.80%，特異度為37.90%，約登指數(shù)為0.469；其次為Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)的AUC為0.796［95%CI（0.773～0.819）］，最佳截點(diǎn)值為2.76，靈敏度為77.50%，特異度為30.30%，約登指數(shù)為0.472。METS-IR指數(shù)的AUC為0.791［95%CI（0.768～0.814）］，最佳截點(diǎn)值為39.61，靈敏度為64.50%，特異度為22.00%，約登指數(shù)為0.425。分性別亞組分析后發(fā)現(xiàn)，各指數(shù)在女性中的表現(xiàn)均比在男性中的表現(xiàn)更佳，AUC、約登指數(shù)均更高。各指數(shù)中，依舊是TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)的診斷價(jià)值較高。見(jiàn)圖1和表6。

2.6 T2DM患者發(fā)生HUA的巢式病例對(duì)照分析

從CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)2011年隊(duì)列中納入的955例NHUA的T2DM者中，共有74例在2015年隨訪時(shí)發(fā)展為了HUA，累積發(fā)病率7.75%，將這74例作為病例組，剩余881例作為對(duì)照組，構(gòu)建巢式病例對(duì)照。將2011年和2015年隨訪時(shí)TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)均大于ROC曲線分析得出的最佳截點(diǎn)值（8.20、2.76、39.61）的患者視為暴露于高TyG-WC指數(shù)（Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)）水平下，其余視為非暴露于高TyG-WC指數(shù)（Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)）水平下。各組T2DM患者HUA發(fā)生情況見(jiàn)表7。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高TyG-WC指數(shù)水平的患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)高于低TyG-WC指數(shù)水平的患者（χ2=5.966，P=0.015），OR（95%CI）為1.677（1.042～2.700），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為1.909（1.154～3.158）。高Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)的患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)高于低Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)水平的患者（χ2=4.870，P=0.027），OR（95%CI）為1.723（1.058～2.807），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為1.810（1.096～2.987）。高M(jìn)ETS-IR指數(shù)水平的患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)高于低METS-IR指數(shù)水平的患者（χ2=4.612，P=0.032），OR（95%CI）為1.677（1.042～2.700），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為1.812（1.084～3.031）。

2.7 T2DM患者血糖控制的巢式病例對(duì)照研究

從CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)2011年隊(duì)列中納入的955例T2DM患者中，共有589例在2015年隨訪時(shí)血糖控制在7.0 mmol/L以下，血糖控制率為61.68%。將這589例作為控制良好組，剩余366例作為控制不良組，構(gòu)建巢式病例對(duì)照。將2011年和2015年隨訪時(shí)TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)均大于ROC曲線分析得出的最佳截點(diǎn)值（8.20、2.76、39.61）的患者視為暴露于高TyG-WC指數(shù)（Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)）水平下，其余視為非暴露于高TyG-WC指數(shù)（Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)）水平下。各組T2DM患者血糖控制情況見(jiàn)表8。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，低TyG-WC指數(shù)水平的患者血糖控制率高于高TyG-WC指數(shù)水平的患者（χ2=71.002，P<0.001），OR（95%CI）為3.151（2.403～4.133），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為3.123（2.361～4.130）。低Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)水平的患者血糖控制率高于高Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)水平的患者（χ2=19.976，P<0.001），OR（95%CI）為1.822（1.399～2.373），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為1.763（1.350～2.302）。低METS-IR指數(shù)水平的患者血糖控制率高于高M(jìn)ETS-IR指數(shù)水平的患者（χ2=41.107，P<0.001），OR（95%CI）為2.589（1.973～3.399），調(diào)整年齡、性別和高血壓史等混雜因素后，OR（95%CI）為2.596（1.950～3.458）。

3 討論

糖尿病患者常伴IR癥狀。IR是許多病理生理狀況的共同因素，如肥胖、血脂異常、糖耐量異常和動(dòng)脈粥樣硬化［20］。HUA水平與IR之間存在交互作用［21］。大量UA沉積于胰島細(xì)胞內(nèi)，會(huì)損害胰島B細(xì)胞的胰島素分泌功能，胰島素代償性增強(qiáng)，同時(shí)，HUA可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、消耗葡萄糖的能力降低，產(chǎn)生類似IR的效果［22］。此外，已有研究表明，HUA可引起3T3-L1脂肪細(xì)胞的IR［23］。IR會(huì)引起持續(xù)的高血糖狀態(tài)，加劇腎臟損害，影響UA的排泄，同時(shí)IR帶來(lái)的高胰島素血癥會(huì)增加腎臟對(duì)UA的重吸收，導(dǎo)致血清UA水平升高［24］。以往研究已經(jīng)證實(shí)了IR與HUA的密切關(guān)系，但在臨床實(shí)踐中仍沒(méi)有一套完善的IR評(píng)價(jià)體系來(lái)指導(dǎo)HUA的預(yù)防和治療。由于作為評(píng)估IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”的正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)在實(shí)踐中是不可行的。而MATTHEWS等［25］提出HOMA-IR通常被視為評(píng)估IR的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但其計(jì)算包括血清胰島素，因而限制了使用。BMI、WC、FPG和血脂相關(guān)參數(shù)是基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可以完成的常規(guī)檢查指標(biāo)，利用這些指標(biāo)計(jì)算的IR替代指標(biāo)方便、通用，適用于公共衛(wèi)生管理中篩查HUA高危人群。本研究分析了這些指標(biāo)與中老年T2DM患者的HUA之間的關(guān)系。本研究評(píng)估了上述指標(biāo)在該人群中預(yù)測(cè)HUA的價(jià)值，并選擇了用于臨床推廣的高價(jià)值指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，HUA患者的IR替代指標(biāo)、BMI和血脂相關(guān)參數(shù)明顯高于UA水平正常的患者，提示HUA患者的IR和脂代謝紊亂更為嚴(yán)重。通過(guò)單因素和多因素Logistic回歸分析，調(diào)整混雜因素和共線性后，TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、TyG-WC指數(shù)、TG/HDL-C指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)是影響HUA發(fā)生的獨(dú)立因素，其中第四分位數(shù)對(duì)HUA的預(yù)測(cè)能力顯著高于第一四分位數(shù)。ROC曲線評(píng)價(jià)進(jìn)一步表明，TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)在AUC、靈敏度和特異度方面表現(xiàn)較好。因此，本研究認(rèn)為TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)T2DM患者HUA的發(fā)生有較高的參考價(jià)值。

以往研究表明，TG/HDL-C指數(shù)能夠有效地識(shí)別

IR［26］，是β細(xì)胞脂毒性的標(biāo)志，導(dǎo)致胰島素分泌減少［27］。TG水平升高也導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡增加［28］。韓國(guó)的一項(xiàng)大型橫斷面研究表明，Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)是識(shí)別IR的一個(gè)高效標(biāo)記物［29］。HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)性指標(biāo)，Non HDL-C是指從TC中減去HDL-C，包括所有致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白的組合，Non HDL-C/HDL-C指數(shù)更能反映動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，慢性全身炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化與UA水平的相關(guān)性［29-30］。此外，通過(guò)IR與UA的關(guān)系，Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)在預(yù)測(cè)HUA方面顯示出很高的價(jià)值，本研究的結(jié)果與之一致。

通過(guò)對(duì)多個(gè)指標(biāo)的橫斷面比較發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)是預(yù)測(cè)IR的最佳指標(biāo)［31］。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TyG-BMI指數(shù)對(duì)IR有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力［32］。本研究結(jié)果表明，TyG-WC指數(shù)的預(yù)測(cè)能力表現(xiàn)好于TyG指數(shù)和TyG-BMI指數(shù)，這可能是因?yàn)橐肓薟C指數(shù)。BMI可以反映脂肪在人體內(nèi)的整體分布，而WC可以更直接地反映腰部和腹部積累的脂肪含量，常被用來(lái)評(píng)估腹型肥胖。研究表明，肥胖，特別是腹部肥胖，在IR中起著重要作用［33］。腹型肥胖會(huì)導(dǎo)致人類體內(nèi)脂聯(lián)素含量降低［34］，抵抗素升高［35］。同時(shí)，當(dāng)皮下脂肪組織的儲(chǔ)蓄水平下降，或脂肪細(xì)胞過(guò)多地反應(yīng)脂肪儲(chǔ)蓄信號(hào)時(shí)，會(huì)引起各種脂肪細(xì)胞因子水平發(fā)生變化，從而導(dǎo)致IR［36］。因此，在TyG指數(shù)的基礎(chǔ)上引入腰圍指數(shù)更能反映IR的真實(shí)水平。此外，一些研究還表明，TyG指數(shù)與UA呈正相關(guān)，可能的機(jī)制是三酰甘油水平過(guò)高時(shí)，會(huì)被降解成游離脂肪酸（FFA），被過(guò)多轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟發(fā)生沉積時(shí)會(huì)造成腎臟損害、腎小球硬化，甚至腎小管凋亡，尿酸鹽的排泄減少，UA水平升高［37］。腹型肥胖與HUA密切相

關(guān)［38］，內(nèi)臟脂肪組織也可產(chǎn)生UA［39］，因此引入WC后，TyG-WC指數(shù)與UA的關(guān)系比TyG指數(shù)和TyG-BMI指數(shù)更密切，提高了預(yù)測(cè)HUA發(fā)生的能力。

本研究發(fā)現(xiàn)METS-IR指數(shù)與HUA密切相關(guān)，與以往研究的結(jié)果相似［40-41］。METS-IR指數(shù)越高，內(nèi)臟、肝臟和胰腺的脂肪含量就越多［42］。此外，肝臟和胰腺中脂肪含量的積累會(huì)顯著增加IR［43-44］。METS-IR的計(jì)算包括FPG、TG、BMI和HDL-C，與TyG指數(shù)和TyG-BMI指數(shù)相比，增加的HDL-C更能反映內(nèi)臟脂肪功能的變化和脂質(zhì)堆積的程度，更好地反映代謝紊亂［45］，提高了對(duì)HUA的預(yù)測(cè)能力。本研究還發(fā)現(xiàn)，中老年的T2DM患者中，女性的AUC通常高于男性的AUC，其中女性患者的TyG-WC指數(shù)的AUC高達(dá)0.864，具有很高的診斷能力。這可以通過(guò)雌激素對(duì)內(nèi)臟脂肪積累以及葡萄糖和脂肪代謝的影響來(lái)解釋［46］。

最后本研究使用了CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行結(jié)果的驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)的高水平組相較于低水平組，患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)均更高，且血糖控制率更低，證實(shí)了這三個(gè)指數(shù)對(duì)于中老年T2DM患者預(yù)測(cè)HUA發(fā)生和血糖控制情況的應(yīng)用價(jià)值。根據(jù)我國(guó)國(guó)家基本公共衛(wèi)生服務(wù)規(guī)范中的要求，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)至少每季度對(duì)T2DM患者進(jìn)行1次隨訪，日常診療中醫(yī)生也通常會(huì)囑告患者在家也應(yīng)時(shí)常關(guān)注血糖的變化，但為T2DM患者提供免費(fèi)體檢的次數(shù)卻只有1次，由于經(jīng)濟(jì)原因或重視程度不夠，大多數(shù)患者不會(huì)再進(jìn)行額外的體檢，這就導(dǎo)致患者對(duì)于UA和血脂等其他代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到實(shí)際需求。因此，除了要多動(dòng)員宣傳促進(jìn)患者增加體檢頻率之外，如何應(yīng)用好這一次免費(fèi)體檢的數(shù)據(jù)就顯得更加重要。HUA也是一種逐漸加重的進(jìn)展性代謝疾病，如不及早進(jìn)行干預(yù)，很可能會(huì)導(dǎo)致患者很快地從無(wú)癥狀性HUA進(jìn)展為痛風(fēng)，一旦進(jìn)展為痛風(fēng)，將給患者帶來(lái)巨大的身體疼痛，其管理難度也將明顯上升，因此，在尚未發(fā)生HUA或在HUA早期就能夠通過(guò)預(yù)測(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，從而及時(shí)進(jìn)行干預(yù)具有重要意義。此外，由于影響體內(nèi)UA水平的原因主要為UA的生成情況和排泄情況，UA水平增加原因可能是由于人體相關(guān)先天性酶缺失、腎臟排泄UA功能下降以及患者日常飲食中攝入高嘌呤食物增加。如果患者體檢前攝入高嘌呤食物或服用了可能會(huì)阻斷UA生成的藥物，可能無(wú)法真實(shí)反映患者的UA水平，即單純通過(guò)UA可能帶來(lái)誤判HUA為NHUA的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究所選擇的幾個(gè)IR替代指標(biāo)一方面可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并使用這些指標(biāo)來(lái)輔助判斷UA的真實(shí)情況，以及早進(jìn)行干預(yù)來(lái)預(yù)防HUA的發(fā)生和進(jìn)展；另一方面，這些IR替代指標(biāo)也準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了血糖控制的情況，可用于輔助醫(yī)師調(diào)整血糖控制方案。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)通過(guò)患者相關(guān)體檢數(shù)據(jù)計(jì)算出的TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)超過(guò)臨界值時(shí)，說(shuō)明患者有發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)格外關(guān)注患者的情況，建議患者定期復(fù)查UA和相關(guān)指標(biāo)。

因此，本研究建議在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)T2DM患者的治療和管理中，除考慮FPG和HbA1c外，還應(yīng)考慮IR的水平。TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)和METS-IR指數(shù)可較好地反映IR水平，可作為HUA風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)工具，有助于早期進(jìn)行HUA的預(yù)防和處理，并可據(jù)此調(diào)整干預(yù)策略，做好T2DM患者的血糖管理。這些指標(biāo)具有測(cè)量方便、計(jì)算簡(jiǎn)單、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，具有實(shí)用價(jià)值?？紤]到合并HUA會(huì)加重T2DM患者的代謝紊亂，導(dǎo)致不良后果，可采用并聯(lián)方法結(jié)合多種IR替代指標(biāo)，以提高其敏感性，降低漏診率。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為橫斷面研究，樣本量較小，研究結(jié)果可能不適用于其他地區(qū)或人群。與本研究抽取的患者相比，CHARLS數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證可能由于其自我報(bào)告的T2DM狀況、不同的調(diào)查時(shí)間、參與者之間不同的UA水平以及不同的分組診斷截止值而存在偏差。未來(lái)的研究應(yīng)采用大樣本、多中心、前瞻性設(shè)計(jì)和更具代表性的臨界值，以確定TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)與HUA發(fā)生的關(guān)系，再進(jìn)一步探索用這些指標(biāo)界定發(fā)生HUA的低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)的情況。這些指數(shù)對(duì)其他年齡組或人群的適用性也需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小結(jié)

本研究證實(shí)了在中老年T2DM人群中，多項(xiàng)IR替代指標(biāo)與HUA的發(fā)生有密切相關(guān)，其中，TyG-WC指數(shù)、Non-HDL-C/HDL-C指數(shù)、METS-IR指數(shù)對(duì)HUA的發(fā)生有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究還為T2DM患者的健康管理提供了新的視角和工具。在初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)對(duì)T2DM患者的管理中，醫(yī)生應(yīng)充分利用這些IR替代指標(biāo)，以更精準(zhǔn)地評(píng)估患者的IR狀況，并以此作為預(yù)測(cè)HUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具，根據(jù)指標(biāo)情況制定相應(yīng)的個(gè)性化的干預(yù)策略。對(duì)已達(dá)到或即將達(dá)到危險(xiǎn)閾值的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，調(diào)整行為和生活方式，預(yù)防HUA的發(fā)生。此外，關(guān)注IR替代指數(shù)的這些變化也有助于血糖的控制，從而減緩T2DM的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：黃書(shū)瑋參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與管理、論文寫作；周志衡、馮天元、劉莉參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與管理、論文修訂；鄧光璞、李堯天參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、審查和論文寫作；朱宏負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

黃書(shū)瑋：https：//orcid.org/0009-0005-3072-2658

朱宏：https：//orcid.org/0009-0000-8604-4714

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（收稿日期：2023-06-14；修回日期：2024-02-26）

（本文編輯：王世越）