人工智能應(yīng)用于基層醫(yī)院糖尿病視網(wǎng)膜病變大規(guī)模篩查的臨床價(jià)值研究

高荔姍 朱萍

糖尿病是全球重大的健康衛(wèi)生問(wèn)題，2015 年，全世界約4.15 億人被診斷患有糖尿病，預(yù)計(jì)2040 年將增加至6.42 億[1]，勢(shì)必造成沉重的社會(huì)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者最常出現(xiàn)的致盲性微血管并發(fā)癥之一，超過(guò)80%的1 型糖尿病患者和70%的2 型糖尿病患者會(huì)在10～15 年病程中患上不同程度的DR[2]。研究顯示，中國(guó)糖尿病人群中DR 患病率高達(dá)23%，其中非增殖型DR 為19.1%，增殖型DR 為2.8%[3]。由于DR 患者在早期通常無(wú)明顯癥狀，因此有必要進(jìn)行篩查，并通過(guò)早期干預(yù)來(lái)避免視力受損[4]。然而，由于糖尿病患者數(shù)量龐大、眼科醫(yī)師相對(duì)缺乏等因素的影響，篩查需求尚未得到滿足[5-6]。人工智能（artificial intelligence，AI）是將算法運(yùn)用于大量數(shù)據(jù)，使計(jì)算機(jī)系統(tǒng)具備一定的認(rèn)知能力，是目前計(jì)算機(jī)學(xué)科的一個(gè)重要前沿方向[7-8]。近年來(lái)，基于圖像的AI技術(shù)逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是眼科領(lǐng)域[9]。本研究通過(guò)比較AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師對(duì)糖尿病患者DR 的診斷效能及其一致性，探討AI 軟件的應(yīng)用價(jià)值，以期為基層醫(yī)院糖尿病患者DR 篩查提供新的方法與平臺(tái)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 依托2020 年海寧市民生實(shí)事項(xiàng)目“糖尿病眼底智能篩查”，選取2020 年7 月至2021 年12 月在本院行DR 篩查的28 300 例（56 600 眼）糖尿病患者為研究對(duì)象。采用分層隨機(jī)取樣法抽取3 512 例（7 024 眼）糖尿病患者進(jìn)行研究，其中男1 964 例，女1 548 例；年齡22～80（58.48±21.31）歲；糖尿病病程1～22 年，中位病程為11（6，17）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[10]中2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重全身疾?。唬?）精神狀態(tài)及溝通能力良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）玻璃體、晶狀體、角膜等屈光介質(zhì)渾濁，不能獲得良好質(zhì)量圖像；（2）合并其他眼底病變，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、葡萄膜炎、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變等眼部血管疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022 倫審5 號(hào)）。

1.2 方法 AI 系統(tǒng)和眼科醫(yī)師分別針對(duì)3 512 例（7 024 眼）的眼底照片進(jìn)行閱片。

1.2.1 AI 系統(tǒng)閱片 AI 系統(tǒng)利用自動(dòng)免散瞳眼底照相機(jī)（型號(hào)：AFC-330，日本尼德克）進(jìn)行眼底照相，以黃斑為中心對(duì)患者拍攝1 張45°彩色眼底相片。將拍攝的照片上傳到AI 系統(tǒng)（浙大睿醫(yī)AI 系統(tǒng)視網(wǎng)膜閱片系統(tǒng)），由AI 系統(tǒng)進(jìn)行閱片，并結(jié)合DR 國(guó)際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)眼底影像自動(dòng)給出判讀結(jié)果。典型DR 患者眼底彩色相片見(jiàn)圖1（插頁(yè)）。

圖1 DR 患者眼底彩色相片（A：DR 患者右眼彩色眼底相片，根據(jù)DR 國(guó)際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其分期為DR 輕度非增殖期；B：糖尿病患者右眼彩色眼底相片，根據(jù)DR 國(guó)際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其分期為DR 中度非增殖期）

1.2.2 眼科醫(yī)師閱片 眼科醫(yī)師利用超廣角眼底照相機(jī)（型號(hào)：CLARUS 500，德國(guó)蔡司）拍攝后極部（黃斑為中心）眼底彩照，在所有拍攝的眼底彩照上識(shí)別DR 早期治療研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）標(biāo)準(zhǔn)7 視野進(jìn)行視網(wǎng)膜圖像分析，象限的范圍遵循ETDRS 的規(guī)定：橫軸為通過(guò)視盤上下緣的雙橫線，縱軸為通過(guò)視盤中心垂直線。兩條軸線相互垂直所形成的4～7 的圓形區(qū)，即為顳上、顳下、鼻上、鼻下4個(gè)象限，所有圓的半徑為視盤中心至黃斑中心的連線長(zhǎng)度。由3 位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師根據(jù)眼底彩照進(jìn)行閱片，3 位醫(yī)師彼此間為雙盲診斷判定有無(wú)DR，診斷為DR 的患者均行光學(xué)相干斷層掃描成像（optical coherence tomography，OCT），初診為中度非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）、重度NPDR以及增殖性DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者均行熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA），輔助分期診斷。以3 位醫(yī)師相同診斷結(jié)果為最終診斷結(jié)果，若3 位醫(yī)師診斷存在爭(zhēng)議，由本院另一位眼底病專家進(jìn)行評(píng)定并給出最終結(jié)果。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) AI 系統(tǒng)和眼科醫(yī)師均根據(jù)2003 年國(guó)際DR 分期標(biāo)準(zhǔn)將DR 分為無(wú)DR、輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR 和PDR?？紤]到AI 系統(tǒng)進(jìn)行大基數(shù)DR 初篩后需進(jìn)一步給予轉(zhuǎn)診治療的臨床需要，因此本研究統(tǒng)計(jì)了需要眼科專業(yè)醫(yī)師干預(yù)的有轉(zhuǎn)診意義的DR（referable diabetic retinopathy，RDR），即中度以上NPDR、PDR 或黃斑水腫[11]。

1.2.4 OCT 檢查 使用光學(xué)相干斷層掃描儀（型號(hào)：VG100D，中國(guó)視微），按操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)前額及下頜位置進(jìn)行固定，確保相干光線無(wú)法垂直進(jìn)入眼內(nèi)；應(yīng)用內(nèi)注視的方式，以黃斑中心凹為中心分別行水平、垂直角度的線形掃描。陽(yáng)性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度＞250 μm。

1.2.5 FFA 檢查 使用FFA 儀（型號(hào)：Meditec AG，德國(guó)蔡司），造影前對(duì)患者進(jìn)行熒光素鈉注射液皮試；對(duì)皮試陰性患者經(jīng)肘靜脈推注200 g/L 熒光素鈉3 mL，推注完畢后即刻開始計(jì)時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)顯影分期的拍照。陽(yáng)性表現(xiàn)為靜脈早期視網(wǎng)膜瘤樣強(qiáng)熒光點(diǎn)，毛細(xì)血管閉塞、擴(kuò)張，動(dòng)靜脈早期新生血管熒光形態(tài)可見(jiàn)、無(wú)灌注區(qū)弱熒光、出血遮蔽熒光，動(dòng)靜脈晚期新生血管滲漏融合、動(dòng)靜脈異常血管網(wǎng)，晚期熒光滲漏持續(xù)不退、邊界模糊。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，當(dāng)方差不齊時(shí)，組間比較采用不假定方差相等的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算AI 系統(tǒng)診斷DR、DR 分級(jí)和RDR 的靈敏度[靈敏度=真陽(yáng)性人數(shù)/（真陽(yáng)性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%]、特異度[特異度=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽(yáng)性人數(shù)）×100%]、漏診率[漏診率=（漏診DR 人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%]和誤診率[誤診率=（誤診DR 人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%]。采用Kappa 檢驗(yàn)評(píng)估AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師診斷DR、DR 分級(jí)及RDR 的一致性，Kappa 值0.61～0.80 為顯著一致性，Kappa 值＞0.80 為高度一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 診斷的一致性比較 7 024眼中，AI 系統(tǒng)診斷顯示DR 825 眼，無(wú)DR 6 199 眼；眼科醫(yī)師診斷顯示DR 807 眼，無(wú)DR 6 217 眼。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷DR 的靈敏度為91.69%，特異度為98.63%，漏診率為8.30%，誤診率為1.36%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.831，P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR診斷的一致性比較（眼）

2.2 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 分級(jí)診斷的一致性比較7 024 眼均納入DR 分級(jí)診斷檢測(cè)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷輕度NPDR 的靈敏度為82.72%，特異度為98.93%，漏診率為17.27%，誤診率為1.07%；AI 系統(tǒng)診斷中度NPDR 的靈敏度為84.36%，特異度為99.27%，漏診率為15.63%，誤診率為0.72%；AI 系統(tǒng)診斷重度NPDR 的靈敏度為86.11%，特異度為99.92%，漏診率為13.88%，誤診率為0.07%；AI 系統(tǒng)診斷PDR的靈敏度為86.95%，特異度為99.97%，漏診率為13.04%，誤診率為0.03%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 分級(jí)診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.847，P＜0.001），見(jiàn)表2。

表2 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR分級(jí)診斷的一致性比較（眼）

2.3 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR 診斷的一致性比較7 024 眼均納入RDR 診斷檢測(cè)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷RDR 的靈敏度為88.16%，特異度為99.32%，漏診率為11.83%，誤診率為0.67%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR 診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.828，P＜0.001），見(jiàn)表3。

表3 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR診斷的一致性比較（眼）

2.4 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師單張閱片平均耗時(shí)比較 AI系統(tǒng)單張閱片平均耗時(shí)為（1.58±0.22）s，短于眼科醫(yī)師的（5.83±2.11）s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-118.723，P＜0.001）。

3 討論

近年來(lái)，在眼科領(lǐng)域，尤其在眼底疾病方向，基于AI 的計(jì)算機(jī)輔助和自動(dòng)視網(wǎng)膜圖像評(píng)估工具的診斷性能和技術(shù)已經(jīng)取得了迅速的發(fā)展，主要應(yīng)用于DR、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等疾病[12-13]。AI 系統(tǒng)能夠識(shí)別出血、滲出、棉絮斑和視網(wǎng)膜微血管循環(huán)異常等DR 病變，對(duì)視網(wǎng)膜圖像進(jìn)行血管分割、視盤定位、動(dòng)靜脈分類和病變檢測(cè)，通過(guò)特征檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)模塊、分類網(wǎng)絡(luò)模塊、注意力機(jī)制和特征融合3 個(gè)相互關(guān)聯(lián)的DR 分級(jí)模塊處理，對(duì)患者進(jìn)行診斷并協(xié)助臨床分級(jí)診療。

本研究中眼科醫(yī)師基于ETDRS 模式的眼底彩照、OCT、FFA 等多種影像結(jié)果參考下輔助診斷，這對(duì)眼科醫(yī)師診斷的精確性有了極大保證，相比之下，AI 系統(tǒng)僅根據(jù)眼底彩照閱片就能進(jìn)行DR、DR 分級(jí)和RDR 診斷，并基于RDR 分級(jí)轉(zhuǎn)診，后者更能充分發(fā)揮基層醫(yī)院和二級(jí)及以上醫(yī)院共同組成的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)服務(wù)作用，達(dá)到降低DR 致盲率的防控目標(biāo)，符合目前我國(guó)大部分地區(qū)，尤其是基層醫(yī)院在醫(yī)療資源方面相對(duì)不足的現(xiàn)狀。

本研究7 024 眼中，眼科醫(yī)師診斷DR 807 眼，發(fā)病率為11.48%，提示平均每11 例糖尿病患者中就有1～2例發(fā)生DR，發(fā)病率較高，因此對(duì)糖尿病患者進(jìn)行定期DR 篩查具有極大的必要性[14]。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷DR 的靈敏度為91.69%，特異度為98.63%，Kappa 值為0.831。其中，診斷輕度NPDR 的靈敏度為82.72%，特異度為98.93%；診斷中度NPDR 的靈敏度為84.36%，特異度為99.27%；診斷重度NPDR的靈敏度為86.11%，特異度為99.92%；診斷PDR 靈敏度和特異度最高，分別為86.95%、99.97%；兩組DR 分級(jí)診斷結(jié)果一致性分析的Kappa 值為0.847。在判斷RDR 中，AI 診斷靈敏度達(dá)到88.16%，特異度為99.32%，Kappa 值為0.828。以上結(jié)果提示，在DR 診斷和分級(jí)診療中，AI 系統(tǒng)診斷與眼科醫(yī)師診斷具有高度一致性，且該數(shù)據(jù)與相關(guān)研究結(jié)果大致相同[14-17]，可滿足基層醫(yī)院AI 大規(guī)模DR 初篩的需要，對(duì)“基層首診、分級(jí)醫(yī)療、上下聯(lián)動(dòng)”DR 分級(jí)轉(zhuǎn)診醫(yī)療模式的推進(jìn)有重大意義。

雖然AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師的診斷有高度一致性，但是仍有部分診斷不一致的案例，分析兩者結(jié)果存在差異的原因可能有：（1）AI 僅以黃斑區(qū)為中心的45°彩色眼底相片結(jié)果為參考，眼科醫(yī)師則在ETDRS 7 個(gè)象限眼底彩照、OCT、FFA 等多種影像結(jié)果參考下輔助診斷；（2）部分患者屈光間質(zhì)混濁，眼底圖像質(zhì)量不高；（3）機(jī)器長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)鏡頭變臟或反光等因素影響閱片；（4）AI 系統(tǒng)在深度學(xué)習(xí)法中使用的眼底彩照與本研究中使用的眼底彩照來(lái)源于不同的眼底照相機(jī)，成像質(zhì)量存在差異。因此，保障圖像質(zhì)量是AI 系統(tǒng)篩查DR 的關(guān)鍵[18]。此外，本研究中不足之處在于，所采用的浙大睿醫(yī)AI 系統(tǒng)視網(wǎng)膜閱片系統(tǒng)所識(shí)別的照片均為AFC-330 自動(dòng)免散瞳眼底照相機(jī)拍攝，并未考慮該系統(tǒng)對(duì)其他型號(hào)眼底照相機(jī)的兼容性。

在閱片時(shí)間方面，本研究中AI 系統(tǒng)單張閱片平均耗時(shí)較眼科醫(yī)師明顯縮短。李萌等[19]指出，與醫(yī)師組相比，AI 系統(tǒng)對(duì)1 000 張確診的彩色眼底照片的單張閱片時(shí)間總耗時(shí)均明顯縮短，與本文研究結(jié)果一致。說(shuō)明相對(duì)于人工閱片，AI 系統(tǒng)更加適用于區(qū)域集中閱片、大規(guī)模篩查等高工作強(qiáng)度的工作；此外，人工閱片耗時(shí)可能受到專業(yè)程度、熟練程度、身體狀況、注意力等因素的影響，但AI 系統(tǒng)則避免了上述因素。然而值得指出的是，AI 系統(tǒng)閱片速度可能受到系統(tǒng)本身運(yùn)行速度、計(jì)算機(jī)配置、算法復(fù)雜程度等因素的影響。

綜上所述，AI 系統(tǒng)用于糖尿病患者DR 診斷的閱片時(shí)間較眼科醫(yī)師短，且診斷DR 和RDR 的靈敏度、特異度與眼科醫(yī)師具有高度一致性。AI 系統(tǒng)的應(yīng)用可大幅度提升眼科醫(yī)師的接診數(shù)量，緩解基層醫(yī)院?？漆t(yī)師工作壓力及醫(yī)療資源緊張情況，且其具有不受疲勞影響和自始自終以細(xì)節(jié)為導(dǎo)向的優(yōu)勢(shì)，值得推廣應(yīng)用，以期為廣大糖尿病患者帶來(lái)極大的福音。