新型冠狀病毒肺炎所致凝血功能障礙及其對(duì)預(yù)后的影響

孫玉,郭守玉,龍明智

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南京 210000)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)感染患者常以咽痛、干咳、發(fā)熱等為首發(fā)癥狀[1],具有自限性,大多數(shù)患者預(yù)后較好,合并心肺基礎(chǔ)疾病的老年患者可發(fā)展至重癥,常在發(fā)病數(shù)天后出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥,嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征[2]、出凝血平衡失調(diào)[3]、多器官功能衰竭[4]等。相關(guān)研究[5]顯示COVID-19感染后患者會(huì)出現(xiàn)血漿纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDPs)、D-二聚體水平顯著升高,且升高水平與疾病惡化呈正相關(guān)。本研究對(duì)不同危重程度的COVID-19感染患者的凝血指標(biāo)特點(diǎn)進(jìn)行分析,探討D-二聚體、FDPs對(duì)COVID-19感染患者病情的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年12月至2023年1月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的100例根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1]臨床確診為COVID-19感染的患者作為研究對(duì)象,根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為3組。(1)輕型組:患者僅出現(xiàn)咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)燒等上呼吸道感染癥狀,共29例。(2)中型組:患者出現(xiàn)持續(xù)高熱>3d或(和)咳嗽、氣促等,呼吸頻率(respiratory rate, RR)<30次/min、靜息狀態(tài)下吸空氣時(shí)指氧飽和度>93%,影像學(xué)可見(jiàn)特征性COVID-19感染肺炎表現(xiàn),共40例。(3)重型組/危重型:重型診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者出現(xiàn)RR≥30次/min;指脈氧飽和度≤93%;氧合指數(shù)≤300mmHg(1mmHg=0.133kPa);臨床癥狀進(jìn)行性加重,肺部影像學(xué)顯示1～2d內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%。危重型診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)呼吸衰竭需要機(jī)械通氣;出現(xiàn)休克;合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)治療,共31例。排除標(biāo)準(zhǔn):COVID-19感染診斷不明確及缺乏關(guān)于凝血指標(biāo)的信息。

1.2 方法

比較3組COVID-19感染患者的一般資料及凝血指標(biāo)特點(diǎn)。(1)一般資料:性別、年齡、既往基礎(chǔ)疾病史等;(2)入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查:D-二聚體、FDPs、血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT);(3)臨床結(jié)局:病情改善、死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

重型/危重型組高齡患者比例顯著高于輕型組和中型組(P<0.01);重型/危重型組合并高血壓、冠心病比例高于輕型組和中型組(P<0.05),且與輕型組和中型組相比,重型/危重型組死亡率顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。3組患者性別、糖尿病及肺部疾病所占比例比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 3組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical date of patients among three groups

2.2 3組患者凝血指標(biāo)水平比較

中型組患者血漿FDPs水平高于輕型組(P<0.05),重型/危重型組患者血漿FDPs、D-二聚體水平顯著高于輕型組(P<0.01),中型組與重型/危重型組患者血漿FDPs、D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);不同組PLT、PT、APTT水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 3組患者凝血指標(biāo)水平比較Table 2 Comparison of coagulation indexes among three groups [M(Q1, Q3)]

2.3 ROC曲線分析

FDPs、D-二聚體、年齡、FDPs與D-二聚體兩項(xiàng)聯(lián)合分析及三項(xiàng)聯(lián)合的ROC曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.785(95%CI0.645～0.926;P<0.01)、0.811(95%CI0.691～0.03;P<0.01)、0.725(95%CI0.558～0.891;P<0.05)、0.766(95%CI0.581～0.951;P<0.05)、0.875(95%CI0.789～0.962;P<0.01;圖1,表3)。并通過(guò)霍斯默-萊梅肖擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估FDPs、D-二聚體及年齡三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)能力,結(jié)果顯示霍斯默-萊梅肖檢驗(yàn)χ2=2.414,P=0.966>0.05,提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,預(yù)測(cè)模型有較好的校準(zhǔn)能力。

圖1 FDPs、D-二聚體、年齡、FDPs和D-二聚體兩項(xiàng)聯(lián)合以及三項(xiàng)聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)COVID-19感染患者病死的價(jià)值Figure 1 FDPs, D-dimer, age, the combination of FDPs and D-dimer, and combination of FDPs, D-dimer and age in predicting death of patients with COVID-19 FDPs: fibrin degradation products; COVID-19: coronavirus disease 2019.

表3 FDPs、D-二聚體、年齡及聯(lián)合分析對(duì)預(yù)測(cè)COVID-19感染患者病死的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of FDPs, D-dimer, age and combinations in predicting death of patients with COVID-19

3 討 論

COVID-19是一種正單鏈RNA病毒顆粒,含有刺突蛋白(S蛋白)、包膜蛋白(E蛋白)、膜蛋白(M蛋白)、核殼蛋白(N蛋白)4種結(jié)構(gòu)蛋白[1]。侵入人體呼吸道后,依靠S蛋白的受體結(jié)合域識(shí)別并結(jié)合宿主細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)受體,從而感染宿主細(xì)胞[6]。ACE2受體遍布于心、肺、肝、腎等全身器官,感染后COVID-19直接侵襲內(nèi)皮細(xì)胞,促炎細(xì)胞因子的釋放[7],內(nèi)皮功能障礙促進(jìn)全身凝血,造成機(jī)體高凝狀態(tài)[9],易形成微循環(huán)血栓[9]、致通氣/血流失衡。瑞典研究團(tuán)隊(duì)[10]發(fā)現(xiàn)近20%的COVID-19感染者會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常,幾乎所有重型和危重型患者存在凝血功能紊亂。D-二聚體、FDPs水平升高反應(yīng)機(jī)體凝血功能障礙或血栓生成[11]。

研究表明在COVID-19早期D-二聚體、FDPs水平顯著升高,D-二聚體升高3～4倍提示預(yù)后不良,從疾病早期監(jiān)測(cè)D-二聚體等凝血指標(biāo)有助于評(píng)估COVID-19感染的進(jìn)展[12]。本研究對(duì)100例COVID-19感染患者凝血指標(biāo)進(jìn)行分析,探索D-二聚體、FDPs水平對(duì)患者病情的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究結(jié)果顯示:與輕型組和中型組相比,重型/危重型組患者高齡、合并高血壓、冠心病比例及死亡率增加;中型組患者血漿FDPs、重型/危重型組患者血漿D-二聚體、FDPs均高于輕型組;該結(jié)果提示年齡越大,FDPs、D-二聚體水平越高,合并有心血管疾病的COVID-19感染患者病情進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。

COVID-19感染所致凝血功能障礙與彌散性血管內(nèi)凝血或其他病原體引起的凝血功能障礙相比,D-二聚體、FDPs水平往往更高或更早出現(xiàn)[13]。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,D-二聚體具有高靈敏度(100.0%)及較低特異度(50.6%),與其他評(píng)估D-二聚體和COVID-19的研究結(jié)果相符[14],提示D-二聚體是判斷COVID-19感染患者血栓性疾病的有效排除性工具。Tang等[15]發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重COVID-19肺炎死亡病例中FDPs、D-二聚體均明顯升高;本研究初步將FDPs、D-二聚體聯(lián)合分析后發(fā)現(xiàn)特異度升高,但AUC及靈敏度降低,針對(duì)此結(jié)果本研究后續(xù)將年齡納入進(jìn)行三項(xiàng)聯(lián)合后的ROC曲線分析顯示AUC升高,靈敏度仍為100.0%,雖然特異度較年齡單項(xiàng)分析有所下降,但可補(bǔ)足不同指標(biāo)之間假陽(yáng)性或假陰性的缺點(diǎn),有效提高對(duì)疾病的診斷準(zhǔn)確率,對(duì)于臨床診療具有重要意義。新入院COVID-19感染的高齡患者應(yīng)迅速檢測(cè)其凝血指標(biāo)水平,評(píng)估預(yù)后并盡早予以對(duì)癥治療,避免漏診誤診可能,進(jìn)一步提示D-二聚體、FDPs水平以及患者高齡是有效預(yù)測(cè)COVID-19感染患者病情的重要因素。

多項(xiàng)尸檢報(bào)告證實(shí)COVID-19肺炎患者死亡的主要原因是血栓引起的肺栓塞[16,17]。對(duì)于COVID-19感染患者預(yù)防性抗凝治療目前雖有爭(zhēng)議[18],但對(duì)于重型患者而言,積極、早期予以抗凝劑(如低分子肝素和新型口服抗凝劑)治療具有必要性。相關(guān)研究顯示,具有深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19感染患者使用抗凝劑可以降低死亡率[19]。同時(shí),國(guó)內(nèi)外的專家共識(shí)或指南[20,21]提出在沒(méi)有禁忌證的情況下將低分子肝素作為一線治療,待病情平穩(wěn)后可換用新型口服抗凝劑。本研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)COVID-19感染患者治療的后續(xù)研究結(jié)果初步提示抗凝治療的療效顯著,有待更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上,隨著COVID-19感染患者病情進(jìn)展,體內(nèi)出凝血平衡失調(diào),血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加,纖溶亢進(jìn),D-二聚體、FDPs水平升高更明顯。因此,本研究認(rèn)為D-二聚體、FDPs水平與COVID-19感染患者病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后具有一定相關(guān)性,且高齡、合并基礎(chǔ)疾病是促進(jìn)COVID-19感染病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。