自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層發(fā)病危險(xiǎn)因素、影像學(xué)診斷方法和治療研究進(jìn)展

喬文偉，黃亞曉，胡世嬌，何新雨，曾小娟，張錦，2

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）是指心外膜冠狀動(dòng)脈壁層因壁內(nèi)出血而分離，伴或不伴內(nèi)膜撕裂，這種情況與創(chuàng)傷、醫(yī)源性損傷或動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)關(guān)，其在真實(shí)世界人群中的發(fā)病率尚不清楚［1］。SCAD是中青年女性急性冠脈綜合征的重要病因。來(lái)自美國(guó)的調(diào)查研究表明，SCAD在女性急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）中的患病率約為0.98%，發(fā)病年齡（61.7 ± 15.1）歲，44.9%的患者表現(xiàn)為ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）［2］。來(lái)自加拿大的前瞻性觀察研究［3］顯示，SCAD的發(fā)病年齡（51.8 ± 10.2）歲，女性占88.5%。來(lái)自西班牙的SCAD的前瞻性登記數(shù)據(jù)［4］顯示，SCAD的發(fā)病中位年齡53（47～60）歲，女性占88%，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是非ST段抬高性心肌梗死（Non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）（53%），最常受累動(dòng)脈為前降支（44%）。來(lái)自國(guó)內(nèi)的單中心回顧性研究［5］顯示，SCAD的發(fā)病年齡（51.6 ± 11.7）歲，女性占比73.1%。有關(guān)男性SCAD的研究較少，其占比為10%，發(fā)病更年輕，胸痛復(fù)發(fā)率較低［6］。與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不同，SCAD的病理生理特征是冠狀動(dòng)脈內(nèi)自發(fā)形成壁內(nèi)血腫（intramural haematoma，IMH）和/或內(nèi)膜撕裂導(dǎo)致動(dòng)脈壁分離形成假腔，動(dòng)脈壁分離可發(fā)生在血管壁中的任何一層之間。目前有兩種假說(shuō)來(lái)解釋這種現(xiàn)象：“由內(nèi)而外”，內(nèi)膜撕裂導(dǎo)致血流在血管壁內(nèi)傳播；“由外向內(nèi)”，血管破裂導(dǎo)致IMH的形成，內(nèi)膜是完整的，兩種機(jī)制均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)［7］。對(duì)保守治療的SCAD進(jìn)行重復(fù)血管造影發(fā)現(xiàn)，IMH的發(fā)生通常先于內(nèi)膜夾層［8］。SCAD患者的臨床表現(xiàn)以胸痛最為常見(jiàn)，可伴有心臟生物標(biāo)志物的升高和心電圖異常，其他臨床表現(xiàn)包括上臂和頸部的放射痛、惡心、嘔吐、出汗、呼吸困難、心房顫動(dòng)、室性心律失常和心原性猝死等［9］。起初認(rèn)為SCAD罕見(jiàn)且主要與妊娠相關(guān)，隨著超敏肌鈣蛋白檢測(cè)、早期血管造影及血管內(nèi)成像技術(shù)的應(yīng)用，該疾病的檢出率以及相關(guān)研究有所增加。基于上述SCAD的相關(guān)背景，現(xiàn)將SCAD的發(fā)病危險(xiǎn)因素、影像學(xué)診斷方法和治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 SCAD的發(fā)病危險(xiǎn)因素

SCAD的確切病因尚不清楚，其可能的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括系統(tǒng)性動(dòng)脈疾病、軀體性應(yīng)激和心理性應(yīng)激、性激素、基因突變與遺傳等［1，3，10］。

1.1 系統(tǒng)性動(dòng)脈疾病 纖維肌發(fā)育不良（fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD）是一種全身性的血管病變，其特征是特發(fā)性、節(jié)段性、非動(dòng)脈粥樣硬化和非炎癥性的動(dòng)脈壁肌肉組織疾病導(dǎo)致中小型動(dòng)脈狹窄（可伴有動(dòng)脈瘤、夾層），它在心血管方面的表現(xiàn)通常為高血壓、中風(fēng)、心肌梗死，與SCAD在發(fā)病人群、發(fā)病年齡、基因遺傳、組織病理、臨床表現(xiàn)及造影特征等方面具有一定的重疊性［11］。研究［10，12］顯示，F(xiàn)MD在SCAD中的患病率為＞50%。由此可知，F(xiàn)MD是SCAD的一個(gè)重要發(fā)病因素，然而二者之間的詳細(xì)因果關(guān)系及基因遺傳聯(lián)系，有待進(jìn)一步的研究解釋。

1.2 軀體性應(yīng)激和心理性應(yīng)激研究［3，10］發(fā)現(xiàn)，9.8%～40%的SCAD患者存在軀體性應(yīng)激（如極端Valsalva動(dòng)作、干嘔、嘔吐、咳嗽或等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)，主要是等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)），24%～28.9%的SCAD患者存在心理性應(yīng)激（焦慮、抑郁）。男性SCAD的FMD和焦慮抑郁發(fā)生率較低，其發(fā)作更可能與等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)有關(guān)［6］。壓力應(yīng)激誘導(dǎo)的兒茶酚胺激增可能通過(guò)引起冠狀動(dòng)脈剪切應(yīng)力改變，進(jìn)而導(dǎo)致SCAD的發(fā)生［13］。至于軀體性應(yīng)激和心理性應(yīng)激導(dǎo)致SCAD的詳細(xì)機(jī)制，有待進(jìn)一步的研究來(lái)明確。

1.3 性激素 雌激素、孕激素被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈血管壁脆弱的促進(jìn)因素，與SCAD的發(fā)病有關(guān)［14］。研究［15］顯示，妊娠相關(guān)的SCAD主要發(fā)生在產(chǎn)后的前6個(gè)月，尤其分娩后的第一個(gè)月是脆弱性高峰期。另外有研究［16］證明，與絕經(jīng)前SCAD患者相比，絕經(jīng)后SCAD患者具有不同的臨床和血管造影特征。鑒于性激素在SCAD中的作用，對(duì)于此類(lèi)患者在進(jìn)行性激素替代治療時(shí)，應(yīng)持審慎態(tài)度；對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行性激素替代治療的患者，應(yīng)該密切隨訪。

1.4 基因突變與遺傳 ADLAM等［17］人發(fā)現(xiàn)，遺傳位點(diǎn)PHACTR1/EDN1的等位基因突變r(jià)s9349379-A在SCAD患者中顯示出更高的患病率，也與FMD、偏頭痛和頸腦動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。TURLEY等［18］人的研究結(jié)果揭示了TLN1在家族性和散發(fā)性SCAD中是一種疾病相關(guān)基因，與冠狀動(dòng)脈細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)完整性密切相關(guān)。來(lái)自國(guó)內(nèi)漢族人群SCAD的基因研究［19］表明，染色體1p17.13上的TSR1變異與SCAD遺傳易感性存在一定的關(guān)聯(lián)，有望為以后SCAD的預(yù)測(cè)及診治提供新思路。上述研究表明基因與遺傳確實(shí)在SCAD中起著重要作用，未來(lái)應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)研究。

2 SCAD的影像學(xué)診斷方法

與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者不同，SCAD患者的年齡相對(duì)較小且缺乏動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，通常不符合動(dòng)脈粥樣硬化心肌梗死患者的預(yù)期表型，因此他們?cè)诩痹\科被評(píng)估后面臨接受替代診斷和出院的風(fēng)險(xiǎn)，因此早期識(shí)別SCAD是至關(guān)重要的［1，20］。目前存在多種影像學(xué)檢查來(lái)識(shí)別SCAD，包括有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography，ICA）、冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)成像、冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）。

2.1 ICA ICA可以確診大多數(shù)SCAD患者，被看作是診斷SCAD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。SCAD患者的ICA影像多表現(xiàn)為：多個(gè)透光射線、造影劑延遲充盈、彌漫性長(zhǎng)狹窄而沒(méi)有明顯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)等［1， 21］。

2.2 冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué) 冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)，諸如血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），可作為一種輔助手段來(lái)明確ICA難以識(shí)別的SCAD［22］。IVUS能夠區(qū)分動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和SCAD，可以描繪出真腔和假腔，無(wú)需血液清除（因此無(wú)需加壓注射造影劑），然而其分辨率有限；OCT具有更高的空間分辨率，可以很好地描述SCAD的特征圖像，需要加壓注射造影劑［20］。

2.3 CCTA CCTA在SCAD中研究有限且多以小樣本為主，不過(guò)隨著時(shí)空分辨率的提高及定量評(píng)估的使用，CCTA有望成為ICA的有效替代方案，同時(shí)篩查與SCAD密切相關(guān)的冠狀動(dòng)脈外病變［23］。

2.4 CMR CMR可顯示疑似夾層對(duì)應(yīng)區(qū)域的釓延遲增強(qiáng)，有助于SCAD的確診，但CMR正常并不能排除SCAD［24］。一項(xiàng)利用CMR評(píng)估SCAD后心肌損傷的研究［25］顯示，以STEMI、TIMI血流減少、多血管SCAD和結(jié)締組織疾病為特征的患者容易出現(xiàn)更大的CMR梗死面積。這表明CMR在評(píng)估SCAD心肌損傷方面具有潛在價(jià)值，期待未來(lái)能有更多有關(guān)CMR在SCAD患者中的研究。

3 SCAD的治療

SCAD的具體治療措施的選擇，需綜合考慮以下因素：患者的臨床狀態(tài)、危險(xiǎn)區(qū)域、危險(xiǎn)心肌的量以及受累血管中遠(yuǎn)端血流的程度，高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征包括持續(xù)性胸痛伴缺血持續(xù)或惡化、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、休克或臨床顯著室性心律失常，高風(fēng)險(xiǎn)解剖特征包括累及多支血管?chē)?yán)重近端夾層或左主干、前降支動(dòng)脈開(kāi)口［1，20-22］。SCAD常見(jiàn)的治療措施有藥物保守治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary-artery bypass grafting，CABG）以及其他治療方案。

3.1 藥物保守治療 藥物保守治療主要是基于兩個(gè)原因，首先是大多數(shù)SCAD患者（95%）在30天后的重復(fù)造影中會(huì)自發(fā)愈合［12］，其次是藥物保守治療的患者整體預(yù)后較好［2，3，10，26］。然而對(duì)于部分行藥物保守治療的SCAD患者來(lái)說(shuō)，圍產(chǎn)期SCAD和結(jié)締組織疾病是短期內(nèi)心血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而遺傳疾病、冠狀動(dòng)脈外FMD和圍產(chǎn)期SCAD是長(zhǎng)期主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［3，26］。因此對(duì)于具有上述情況的SCAD患者在選擇保守治療后，應(yīng)加強(qiáng)評(píng)估、管理以及隨訪。具體的藥物治療方案如下：

3.1.1 抗血小板藥物 對(duì)于藥物保守治療的患者來(lái)說(shuō)，可考慮進(jìn)行DAPT（阿司匹林和P2Y12抑制劑組成的雙聯(lián)抗血小板治療）療程以盡可能減少血管負(fù)擔(dān)、保持真腔通暢，至于雙聯(lián)抗血小板治療的最佳使用時(shí)間尚不明確，有主張?jiān)?～3個(gè)月后或被證實(shí)解剖愈合時(shí)停用P2Y12抑制劑［21］。

3.1.2 β受體阻滯劑 來(lái)自加拿大的SCAD前瞻性隨訪研究［10］表明，SCAD的復(fù)發(fā)率為10.5%，使用β受體阻滯劑與SCAD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。來(lái)自加拿大的SCAD隊(duì)列研究［26］（3年隨訪）發(fā)現(xiàn)，SCAD死亡率和復(fù)發(fā)率較低，大量β受體阻滯劑的使用可能在其中起著一定的作用。期待未來(lái)能夠涌現(xiàn)出更多β受體阻滯劑與SCAD之間的研究，為SCAD的防治帶來(lái)希望。

3.2 PCI PCI通常用于具有高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征和高風(fēng)險(xiǎn)解剖特征的SCAD患者［21］。對(duì)較高風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)的SCAD患者進(jìn)行PCI時(shí)發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)的支架長(zhǎng)度和較高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，不過(guò)可改善冠狀動(dòng)脈的整體血流和患者的中期結(jié)局。年輕女性SCAD的左主干或前降支罪犯血管、心源性休克的頻率明顯高于動(dòng)脈粥樣硬化性STEMI，首次PCI的成功率較高且3年死亡率較低。OCT指導(dǎo)下的PCI可以獲得有益的手術(shù)和長(zhǎng)期結(jié)局，有望成為SCAD伴持續(xù)壞死的治療選擇。

3.3 CABG CABG用于SCAD患者的血運(yùn)重建，這在技術(shù)上是可行的，通常用于那些PCI嘗試失敗或者存在PCI禁忌癥的高風(fēng)險(xiǎn)解剖病變（例如左主干和多個(gè)近端夾層）的患者，以及那些大面積心肌處于危險(xiǎn)狀態(tài)的患者、單靠藥物治療難以改善持續(xù)性缺血的患者［1，20，22］。目前只有極少數(shù)急性SCAD患者（0.7%）被轉(zhuǎn)診進(jìn)行CABG［3］。因此尚需積累更多SCAD患者進(jìn)行CABG病例，用以進(jìn)一步評(píng)估和優(yōu)化CABG的治療。

3.4 其他治療方案

3.4.1 機(jī)械支持治療 來(lái)自日本的病例報(bào)道［27］顯示，3例在主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵血（intra-aortic balloon pump， IABP）支持治療下的SCAD患者具有良好的臨床結(jié)局。來(lái)自英國(guó)的病例報(bào)道［28］顯示，1名剖宮產(chǎn)后3周的36歲女性右冠狀動(dòng)脈SCAD，在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的支持治療下具有良好的臨床預(yù)后。以上病例報(bào)道表明，諸如IABP、ECMO等機(jī)械支持治療可為部分SCAD患者帶來(lái)臨床獲益。

3.4.2 心臟移植 SCAD的心臟移植可見(jiàn)散在的個(gè)案報(bào)道。來(lái)自美國(guó)貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了1例SCAD患者的心臟移植病例，1位伴有高血壓的28歲孕婦在生下1名足月嬰兒1周后左主干、前降支、回旋支發(fā)生不同程度的SCAD，隨后出現(xiàn)休克而行ECMO，術(shù)中因持續(xù)性的低心輸出量（左心室射血分?jǐn)?shù)＜10%）行心臟移植，后續(xù)康復(fù)很順利。

3.4.3 心臟康復(fù) 由于軀體性應(yīng)激與SCAD之間的相關(guān)性，導(dǎo)致患者內(nèi)心存在著對(duì)心臟康復(fù)安全性的擔(dān)憂，這在一定程度上使得心臟康復(fù)尚未得到充分應(yīng)用。然而后來(lái)的研究證實(shí)，對(duì)于SCAD患者來(lái)說(shuō)，合理的心臟康復(fù)是安全有效的。因此建議所有SCAD患者進(jìn)行心臟康復(fù)和有氧運(yùn)動(dòng)：①心臟康復(fù)和有氧運(yùn)動(dòng)的參與頻率應(yīng)至少每周3次，每次20～30 min作為起點(diǎn)，保守實(shí)施、循序漸進(jìn)；②有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃包括基于初始運(yùn)動(dòng)壓力測(cè)試，在相當(dāng)50%～70%心率儲(chǔ)備的目標(biāo)心率區(qū)域進(jìn)行訓(xùn)練；③注意避免進(jìn)行Valsalva有關(guān)的動(dòng)作、高強(qiáng)度的間歇訓(xùn)練方法及等距（恒定肌肉長(zhǎng)度）收縮在內(nèi)的阻力訓(xùn)練，因?yàn)檫@些會(huì)導(dǎo)致高水平的局部血管壁機(jī)械剪切應(yīng)力和心率代償性峰值，最終的目標(biāo)是讓SCAD患者能夠在1周內(nèi)大多數(shù)時(shí)間里進(jìn)行舒適的鍛煉，每次45～60 min［21］。

4 SCAD的預(yù)后

針對(duì)SCAD的隨訪發(fā)現(xiàn)，SCAD的復(fù)發(fā)率為10.4%，其中高血壓增加了SCAD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［10］。SCAD住院后30天再入院率較高，且主要發(fā)生在出院后早期，再入院的主要原因是心臟原因，其中AMI最常見(jiàn)，其次是胸痛和心律失常。因此，針對(duì)SCAD的自愈、復(fù)發(fā)，應(yīng)采取長(zhǎng)期的密切隨訪與監(jiān)測(cè)評(píng)估。

綜上所述，SCAD臨床罕見(jiàn)且易誤診，具有自愈、復(fù)發(fā)等臨床特點(diǎn)，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)SCAD的認(rèn)識(shí)，避免漏診。從SCAD的首次病例報(bào)道距今已有90余年，人們對(duì)于SCAD的認(rèn)知在不斷加深，由最初的尸檢描述到目前在流行病學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、病理生理、臨床表現(xiàn)、影像診斷方法以及治療措施等方面的初步了解。未來(lái)仍需要繼續(xù)深入研究SCAD的流行病學(xué)特點(diǎn)、病因與危險(xiǎn)因素、詳盡的發(fā)病機(jī)制、診斷方法的更進(jìn)、藥物治療的持續(xù)性探索、PCI與CABG治療措施的優(yōu)化、其他治療的更新以及隨訪的不斷完善等。