神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的影響因素、病理機(jī)制及防治措施研究進(jìn)展

李慶寶，聶晗笑，李世宏，王子凡，徐飛，張德利

1 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院南區(qū)麻醉科，河北 承德 067000；2 天津泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院檢驗(yàn)科；3 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科

術(shù)后疼痛是最常見的手術(shù)并發(fā)癥之一［1］。在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中，阿片類藥物被大量使用。盡管阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果明顯，但它們有著嚴(yán)重不良反應(yīng)，如瘙癢、便秘、惡心嘔吐和呼吸抑制等，減少阿片類藥物的使用甚至去阿片化成為目前研究的熱點(diǎn)。隨著超聲可視化技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)阻滯得到廣泛應(yīng)用。在神經(jīng)阻滯有效時(shí)間內(nèi)，可以有效控制術(shù)后疼痛，但神經(jīng)阻滯效果消退后可能會(huì)出現(xiàn)急性中、重度疼痛，這種疼痛突然增加的現(xiàn)象被稱為爆發(fā)痛。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛比較常見，發(fā)生率高達(dá)52%［2］。雖然神經(jīng)阻滯能夠減少術(shù)后疼痛和阿片類藥物消耗，但爆發(fā)痛不僅影響術(shù)后活動(dòng)，還會(huì)增加下肢深靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)減少甚至抵消神經(jīng)阻滯的實(shí)際益處。爆發(fā)痛令人難以忍受，對(duì)患者睡眠質(zhì)量、心理健康、圍術(shù)期滿意度及康復(fù)產(chǎn)生消極影響，預(yù)防和治療爆發(fā)痛成為臨床神經(jīng)阻滯亟待解決的問題。現(xiàn)將神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的影響因素、病理機(jī)制及預(yù)防措施研究進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的特征

神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛［3］表現(xiàn)為神經(jīng)阻滯效果消退后24 h內(nèi)患者突然出現(xiàn)的劇烈疼痛（疼痛數(shù)字評(píng)分≥7分），疼痛性質(zhì)多呈燒灼樣，在靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下均可發(fā)生，并且持續(xù)2 h以上。WILLIAMS等［4］首次提出了爆發(fā)痛評(píng)分（rebound pain score，RPS），將患者主訴神經(jīng)阻滯失效起12 h內(nèi)最高疼痛數(shù)字評(píng)分與神經(jīng)阻滯失效前最后一次疼痛數(shù)字評(píng)分測(cè)試的差值作為爆發(fā)痛分值。爆發(fā)痛常發(fā)生在夜間，對(duì)睡眠質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，但這可能與擇期手術(shù)在白天完成有關(guān)。大多數(shù)單次神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間為8～12 h，神經(jīng)阻滯通常在夜間失效。爆發(fā)痛發(fā)生時(shí)，阿片類藥物效果不明顯。隨著門診手術(shù)的興起，爆發(fā)痛在門診手術(shù)的患者中尤其明顯［5］?；颊呱窠?jīng)阻滯效果消退時(shí)多處于家中，缺乏及時(shí)有效的鎮(zhèn)痛指導(dǎo)，患者本人無法正確預(yù)防和處理爆發(fā)痛，常導(dǎo)致急診率和再入院率升高，造成非計(jì)劃醫(yī)療資源的使用。

2 神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的影響因素

神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的影響因素較多，包括年齡、性別、手術(shù)類型、手術(shù)部位、神經(jīng)阻滯類型、神經(jīng)損傷等。

2.1 患者年齡、性別 年輕患者神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛發(fā)生率高于老年患者［4-6］。SORT等人［6］研究發(fā)現(xiàn)，在踝關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者中，20～60歲的患者爆發(fā)痛發(fā)生率及強(qiáng)度較高，而年齡超過60歲的患者爆發(fā)痛發(fā)生率及強(qiáng)度較低，可能是由于隨著年齡的增長，高齡患者對(duì)疼痛敏感度降低。研究［4］顯示，女性患者的爆發(fā)痛發(fā)生率高于男性，這可能與復(fù)雜的社會(huì)心理因素以及男女對(duì)疼痛的主觀感受和不同體驗(yàn)有關(guān)。

2.2 手術(shù)類型、手術(shù)部位 骨科手術(shù)爆發(fā)痛發(fā)生率高于其他外科手術(shù)，上肢手術(shù)爆發(fā)痛爆發(fā)生率高于下肢和其他部位手術(shù)。在接受肩關(guān)節(jié)手術(shù)的患者中，多項(xiàng)研究［2，4］報(bào)告了單次肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯后12 至24小時(shí)疼痛評(píng)分增加的現(xiàn)象，其中以關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補(bǔ)術(shù)爆發(fā)痛發(fā)生率最高［7］。

2.3 神經(jīng)阻滯類型、神經(jīng)損傷 爆發(fā)痛主要出現(xiàn)在阻滯效果完善的神經(jīng)阻滯之后，例如臂叢神經(jīng)阻滯、腘窩坐骨神經(jīng)阻滯［8］、股神經(jīng)阻滯［3］。在筋膜平面的阻滯例如腹橫肌平面［9］、胸神經(jīng)、豎脊肌平面［10］等阻滯的研究中，通常不會(huì)觀察到疼痛評(píng)分和阿片類藥物消耗的顯著增加，可能與阻滯鎮(zhèn)痛覆蓋不完全、內(nèi)臟對(duì)疼痛和鎮(zhèn)痛作用的貢獻(xiàn)程度以及常規(guī)納入多模式鎮(zhèn)痛方案有關(guān)，但需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。單次神經(jīng)阻滯爆發(fā)痛發(fā)生率高于連續(xù)神經(jīng)阻滯。KIM等人［11］比較了單次肌間溝阻滯與患者自控肌間溝持續(xù)性留置導(dǎo)管鎮(zhèn)痛相比，連續(xù)輸注阻滯組患者術(shù)后12 h擁有更好的鎮(zhèn)痛效果，并且在前24 h內(nèi)未報(bào)告爆發(fā)痛。神經(jīng)阻滯操作時(shí)穿刺針的插入和注射局麻藥時(shí)的壓力創(chuàng)傷造成的神經(jīng)損傷也是爆發(fā)痛的危險(xiǎn)因素之一［4］。

2.4 其他因素 缺乏良好的術(shù)前宣教是爆發(fā)痛的影響因素。對(duì)患者進(jìn)行關(guān)于爆發(fā)痛的術(shù)前宣教，有利于確保適當(dāng)預(yù)防性鎮(zhèn)痛并實(shí)現(xiàn)最小化阿片類藥物消耗，控制爆發(fā)痛的發(fā)生。術(shù)前存在慢性疼痛的患者術(shù)后爆發(fā)痛強(qiáng)度可能更大［7］，這可能是與長期疼痛造成中樞和外周痛覺敏化有關(guān)。研究［12］顯示，患者期望會(huì)顯著影響疼痛感知，預(yù)期疼痛控制良好的受試者會(huì)表現(xiàn)出對(duì)傷害性刺激的疼痛感知及相關(guān)腦活動(dòng)降低。然而，如果低疼痛強(qiáng)度的期望沒有得到滿足，失望可能會(huì)使他們傾向于報(bào)告更高的疼痛評(píng)分。重度抑郁和廣泛焦慮的患者會(huì)在術(shù)后經(jīng)歷更嚴(yán)重的疼痛［13］，患者對(duì)神經(jīng)損傷擔(dān)憂也可能導(dǎo)致對(duì)疼痛低耐受，干擾術(shù)后疼痛的感知。

3 神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的病理機(jī)制

神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的病理機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與痛覺過敏、炎癥因子聚集、局麻藥的毒性反應(yīng)及神經(jīng)損傷有關(guān)，可能是一種或多種機(jī)制的組合，目前尚無定論。

3.1 痛覺過敏假說 痛覺過敏可能由C類纖維自發(fā)異?？哼M(jìn)和傷害感受器的過度興奮引起。有關(guān)神經(jīng)阻滯后痛覺過敏的理論已經(jīng)在大鼠模型中得到了檢驗(yàn)。JANDA等［14］研究發(fā)現(xiàn)，接受羅哌卡因坐骨神經(jīng)阻滯的大鼠在與對(duì)照組比較時(shí)，神經(jīng)阻滯消退4 h出現(xiàn)短暫性熱痛覺過敏，但對(duì)機(jī)械刺激不敏感。這種痛覺過敏反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的臨床意義是值得懷疑的，在沒有進(jìn)行神經(jīng)阻滯的情況下，手術(shù)創(chuàng)傷也會(huì)造成熱痛覺過敏現(xiàn)象。MU?OZ等人［15］認(rèn)為，痛覺過敏是一種正常的生理反應(yīng)，無論是在手術(shù)區(qū)域還是在鄰近的健康組織中都存在。綜上所述，盡管接受神經(jīng)阻滯的患者通常將隨后的爆發(fā)性疼痛描述為“燒灼感”，但這并不一定反映動(dòng)物研究中所描述的熱痛覺過敏的存在，也不能確定這些發(fā)現(xiàn)是否能推廣到人類受試者。此外，阿片類藥物引起的急性痛覺過敏是另一種假設(shè)［16］。阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果良好，臨床麻醉中應(yīng)用廣泛，在多模式鎮(zhèn)痛中總是與神經(jīng)阻滯聯(lián)合使用。近年來臨床發(fā)現(xiàn)阿片類藥物特別是瑞芬太尼使用后常出現(xiàn)痛覺過敏現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為停藥后反常性的痛閾值降低，對(duì)疼痛刺激的敏感性增強(qiáng)，但目前機(jī)制尚不明確。

3.2 炎癥因子假說 組織損傷會(huì)引發(fā)局部炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，例如降鈣素基因相關(guān)肽、環(huán)氧合酶COX-1和COX-2、前列腺素、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素等炎癥因子的增加及大量的炎癥細(xì)胞浸潤，激活損傷部位和周圍組織中的外周傷害感受器［17-18］。神經(jīng)阻滯有效作用時(shí)間內(nèi)可抑制傷害性信號(hào)的傳導(dǎo)，但局部的炎癥反應(yīng)依然存在，因此在神經(jīng)阻滯效果消退后，痛覺信號(hào)傳入沖動(dòng)增強(qiáng)，引起劇烈疼痛。另有研究［17］表明，局部麻醉藥具有促炎活性，GORDON等在一項(xiàng)牙科手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，組織損傷后布比卡因會(huì)刺激COX-2基因表達(dá)，促進(jìn)前列腺素的合成，從而導(dǎo)致神經(jīng)阻滯效果消退后更劇烈的疼痛。

3.3 局麻藥毒性反應(yīng)假說 局麻藥的神經(jīng)毒性是爆發(fā)痛發(fā)生的可能機(jī)制。研究［23］顯示，酰胺類和酯類局麻藥會(huì)誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞DNA斷裂、鈣離子通道的功能失調(diào)、氧化磷酸化解偶聯(lián)造成ATP合成嚴(yán)重減少等。研究［19］表明，布比卡因能夠激活氧化自由基（ROS），增加細(xì)胞自噬性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡。電鏡證據(jù)［17］證實(shí)，接受布比卡因坐骨神經(jīng)阻滯的小鼠會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)于沃勒式變性和軸突脫髓鞘的早期外周神經(jīng)損傷；局麻藥還會(huì)破壞線粒體膜電位和釋放細(xì)胞色素C，伴隨著半胱天冬酶的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。但目前局麻藥的毒性反應(yīng)與爆發(fā)痛之間的聯(lián)系仍有爭議。

3.4 神經(jīng)損傷假說 神經(jīng)損傷假說包括直接機(jī)械性神經(jīng)損傷、神經(jīng)的缺血性病變等。在神經(jīng)阻滯期間將穿刺針插入外周神經(jīng)通常不會(huì)導(dǎo)致顯著的神經(jīng)損傷，除非在神經(jīng)內(nèi)注射了局麻藥［20］。神經(jīng)內(nèi)注射局麻藥和高壓注射都可能破壞神經(jīng)束間血管系統(tǒng)，造成神經(jīng)缺血和局灶性脫髓鞘，并誘發(fā)神經(jīng)周圍炎癥［21］。缺血也可由神經(jīng)外膜血管的直接損傷或閉塞以及神經(jīng)周圍出血引起。目前還不完全清楚神經(jīng)阻滯期間的神經(jīng)損傷是否會(huì)加重阻滯消退后的爆發(fā)痛。

4 神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛的防治措施

為了預(yù)防和治療神經(jīng)阻滯效果消退后的爆發(fā)痛，國內(nèi)外研究者提出了不同的鎮(zhèn)痛方案。然而，減少爆發(fā)痛的最佳方法仍不確定，廣大研究者普遍認(rèn)為神經(jīng)阻滯操作時(shí)使用超聲可視化技術(shù)和神經(jīng)刺激儀可以有效避免神經(jīng)損傷，多模式鎮(zhèn)痛方案對(duì)預(yù)防爆發(fā)痛具有潛在積極作用［22］。

4.1 連續(xù)神經(jīng)阻滯 延長神經(jīng)阻滯有效時(shí)間是目前預(yù)防神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的重要手段，而連續(xù)神經(jīng)阻滯技術(shù)可以有效延長神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間［11］。LEE等［23］發(fā)現(xiàn)，連續(xù)鎖骨下臂叢神經(jīng)阻滯與單次鎖骨下臂叢神經(jīng)阻滯相比，爆發(fā)痛發(fā)生率和疼痛評(píng)分明顯降低。DING等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在接受踝關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者中，與單次腘窩坐骨神經(jīng)阻滯的效果比較，連續(xù)神經(jīng)阻滯組可顯著降低爆發(fā)痛發(fā)生率和阿片類藥物消耗量。然而，門診手術(shù)應(yīng)用連續(xù)神經(jīng)阻滯技術(shù)存在爭議。連續(xù)神經(jīng)阻滯會(huì)增加穿刺點(diǎn)感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且存在一定的失敗率，管理起來耗時(shí)耗力，因此連續(xù)神經(jīng)阻滯技術(shù)未得到充分利用。

4.2 使用局麻藥佐劑 延長神經(jīng)阻滯有效時(shí)間的另一方法是使用局麻藥佐劑。地塞米松能夠延長神經(jīng)阻滯有效時(shí)間已被證實(shí)。WOO等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，局麻藥中添加地塞米松可以降低爆發(fā)痛的發(fā)生率，改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量，提高患者的滿意度?？紤]到神經(jīng)周圍給予較高劑量地塞米松會(huì)增加術(shù)后傷口或假體感染的風(fēng)險(xiǎn)，在地塞米松常規(guī)用作神經(jīng)周圍輔助治療之前需要對(duì)其安全性進(jìn)行長期研究。然而，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的一項(xiàng)研究中［26］，受試者一組行腰叢神經(jīng)阻滯聯(lián)合坐骨神經(jīng)阻滯麻醉，另一組行坐骨神經(jīng)、股神經(jīng)阻滯聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉，兩組均發(fā)現(xiàn)每神經(jīng)叢1 mg地塞米松（總劑量2 mg）可以降低術(shù)后爆發(fā)痛評(píng)分，更高或更低地塞米松劑量均會(huì)增加爆發(fā)痛評(píng)分，這可能與地塞米松潛在的神經(jīng)毒性有關(guān)。最新研究［27］顯示，局麻藥中加入地塞米松和靜脈注射地塞米松爆發(fā)痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度相似。雖然神經(jīng)周圍地塞米松能夠提供更長的術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，但靜脈注射地塞米松更有利于減少神經(jīng)阻滯相關(guān)爆發(fā)痛的發(fā)生率及疼痛相關(guān)的睡眠障礙，提供良好的鎮(zhèn)痛效果。復(fù)方倍他米松、右美托咪定、氯胺酮等佐劑加入局麻藥物中也能明顯延長阻滯時(shí)長?？紤]到佐劑對(duì)神經(jīng)的毒副作用，一些研究者警告要謹(jǐn)慎使用任何神經(jīng)周圍佐劑，并對(duì)此類人體超說明書用藥提出嚴(yán)格要求［27］。

4.3 改變局麻藥種類或局麻藥濃度 考慮到連續(xù)神經(jīng)阻滯的不便及應(yīng)用佐劑的安全風(fēng)險(xiǎn)，改變局麻藥種類可能是有用的研究思路。KRUPP等［28］研究表明，與布比卡因單次肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯和羅哌卡因連續(xù)神經(jīng)阻滯相比，單次布比卡因脂質(zhì)體混合同濃度布比卡因肌間溝阻滯能夠有效降低術(shù)后疼痛評(píng)分，減少阿片類藥物消耗。布比卡因脂質(zhì)體作為一種新型局部麻醉藥脂質(zhì)緩釋制劑，可以延長布比卡因局部釋放時(shí)間，從而有效延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，改善疼痛管理，具有較高的安全性。改變局麻藥濃度是另一種思路。理論上，局部麻醉藥物濃度越高鎮(zhèn)痛效果越好，但也有一定安全界限，若超出則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致不可逆性損傷，影響神經(jīng)阻滯實(shí)際益處［29］。官廣毅等［30］對(duì)鎖骨骨折患者實(shí)施肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯，三組患者分別給予0.25%、0.375%、0.50%的羅哌卡因20 mL，結(jié)果顯示，0.375%羅哌卡因組和0.50%羅哌卡因組鎮(zhèn)痛效果相似，均優(yōu)于0.25%組，且0.375%羅哌卡因組不良反應(yīng)發(fā)生率更低。然而，手術(shù)方式、手術(shù)部位、神經(jīng)阻滯方式、局麻藥種類不同，所對(duì)應(yīng)的最佳局麻藥濃度也不同，故改變局麻藥濃度仍待大量深入研究。

4.4 關(guān)節(jié)周圍浸潤和多種神經(jīng)阻滯聯(lián)合 在關(guān)節(jié)手術(shù)中，神經(jīng)阻滯聯(lián)合關(guān)節(jié)周圍注射可以有效控制術(shù)后爆發(fā)痛［31］。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中［32］，與單次股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)阻滯相比，關(guān)節(jié)周圍浸潤聯(lián)合神經(jīng)阻滯可更好地緩解疼痛并改善功能，降低爆發(fā)痛發(fā)生率。LEE等［33］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補(bǔ)術(shù)中，比較單獨(dú)肌間溝阻滯和肌間溝阻滯聯(lián)合肩胛上阻滯，結(jié)果顯示聯(lián)合組術(shù)后疼痛評(píng)分更低，并降低爆發(fā)痛發(fā)生率及嚴(yán)重程度。由此可見，關(guān)節(jié)周圍浸潤和多種神經(jīng)阻滯聯(lián)合有利于預(yù)防爆發(fā)痛。

4.5 超前鎮(zhèn)痛 在患者沒有禁忌癥的情況下，常規(guī)使用對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥或者口服阿片類藥物有利于緩解爆發(fā)痛。大多數(shù)口服鎮(zhèn)痛藥并不能服用后立即起效，起效時(shí)間約為15～20 min。在神經(jīng)阻滯消退之前大約1～2 h的過渡期內(nèi)使用口服鎮(zhèn)痛藥物可以較好的抑制爆發(fā)痛［34］。如未進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，爆發(fā)痛出現(xiàn)后也應(yīng)及時(shí)服用鎮(zhèn)痛藥，但鎮(zhèn)痛效果不佳［2］。

4.6 術(shù)前宣教 麻醉醫(yī)師應(yīng)明確告知患者和護(hù)理人員神經(jīng)阻滯的優(yōu)點(diǎn)和局限性。術(shù)前宣教時(shí)，應(yīng)特別告知接受神經(jīng)阻滯的患者，隨著阻滯逐漸消退，可能會(huì)出現(xiàn)與外科手術(shù)相當(dāng)甚至超過外科手術(shù)的急性中、重度疼痛，指導(dǎo)患者盡早開始服用鎮(zhèn)痛藥。對(duì)神經(jīng)阻滯有效時(shí)間、疼痛閾值和鎮(zhèn)痛效果的個(gè)體差異的宣教有助于幫助患者合理使用鎮(zhèn)痛藥物［35］。良好的術(shù)前宣教有助于提高患者的依從性，降低圍手術(shù)期焦慮并減少不確定性［26］。

綜上所述，神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)爆發(fā)痛令人難以忍受并影響患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，被視為神經(jīng)阻滯常見的不良反應(yīng)，在制定涉及神經(jīng)阻滯的麻醉計(jì)劃時(shí)是一個(gè)重要考慮因素?，F(xiàn)階段對(duì)爆發(fā)痛的認(rèn)識(shí)尚未完全明確，盡管研究者們提出了多種可能的病理學(xué)機(jī)制及影響因素，但對(duì)于解決爆發(fā)痛問題仍是不確切、不充分的。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為多模式鎮(zhèn)痛有利于緩解術(shù)后爆發(fā)痛，然而全身多模式鎮(zhèn)痛方案并沒有在爆發(fā)痛的相關(guān)研究中常規(guī)使用。當(dāng)前解決爆發(fā)痛的重點(diǎn)在于預(yù)防，考慮到神經(jīng)阻滯效果越完善，在神經(jīng)阻滯恢復(fù)期越容易發(fā)生爆發(fā)痛，未來可以將研究方向放在神經(jīng)阻滯效果完善程度與爆發(fā)痛的關(guān)系，探討允許性疼痛對(duì)預(yù)防爆發(fā)痛是否有益處。