動(dòng)脈粥樣硬化性腦小血管病的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

李媛鈴，習(xí)玲

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征［1］。CSVD常見的影像學(xué)表現(xiàn)包括近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血和腦萎縮［1］。動(dòng)脈粥樣硬化性腦小血管?。╝rteriosclerotic cerebral small vessel disease，aCSVD）作為CSVD的主要亞型之一，又被稱為年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的小血管?。?］，是一種動(dòng)態(tài)變化的全腦功能紊亂性疾病。隨著人口老齡化社會(huì)的到來，aCSVD發(fā)病率逐年升高，aCSVD負(fù)擔(dān)逐漸加重，患者可出現(xiàn)卒中、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙和尿便障礙等多種癥狀［1］，嚴(yán)重危害老年人的生命健康和生活質(zhì)量，違背健康老齡化社會(huì)理念，所以對(duì)aCSVD的防治至關(guān)重要。目前越來越多的研究認(rèn)為，慢性炎癥反應(yīng)、腦內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）功能障礙及其相互作用是aCSVD的發(fā)病機(jī)制，多種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與、相互作用，造成腦實(shí)質(zhì)的損害。aCSVD的危險(xiǎn)因素眾多，分為可干預(yù)危險(xiǎn)因素和不可干預(yù)危險(xiǎn)因素，其中高血壓、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的患者較正常人更易發(fā)生aCSVD，是最重要的可干預(yù)危險(xiǎn)因素。近年來，隨著人們對(duì)腸道菌群及代謝產(chǎn)物的認(rèn)識(shí)，腸道微生物失調(diào)也逐漸成為一種新的危險(xiǎn)因素進(jìn)入大眾視野。這些危險(xiǎn)因素通過復(fù)雜的機(jī)制最終造成腦功能紊亂，常見的機(jī)制包括慢性低灌注、內(nèi)皮功能障礙、BBB破壞和炎癥反應(yīng)等，促進(jìn)了aCSVD的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)將aCSVD的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素綜述如下。

1 aCSVD的發(fā)病機(jī)制

由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）、周細(xì)胞等構(gòu)成的神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）維持大腦的正常功能運(yùn)行，這些細(xì)胞相互作用，共同調(diào)節(jié)腦內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成及代謝產(chǎn)物清除，參與調(diào)節(jié)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）及維持和修復(fù)髓鞘。aCSVD是一種緩慢進(jìn)展的腦微血管疾病，慢性低度炎癥持續(xù)存在，造成NVU結(jié)構(gòu)及功能改變，包括ECs及由其組成的重要結(jié)構(gòu)BBB，損傷的ECs及BBB會(huì)進(jìn)一步加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，形成惡性循環(huán)，腦功能發(fā)生紊亂。所以，aCSVD的發(fā)病機(jī)制目前可概括為慢性炎癥反應(yīng)、腦內(nèi)皮功能障礙、BBB功能障礙及其相互作用。

1.1 慢性炎癥反應(yīng) 不同于急性炎癥，aCSVD的慢性炎癥反應(yīng)是指危害因素刺激免疫細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生低水平的炎癥介質(zhì)，表現(xiàn)為循環(huán)中促炎癥介質(zhì)水平升高，包括白介素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，促炎癥介質(zhì)水平的升高又會(huì)促進(jìn)免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞的活化，導(dǎo)致產(chǎn)生更多的促炎癥介質(zhì)，促進(jìn)全身促炎環(huán)境的產(chǎn)生。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的先天免疫細(xì)胞，使用PK11195正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)，aCSVD患者體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化上調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥被觸發(fā)［3］。構(gòu)成NVU的ECs感知到動(dòng)脈粥樣硬化等危害因素帶來的細(xì)胞損傷，將信息傳遞給小膠質(zhì)細(xì)胞，使其激活到炎癥M1狀態(tài)，進(jìn)而觸發(fā)鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。激活后的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生炎癥信號(hào)，失調(diào)的細(xì)胞因子持續(xù)產(chǎn)生，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)。同時(shí)，受損的腦微血管ECs表達(dá)如細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）等黏附分子的水平上調(diào)，血流中快速移動(dòng)的白細(xì)胞黏附作用增強(qiáng)，通過配體與黏附分子結(jié)合，使白細(xì)胞順利穿過內(nèi)皮間隙遷移并進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的T細(xì)胞可直接促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，也可通過微血管堵塞和血栓形成造成腦灌注減少，影響正常腦功能。腦小血管病動(dòng)物模型-SHR大鼠腦血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量T細(xì)胞，證實(shí)了適應(yīng)性免疫應(yīng)答促進(jìn)了aCSVD的發(fā)生發(fā)展。此外，浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)的中性粒細(xì)胞通過持續(xù)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9），降解BBB的基底膜，導(dǎo)致BBB損傷［4］。在這些損傷位點(diǎn)，更多的ECs被激活，激活后的ECs黏附分子的表達(dá)上調(diào)，更多的白細(xì)胞通過黏附作用穿過損傷位點(diǎn)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致進(jìn)一步的白細(xì)胞的聚集。大量進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的白細(xì)胞又會(huì)與血管周圍細(xì)胞如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用。一方面，白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體具有多樣性，可以檢測(cè)到這種有害刺激，如小膠質(zhì)細(xì)胞表面的NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3），在損傷相關(guān)分子模式作用下，形成具有蛋白酶活性的NLRP3炎癥小體，并利用其蛋白酶特性產(chǎn)生活性形式的細(xì)胞因子IL-1［5］；另一方面，白細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-1刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，黏附分子表達(dá)增加，白細(xì)胞聚集增加，從而導(dǎo)致產(chǎn)生促炎環(huán)境。最終，細(xì)胞因子和趨化因子釋放的惡性循環(huán)隨之而來，啟動(dòng)炎癥增量過程并破壞腦組織。

在上述過程中，全身炎癥因子如CRP、IL-6、TNF-α和血管炎癥因子如同型半胱氨酸、黏附分子ICAM-1與VCAM-1協(xié)同驅(qū)動(dòng)aCSVD病理過程的發(fā)展［6］。IL-6通過刺激產(chǎn)生纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑-1促進(jìn)血栓形成，損害纖維蛋白溶解，使血液更易于凝固，加速腦組織缺氧［5］。CRP作為一種非特異性的炎癥和組織損傷系統(tǒng)標(biāo)志物，受促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的調(diào)節(jié)，血漿CRP水平通過降低內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）的表達(dá)和生物活性，減少一氧化氮（NO）的產(chǎn)生以及增加血管收縮劑和黏附分子ICAM-1、VCAM-1的釋放，對(duì)ECs有直接影響，從而在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮作用［7］。

1.2 腦血管ECs功能障礙 在腦組織中，ECs是BBB和NVU的重要組成部分，在維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用。aCSVD微血管歷經(jīng)中膜平滑肌細(xì)胞減少、內(nèi)部彈性層變性、成纖維細(xì)胞增生、纖維透明物質(zhì)和膠原沉積等一系列病理變化，形成狹窄、細(xì)長(zhǎng)曲折、不靈活的透明樣變管腔［2］。在此過程中，腦血管ECs功能尤其是舒縮功能發(fā)生改變［8］，最終導(dǎo)致小血管自我調(diào)節(jié)受損，進(jìn)而CBF減少，造成慢性腦灌注不足的腦損害表現(xiàn)。

ECs調(diào)節(jié)CBF的主要機(jī)制為產(chǎn)生和釋放的血管活性分子擴(kuò)散到特定的分子靶點(diǎn)，使血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮依賴性的超極化，血管擴(kuò)張［2，9］。NO作為血管活性分子的典型代表，除調(diào)節(jié)CBF外，還能抑制血小板的凝聚，具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。但研究［10］發(fā)現(xiàn)，aCSVD患者腦內(nèi)皮內(nèi)eNOS和NO的含量降低。此外，血漿中的內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET1）可直接作用于平滑肌細(xì)胞引起血管收縮，是維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的另一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。同健康組相比，檢測(cè)到aCSVD患者血漿中ET1升高，NO和ET1之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，小血管自我調(diào)節(jié)受損，血管舒縮障礙，CBF減少；而且發(fā)現(xiàn)aCSVD患者血液中同型半胱氨酸（Hcy）、血管性血友病因子（vWF）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）等內(nèi)皮損傷指標(biāo)升高，間接表明aCSVD患者存在內(nèi)皮功能損傷，且應(yīng)用他汀類藥物可以改善aCSVD患者內(nèi)皮功能，甚至逆轉(zhuǎn)腦內(nèi)皮功能障礙，延緩aCSVD及認(rèn)知障礙程度的進(jìn)展［11］。

1.3 BBB功能障礙 BBB主要由ECs、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和周細(xì)胞組成。目前，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）成為評(píng)估aCSVD患者BBB功能的新的成像技術(shù)［2，12］。多項(xiàng)臨床研究［13-14］表明，在合并卒中、認(rèn)知障礙或有影像學(xué)特征性改變的CSVD患者中，可觀察到BBB滲漏，結(jié)合aCSVD動(dòng)物模型的縱向研究，這種微損傷在早期階段就已發(fā)生，而且BBB損傷程度與腦白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷及認(rèn)知障礙相關(guān)。

ECs之間形成的緊密連接是維持BBB功能的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)之一，其中由ECs表達(dá)的Claudins和Occludins是重要組件，形成BBB的初級(jí)封口。一項(xiàng)研究［15］發(fā)現(xiàn)，ECs功能障礙導(dǎo)致Claudins表達(dá)減少，而且ECs釋放的MMP2和MMP9促進(jìn)Claudins降解，通過影響緊密連接的分布及含量導(dǎo)致BBB通透性改變。受損的BBB增加血管的滲漏，導(dǎo)致血管周圍間隙擴(kuò)大。血管周圍間隙作為腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的一部分，其功能失調(diào)可能會(huì)影響間質(zhì)液的引流，并阻礙組織中代謝物的清除，加重小動(dòng)脈壁硬化程度，從而導(dǎo)致小血管舒張功能障礙，影響氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，長(zhǎng)期的慢性腦缺血與低灌注使腦實(shí)質(zhì)局部損傷，其中外滲的纖維蛋白等大分子物質(zhì)能阻礙少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的成熟，從而抑制髓鞘的修復(fù)，這些損傷進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)腦微出血及腦白質(zhì)高信號(hào)等影像學(xué)改變［16-17］。

2 aCSVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素

aCSVD是一種多因素作用的疾病，可干預(yù)危險(xiǎn)因素的研究有助于尋找防治途徑。高血壓、T2DM主要通過內(nèi)皮功能障礙、BBB功能障礙、慢性腦灌注不足等機(jī)制促進(jìn)aCSVD發(fā)生發(fā)展。它們可引起微小血管損傷，出現(xiàn)動(dòng)脈硬化、管壁增厚、管腔變窄甚至閉塞，導(dǎo)致CBF降低，進(jìn)而慢性腦缺血引起髓鞘脫失，出現(xiàn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)展為腦白質(zhì)高信號(hào)影像學(xué)改變；小血管的急性閉塞導(dǎo)致局部急性缺血，引起皮質(zhì)下小梗死。因此，高血壓、T2DM是aCSVD常見的血管危險(xiǎn)因素。腸道微生態(tài)影響包括腦在內(nèi)的多個(gè)靶器官，“微生物-腸道-大腦軸”的提出使aCSVD的認(rèn)識(shí)進(jìn)入新的層面，腸道微生物失調(diào)會(huì)通過此軸促進(jìn)aCSVD患者慢性炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生，腸道微生物失調(diào)因此也逐漸成為aCSVD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一。

2.1 高血壓 BBB滲漏似乎在高血壓患者中更為普遍。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）與高血壓患者活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和血管損傷進(jìn)展有關(guān)。FARACO等［18］在慢升壓小鼠模型中檢測(cè)到BBB對(duì)熒光素鈉和FITC-葡聚糖的通透性增加，并在電子顯微鏡下觀察到，Ang Ⅱ沿緊密連接穿過血管內(nèi)皮并到達(dá)血管周圍，證實(shí)Ang Ⅱ與腦內(nèi)血管周圍巨噬細(xì)胞上的AT-1受體結(jié)合會(huì)增加NOX-2酶和ROS的過度產(chǎn)生，導(dǎo)致BBB功能損傷和認(rèn)知功能下降。小動(dòng)脈重塑是高血壓中靶器官損傷的早期表現(xiàn)，阻力動(dòng)脈（內(nèi)徑＜200 pm）血管重塑特征為腔徑縮小而不伴管壁物質(zhì)數(shù)量變化，稱為“營(yíng)養(yǎng)性良性內(nèi)向性重塑”。血管重塑短期作為機(jī)體的保護(hù)機(jī)制，但長(zhǎng)期內(nèi)向性重塑和動(dòng)脈僵硬可導(dǎo)致血管阻力增加，限制了血管舒張儲(chǔ)備，最大管腔擴(kuò)張減少，從而對(duì)CBF產(chǎn)生負(fù)面影響［19］。血壓在一天內(nèi)的波動(dòng)程度被稱為血壓變異性，受神經(jīng)體液和心血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，呈現(xiàn)出“雙峰一谷”的血壓波動(dòng)趨勢(shì)。隨著年齡增加，血管壁動(dòng)脈粥樣硬化程度增加，出現(xiàn)血壓非正常波動(dòng)。與單純高血壓相比，較高的血壓變異性加速了BBB滲漏及動(dòng)脈重塑的病理過程發(fā)生，與aCSVD嚴(yán)重程度相關(guān)［20］。目前臨床醫(yī)生主要依據(jù)影像學(xué)特征評(píng)估aCSVD病情，雖然一項(xiàng)Meta分析［21］顯示強(qiáng)化降壓對(duì)腦萎縮沒有影響，但是在一項(xiàng)對(duì)患有高血壓的受試者的隨訪實(shí)驗(yàn)［22-23］中發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)化降壓治療對(duì)象腦白質(zhì)病變?cè)黾泳徛?，且影像學(xué)表現(xiàn)較治療前改善，間接證明血壓升高可能促進(jìn)aCSVD進(jìn)展。

因此，控制血壓對(duì)于aCSVD的防治至關(guān)重要，然而降壓具體到何種程度尚未明確，血壓水平控制范圍及采取何種降壓方案仍需大量臨床研究來闡明。其次，恢復(fù)和維持aCSVD患者血壓的正常晝夜節(jié)律也尤為重要，不同類型的血壓晝夜節(jié)律患者應(yīng)實(shí)現(xiàn)降壓方案選擇的個(gè)體化、服藥時(shí)間的具體化［20］。

2.2 T2DM 全球超過4億人患有T2DM，極大增加了卒中和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，T2DM和aCSVD之間的關(guān)系也因此受到越來越多的關(guān)注。據(jù)研究，T2DM與腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變均有關(guān)系，但機(jī)制尚不清楚［24］。一項(xiàng)臨床研究［25］表明，年齡匹配的T2DM患者比對(duì)照受試者有更大程度的BBB破壞，因此BBB功能障礙在T2DM患者的腦小血管病變進(jìn)展中起到一定作用。

在T2DM患者中，慢性高血糖、急性血糖波動(dòng)和胰島素抵抗被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的主要原因。高血糖通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶mRNA的降解使NO生成減少，同時(shí)可以增加ET-1的產(chǎn)生，破壞NO和ET-1之間的平衡；還可以促進(jìn)葡萄糖和血管壁上的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)發(fā)生非酶促反應(yīng)形成晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE），后者不僅通過與受體結(jié)合激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶增加氧化應(yīng)激，造成內(nèi)皮功能障礙，而且其在體內(nèi)持續(xù)蓄積還可促進(jìn)ECs表達(dá)黏附分子，增加單核細(xì)胞黏附、巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，參與修飾胞外基質(zhì)，從而發(fā)揮促炎作用［26］。急性高血糖也會(huì)增加氧化應(yīng)激，且與恒定高糖水平相比，間歇性高糖對(duì)ECs的損傷可能更大［27］。胰島素抵抗常伴有代償性高胰島素血癥，而胰島素可調(diào)節(jié)多種炎癥基因表達(dá)、促進(jìn)膠原蛋白合成及平滑肌細(xì)胞增殖，發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用，這些機(jī)制都會(huì)直接或間接促成血管重塑，特別是肥厚性重塑，最終導(dǎo)致糖尿病后遺癥-小動(dòng)脈管腔狹窄。在T2DM患者的皮下阻力動(dòng)脈和糖尿病動(dòng)物模型的大腦中動(dòng)脈中，均觀察到了血管壁厚度的增加，特別是肥厚性重塑。但是，糖尿病患者或動(dòng)物模型中下游腦小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的改變尚不清楚。

2.3 腸道微生物失調(diào) 腸道菌群是定殖于人體腸道內(nèi)并長(zhǎng)期與人體相互依存的微生物群，可通過新陳代謝活動(dòng)與宿主相互作用，腸道微生物不僅合成人體所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且有助于免疫功能的正常發(fā)揮，抵御病原體的感染。心血管疾病的研究報(bào)告了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在細(xì)菌，表明腸道微生物群可能影響與年齡相關(guān)的心血管炎癥。新近研究［28］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物失調(diào)包括數(shù)量及結(jié)構(gòu)的改變，也影響了aCSVD的病理生理。來自中山大學(xué)的蔡偉等［29］通過高通量測(cè)序?qū)CSVD患者和健康對(duì)照者的糞便對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，一方面，在aCSVD相關(guān)的腸道微生物群中有益的共生微生物及代謝產(chǎn)物的豐度降低，如產(chǎn)生短鏈脂肪酸丁酸鹽的糞球菌屬減少；另一方面，aCSVD相關(guān)微生物群中有害細(xì)菌如埃希氏菌、克雷伯菌和鏈霉菌的豐度增加，而且變形桿菌及腸桿菌等有害微生物與aCSVD神經(jīng)影像學(xué)總負(fù)荷成正相關(guān)，尤其老年人腸道微生物改變會(huì)促進(jìn)IL-6和IL-8等促炎癥介質(zhì)生成，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，間接導(dǎo)致aCSVD疾病發(fā)生發(fā)展［30］。此外，腸道微生物產(chǎn)生的三甲胺-N-氧化物（TMAO）、脂多糖、β-淀粉樣蛋白等有害代謝物會(huì)穿過腸道屏障，增加血液循環(huán)中的細(xì)菌衍生物和促炎因子，引發(fā)全身炎癥及破壞BBB，加劇腦實(shí)質(zhì)損傷。

JAMES等［31］通過交叉寄養(yǎng)改變WKY和SHRSP大鼠幼崽的腸道微生物，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論大鼠品種，暴露在SHRSP環(huán)境中成長(zhǎng)的大鼠均表現(xiàn)出aCSVD腦微出血、腦白質(zhì)病變等病變，而且大鼠回腸末端炎癥增強(qiáng)，間接證明腦腸軸參與aCSVD發(fā)病或進(jìn)展。腸道和大腦之間的這種雙向連接，即“微生物-腸道-大腦軸”通過神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)等信號(hào)途徑在aCSVD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。蔡偉等［29］的系列實(shí)驗(yàn)證明了腸道菌群可通過免疫系統(tǒng)影響aCSVD。在此實(shí)驗(yàn)中，人和小鼠的中性粒細(xì)胞被暴露于aCSVD患者的糞便細(xì)菌提取物時(shí)，中性粒細(xì)胞激活且產(chǎn)生IL-17A的能力增強(qiáng)，經(jīng)證實(shí)，中性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)與細(xì)胞內(nèi)的維A酸相關(guān)孤兒受體γt亞型（ROR γt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，且與腦抗原的存在無關(guān)。由此推斷，aCSVD患者腸道微生物群通過激活中性粒細(xì)胞胞內(nèi)ROR γt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞IL-17A高表達(dá)，從而加重aCSVD神經(jīng)炎癥，表明了腸道微生物群-免疫系統(tǒng)-腦軸參與aCSVD疾病進(jìn)展。

因此，腸道微生物失調(diào)通過免疫炎癥機(jī)制、BBB障礙等病理生理變化促進(jìn)aCSVD的發(fā)生進(jìn)展。早期評(píng)估腸道微生物改變有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防，但目前aCSVD患者腸道微生物生態(tài)特征尚未明確，腸道微生物群影響疾病進(jìn)展的具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。與此相關(guān)的治療也是研究的熱點(diǎn)，目前研究表明了腸道微生態(tài)改變與阿爾茨海默病相關(guān)，這可能是因?yàn)榕c疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)由腸道微生物群產(chǎn)生或調(diào)節(jié)，益生菌因此已被提議作為恢復(fù)微生物群穩(wěn)態(tài)和減少不同類型癡呆癥狀的替代治療方案［32］。然而關(guān)于益生菌及糞菌移植與aCSVD的關(guān)系的研究較少，這可能成為日后研究的重點(diǎn)，為aCSVD的治療及減少不良后果的發(fā)生提供新思路。

綜上所述，慢性炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、BBB功能障礙及其相互作用是aCSVD的主要發(fā)病機(jī)制。aCSVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、T2DM及腸道微生物失調(diào)，主要通過慢性腦缺血及腦灌注不足、BBB功能障礙、炎癥反應(yīng)促進(jìn)aCSVD發(fā)生發(fā)展，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的干預(yù)措施有望成為防治疾病的有效手段。