真武湯合防己黃芪湯皮膚給藥治療癌性腹水的臨床觀察※

李陽(yáng),張洽淳,鐘悅,王濟(jì)國(guó),馮婧宇,張晶,黃國(guó)棟,莫潘艷

(1.廣東省深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院,廣東深圳 518100；2.四川省自貢市第一人民醫(yī)院,四川自貢 643000)

癌性腹水是指由惡性腫瘤引起的腹腔內(nèi)液體的異常積聚,是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥,臨床主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、尿少、水腫等[1-2]。癌性腹水的出現(xiàn)提示患者預(yù)后極差,預(yù)期生存期從確診之日起計(jì)算僅有20周左右[3]。目前,臨床治療癌性腹水的方法較多,可分為全身治療和局部治療兩類(lèi),全身治療包括全身化療、應(yīng)用利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、中藥內(nèi)服等,局部治療包括腹腔穿刺引流、腹腔熱灌注化療、腹腔內(nèi)注藥、針灸、中藥外治等,旨在減少腹水量及抑制癌性腹水生成。在諸多中醫(yī)療法中,中藥外敷療法在治療癌性腹水方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究團(tuán)隊(duì)將真武湯合防己黃芪湯制成中藥貼膏,通過(guò)皮膚給藥的形式治療癌性腹水患者65例,取得顯著療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月在深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院腫瘤科住院的癌性腹水患者65例,其中男37 例,女28 例,年齡24～85 歲,平均(58.06±11.82)歲,癌癥類(lèi)型:肝癌18 例,卵巢癌10例,結(jié)腸癌8 例,胃癌6 例,乳腺癌5 例,直腸癌4例,肺癌4例,膀胱癌2例,胰腺癌2例,食管癌、宮頸癌、膽囊癌、十二指腸癌、尿路上皮癌、骨髓纖維化各1例。本研究經(jīng)深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào):KY-2018-001-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《良、惡性腹水鑒別診斷的參考意見(jiàn)》中惡性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[4]。經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤且伴有惡性腹腔積液,其中惡性腹腔積液為細(xì)胞學(xué)檢查,即以腹水中找到癌細(xì)胞為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18 歲；心、肝、腎臟功能無(wú)嚴(yán)重障礙；血常規(guī)基本正常,肝腎功能相關(guān)指標(biāo)不超過(guò)正常上限的1.5倍；無(wú)智力或精神障礙,能準(zhǔn)確表達(dá),且具備獨(dú)立進(jìn)行癥狀評(píng)價(jià)的能力；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥60分,預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 腹部貼敷區(qū)域皮膚破潰或存在皮膚感染者；合并嚴(yán)重皮膚過(guò)敏性疾病或?qū)N敷藥物成分過(guò)敏者；合并嚴(yán)重心腦血管疾患或嚴(yán)重肝腎損害者；合并嚴(yán)重感染者；正在接受放療或化療者；依從性較差者。

2 治療方法

給予真武湯合防己黃芪湯皮膚給藥治療。藥物處方:制附片9 g,黃芪10 g,茯苓10 g,赤芍10 g,白術(shù)10 g,生姜19 g,防己18 g,大腹皮10 g,甘草片4 g,冰片10 g。上述中藥飲片均由我院中藥房提供,由我院中藥應(yīng)用中心混勻并粉碎成細(xì)粉,過(guò)120目篩,用密封袋包裝(每50 g為1袋)。治療時(shí),將1袋中藥用清水調(diào)成膏狀,并加入少量薄荷油調(diào)勻,貼敷于受試者腹部,厚度約為5 mm。每日1 次,每次4 h,連續(xù)治療7 d。治療期間根據(jù)患者病情及意愿合并使用基礎(chǔ)藥物治療,包括應(yīng)用呋塞米、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪等利尿劑,補(bǔ)充白蛋白治療等。如患者腹水量增加、腹?jié)M癥狀加重需進(jìn)行腹腔穿刺引流術(shù),則判斷為治療無(wú)效,給予腹腔穿刺引流術(shù)。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀評(píng)分。參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn),對(duì)患者治療前后腹?jié)M、小便短少癥狀進(jìn)行積分,具體標(biāo)準(zhǔn)如下。A.腹?jié)M。無(wú)腹?jié)M癥狀,計(jì)0 分；偶有腹?jié)M,可進(jìn)行日常活動(dòng),計(jì)1分；時(shí)有腹?jié)M,勉強(qiáng)支持日常活動(dòng),計(jì)2 分；整日腹?jié)M,不能支持日?；顒?dòng),計(jì)3分。B.小便短少。小便正常,計(jì)0分；尿量減少,24 h尿量為600～1 000 m L,計(jì)1分；尿量明顯減少,200 m L≤24 h尿量＜600 m L,計(jì)2分；尿量極度減少,24 h尿量＜200 m L,計(jì)3分[5]。②平臍腹圍。測(cè)量患者在治療前后的平臍腹圍。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄患者在治療過(guò)程中發(fā)生皮膚瘙癢、紅疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)的情況。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

(1)中醫(yī)癥狀積分療效 基本痊愈:癥狀積分改善率≥95%；顯效:癥狀積分改善率≥70%且＜95%；有效:癥狀積分改善率≥30%且＜70%；無(wú)效:癥狀積分改善率＜30%。癥狀積分改善率=[(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分]×100%。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(2)癌性腹水消退療效 將腹水消退程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)級(jí)別。Ⅰ級(jí):腹水完全消退,B 超檢查提示腹水陰性,穩(wěn)定3個(gè)月以上；Ⅱ級(jí):腹水大部分消退,臨床體檢有輕度移動(dòng)性濁音,B超檢查提示少量腹水；Ⅲ級(jí):腹水有所消退,平臍腹圍縮小3 cm 以上。將符合Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)的病例判定為有效,不符合則判定為無(wú)效。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)性及方差齊性時(shí),以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí),以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示,采用Wilcoxon檢驗(yàn),多組計(jì)量資料采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),如差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,再行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)概率,檢驗(yàn)水準(zhǔn)均取α=0.05,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)中醫(yī)癥狀積分比較 治療后,65例患者腹?jié)M癥狀積分為[1.00(0.00,1.00)]分,低于治療前的[1.00(1.00,2.00)]分；小便短少積分為[0.00(0.00,0.00)]分,低于治療前的[0.00(0.00,1.00)]分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

(2)平臍腹圍比較 治療后,65例患者平臍腹圍為(85.09±7.63)cm,低于治療前的(87.02±7.72)cm,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)病例數(shù)占總樣本量10%以上的癌癥類(lèi)型進(jìn)行分析,其中肝癌18例,卵巢癌10例,結(jié)腸癌8例,以上3類(lèi)癌癥患者治療前后平臍腹圍差值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

(3)中醫(yī)癥狀積分療效 65例患者中,基本痊愈11例,顯效3例,有效29例,無(wú)效22例,總有效率為66.15%(43/65)。

(4)癌性腹水消退療效 65例患者中,癌性腹水消退有效17例(Ⅰ級(jí)0例,Ⅱ級(jí)8例,Ⅲ級(jí)9例),無(wú)效48例,有效率為26.15%(17/65)。

(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中,65例患者均未出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

4 討論

癌性腹水的形成機(jī)制復(fù)雜,主要包括以下幾類(lèi):①腫瘤阻塞膈下淋巴管,淋巴系統(tǒng)回流障礙,導(dǎo)致液體潴留于腹腔；②腫瘤侵襲腹膜或腸壁,致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,血管通透性增加,引起滲出液增多；③患者有低蛋白血癥,血漿膠體滲透壓降低,產(chǎn)生腹水；④患者有門(mén)靜脈癌栓,合并門(mén)靜脈高壓,產(chǎn)生腹水[6]。

癌性腹水屬于中醫(yī)“鼓脹”“痰飲”范疇,是中醫(yī)“風(fēng)、癆、鼓、膈”四大難癥之一。中醫(yī)認(rèn)為鼓脹病機(jī)為肝、脾、腎三臟受損,氣滯血結(jié),而致水液停留腹中[7]。本病病性屬邪實(shí)正虛,常見(jiàn)氣血陰陽(yáng)虧耗、氣滯痰瘀等證,臨床治療以溫陽(yáng)利水、行氣化瘀散結(jié)為主。近年來(lái),眾多醫(yī)家對(duì)腹部外敷中藥治療癌性腹水進(jìn)行了諸多探索。如張鋒利等[8]應(yīng)用龍蝎消水膏外敷聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療癌性腹水,其中龍蝎消水膏應(yīng)用了較多的蟲(chóng)類(lèi)藥物及攻下逐水藥物,體現(xiàn)消瘤、解毒、利水的治療思路。彭靖淇等[9]研究發(fā)現(xiàn),溫陽(yáng)利水方外敷能提高晚期癌性腹水患者的機(jī)體免疫功能。魏國(guó)強(qiáng)等[10]選取生馬錢(qián)子、防己、細(xì)辛、芥子等藥物與其他峻下逐水類(lèi)藥物制成中藥逐水復(fù)方,并外敷于惡性腹水患者臍部,研究結(jié)果顯示中藥逐水復(fù)方可以改善患者臨床癥狀,增加尿量,安全性較好。

本研究以真武湯合防己黃芪湯為基礎(chǔ)方,方中制附片辛熱,入心、腎經(jīng),溫壯腎陽(yáng)；黃芪歸脾、肺經(jīng),健脾補(bǔ)氣,利水消腫；白術(shù)、茯苓、大腹皮、生姜均能入脾經(jīng),白術(shù)健脾燥濕,茯苓淡滲利水,大腹皮行氣導(dǎo)滯、利水消腫,生姜溫胃散寒行水；防己苦泄辛散,入脾、腎、膀胱經(jīng),利水消腫；赤芍酸而微寒,斂陰緩急,舒筋止痛,利小便。諸藥結(jié)合,發(fā)揮溫陽(yáng)健脾利水的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,冰片能破壞脂質(zhì)層的排列結(jié)構(gòu),破壞角質(zhì)層類(lèi)脂的氫鍵,建立藥物通過(guò)的極性通道,增加流動(dòng)性,并使皮下毛細(xì)血管擴(kuò)張,發(fā)揮透皮作用[11-12]；薄荷油是薄荷中提取的天然揮發(fā)油,經(jīng)皮促滲作用顯著,是天然的中藥促滲劑[13]。用薄荷油調(diào)配上述藥物,可促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的過(guò)程。

本研究結(jié)果顯示,治療后,65例患者腹?jié)M、小便短少癥狀積分均低于治療前(P＜0.05),中醫(yī)癥狀療效總有效率為66.15%(43/65)；65例患者平臍腹圍低于治療前(P＜0.05),不同類(lèi)型癌癥患者治療前后腹圍差值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),表明真武湯合防己黃芪湯皮膚給藥治療癌性腹水療效確切,可以有效改善患者腹?jié)M、小便短少癥狀,縮小平臍腹圍,可以應(yīng)用于不同類(lèi)型的癌性腹水患者,且外敷用藥安全性好,無(wú)明顯不良反應(yīng),值得臨床推廣,下一步應(yīng)開(kāi)展更多的臨床試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究,深入探討真武湯合防己黃芪湯皮膚給藥在癌性腹水治療中的作用機(jī)制。