四君子湯聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者的臨床療效及安全性分析

李曉琳 李斯文 馮 妮

（云南省中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，云南 昆明，650021）

胃癌屬于惡性腫瘤，是常見腫瘤之一，全球胃癌患病人群中有42%的患者來自我國(guó)，且病死率較高，50歲以上人群的發(fā)病率更高[1]。胃癌在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“胃脘痛”“積聚”“癩瘕”范疇，中晚期患者會(huì)出現(xiàn)臟腑虛衰、氣血虧損等，治療方法中以益氣養(yǎng)血、健脾固腎為主。臨床常有手術(shù)、中醫(yī)藥、免疫、靶向治療、放化療等治療方法，但當(dāng)胃癌發(fā)展至晚期時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)向其他部位轉(zhuǎn)移，這也導(dǎo)致患者不適合使用手術(shù)治療，中醫(yī)治療逐漸受到廣大腫瘤患者的青睞，其中四君子湯具有健脾益氣、祛濕等療效，可減輕治療期間藥物帶來的副作用，已經(jīng)在臨床上被應(yīng)用于輔助治療胃癌術(shù)后治療、胃癌化療治療等[2-4]。本研究旨在分析四君子湯治療在胃癌晚期患者中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年12月在云南省中醫(yī)醫(yī)院接受診治的86例胃癌晚期患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。所有患者均已知悉本研究的方法、用藥等信息后自愿簽署同意書，且本研究已經(jīng)云南省中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較 [n（%）/（）]

表1 兩組患者一般臨床資料比較 [n（%）/（）]

腫瘤分期男性女性Ⅲ期Ⅳ期對(duì)照組43261760.78±2.8855.8±4.72617觀察組43251861.23±2.3456.2±5.32518 χ2/t0.0480.7950.3700.048 P 0.8260.4290.7120.826組別例數(shù)性別平均體質(zhì)量（kg）平均年齡（歲）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受病理學(xué)檢查并被確診為胃癌晚期；②滿足《胃癌規(guī)范化療診療指南（試行）》[5]的晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；③滿足《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]中的胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，需滿足診斷主癥有：納呆，大便異常，食少，腹脹，乏力疲倦；④參與本研究前未接受過化療治療；⑤意識(shí)清醒，溝通正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)估生存時(shí)間低于3個(gè)月者；②治療過程中死亡者；③伴有其他嚴(yán)重性器質(zhì)性疾病者；④對(duì)本研究中所用藥物過敏或不耐受者。

1.3 方法

對(duì)照組口服替吉奧膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150），根據(jù)患者體表面積進(jìn)行給藥，2次/d，早晚餐后口服，首次劑量（按替加氟計(jì)）＜1.25 m2，40 mg/次，1.25～1.5 m2，60 mg/次，并根據(jù)患者病情適量增減藥量。

觀察組采用替吉奧膠囊聯(lián)合四君子湯治療，替吉奧膠囊用法與對(duì)照組一致。四君子湯藥方組成：藤梨根30 g、薏苡仁30 g、白芍9 g、當(dāng)歸6 g、黨參20 g、白術(shù)15 g、黃芪18 g、茯苓15 g、紫蘇梗9 g、山藥30 g、雞內(nèi)金15 g、甘草6 g。根據(jù)患者癥狀情況進(jìn)行加減，嘔吐癥狀者加生姜汁和赭石；疼痛者加延胡索和黑附片；疲乏氣短、納差者加炒麥芽、山楂和神曲；失眠者加生龍骨和生牡蠣；血虛者加熟地黃赤芍。1劑/d，用水煎服，每劑熬至400 mL，分早晚兩次服用。

兩組患者均治療2個(gè)療程，14 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程之間需間隔一周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效比較[7]。療效判定如下，完全緩解：已知腫瘤消失且維持時(shí)間＞30 d；部分緩解：已知腫瘤長(zhǎng)徑總和縮?。?0%且維持時(shí)間＞30 d；病情穩(wěn)定：已知腫瘤長(zhǎng)徑總和有顯著縮小，20%＜長(zhǎng)徑縮?。?0%；病情進(jìn)展：病情惡化，已知腫瘤長(zhǎng)徑總和增長(zhǎng)＞20%?？傆行?（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)證候評(píng)分比較。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中對(duì)胃癌中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)癥狀評(píng)分表對(duì)患者的舌紅少苔、體倦乏力、脈細(xì)數(shù)、噯氣、腹脹、胃痛、食少納呆、嘔吐、大便異常等臨床癥狀改善情況進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)與癥狀嚴(yán)重程度呈正比。（3）免疫功能比較。在患者治療前后采集早晨空腹血液5 mL送往實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)免疫功能情況。免疫功能的檢測(cè)采用全自動(dòng)熒光免疫分析儀檢測(cè)，對(duì)患者全血的CD8+和CD4+百分比進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)這兩個(gè)值的比值進(jìn)行計(jì)算。（4）治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較。記錄兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，如血小板減少、白細(xì)胞下降、食欲下降、貧血、腹瀉、惡心嘔吐等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（血小板減少+白細(xì)胞下降+食欲下降+貧血+腹瀉+惡心嘔吐）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以 （）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前觀察組的中醫(yī)證候評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組的中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 （，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 （，分）

組別例數(shù)治療前治療后觀察組4315.28±3.455.32±3.14對(duì)照組4314.98±3.617.87±3.35 t 0.3943.642 P 0.6950.001

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能情況比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的免疫功能情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD8+低于治療前，而CD4+和CD4+/CD8+高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組CD8+高于治療前，而CD4+和CD4+/CD8+低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的CD8+低于對(duì)照組，而CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能情況比較 （ ，%）

表4 兩組患者治療前后的免疫功能情況比較 （ ，%）

組別觀察組對(duì)照組tP例數(shù)4343 CD8+治療前27.52±1.6027.49±1.77 0.082 0.935治療后24.10±2.0929.78±2.1412.452＜0.001 CD4+治療前31.62±2.5031.57±2.48 0.093 0.926治療后33.76±4.4226.41±3.36 8.681＜0.001 CD4+/CD8+治療前 1.15±0.22 1.16±0.21 0.216 0.830治療后 1.39±0.14 0.91±0.1117.679＜0.001

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變與生活壓力的增加，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷增加，胃癌發(fā)病率在全世界中排名第六，因胃癌而死亡的人數(shù)排名第二[9]，我國(guó)胃癌發(fā)病率在諸多惡性腫瘤中排名第二[10]。目前臨床對(duì)胃癌的治療傾向于手術(shù)治療，但胃癌晚期患者因其機(jī)體原因不宜接受手術(shù)治療，對(duì)晚期胃癌患者多采用化療治療，有研究發(fā)現(xiàn)化療治療能提高晚期胃癌患者的生存時(shí)間[11]，化療藥物多用氟尿嘧啶和鉑類藥物等[12-13]。不同化療藥物有不同的毒性，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)也會(huì)殺傷健康細(xì)胞，繼而導(dǎo)致免疫功能下降，也有患者因多種原因無法堅(jiān)持而導(dǎo)致療效下降，因此需尋求一種依從性高的治療方法。替吉奧屬于氟尿嘧啶類藥物的復(fù)合制劑口服藥物，含有奧替拉西鉀、吉美嘧啶和替加氟，使腫瘤細(xì)胞和血液中的氟尿嘧啶增加，半衰期得到有效延長(zhǎng)，藥效更為持久，同時(shí)具有更穩(wěn)定的藥效。但仍有研究顯示，替吉奧膠囊有副作用，導(dǎo)致患者用藥依從性差，降低治療效果[14]。中醫(yī)療法用于輔助中晚期胃癌患者治療，能很好地控制疾病的發(fā)展，同時(shí)提升生存質(zhì)量[15]。利用中醫(yī)藥治療晚期胃癌多采用益氣健脾化瘀之法，而且因?yàn)橹嗅t(yī)用藥相對(duì)溫和，在緩解臨床癥狀時(shí)減少患者在治療及化療過程中的不良反應(yīng)。為進(jìn)一步研究中醫(yī)藥在治療胃癌中的效果安全性，本研究在患者接受替吉奧膠囊治療的同時(shí)給予四君子湯加減方治療。

晚期胃癌患者常出現(xiàn)氣滯、血瘀、脾虛等癥狀，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為主要是因飲食長(zhǎng)期失宜、憂思郁結(jié)、勞倦內(nèi)傷等而誘發(fā)邪毒內(nèi)生，滯于胃內(nèi)，長(zhǎng)期以往導(dǎo)致脈絡(luò)阻塞，氣血不通，缺乏正氣致使胃陰受損。因此治療應(yīng)以益氣養(yǎng)血為主[15]。四君子湯來源于《太平惠民和劑局方》，是益氣養(yǎng)血的代表方劑，該藥物的主要藥理作用是增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)腸胃功能。四君子湯藥方中的藤梨根具有清熱利濕、消腫、解毒、活血抗癌之效；雞內(nèi)金具有健脾消食、助運(yùn)化之效；茯苓具有溫脾止瀉、開胃化濕之效；黃芪、山藥可益氣養(yǎng)血、健脾和胃；當(dāng)歸和黨參具有補(bǔ)氣生血、改善乏力癥狀，潤(rùn)腸止痛，改善大便干結(jié)等癥狀；薏苡仁能利濕健脾、清熱排膿；紫蘇?？衫須鈱捴?、止痛，改善胃脘疼痛、噯氣嘔吐之效；甘草益氣和中，用于調(diào)和以上諸藥，使以上諸藥發(fā)揮協(xié)同作用，起到清熱解毒、止痛、健脾益氣、養(yǎng)血化濕、提高免疫力之效。而現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為四君子湯在抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)中具有顯著的療效，且在腫瘤細(xì)胞的凋亡、侵襲和繁殖等中有著重要作用[16-19]。在曹慧君[20]研究四君子湯的藥理作用中發(fā)現(xiàn)四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、抗炎、抗腫瘤、抗衰老、改善血糖等作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組的（P＜0.05）?？梢娝木訙?lián)合替吉奧膠囊治療胃癌能有效控制病情，或抑制病情的發(fā)展。觀察組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。四君子湯具有活血、消腫、解毒之效，聯(lián)合替吉奧治療能更有效地改善臨床癥狀，提升治療效果。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說明四君子湯可有效抑制腫瘤內(nèi)血管生成，提升替吉奧治療的療效，同時(shí)減少治療期間的不良反應(yīng)。這一研究結(jié)果與李明[21]和王菲等[22]研究四君子湯治療胃癌的結(jié)果基本一致。

有研究[23-24]中提到，CD4+/CD8+比值是反映惡性胃癌患者免疫功能異常的指標(biāo)，且當(dāng)CD4+/CD8+比值降低則說明患者處在“免疫抑制”的狀態(tài)中，而當(dāng)CD4+/CD8+比值上升時(shí)則說明免疫細(xì)胞處于“過度活躍”狀態(tài)。然而本研究還發(fā)現(xiàn)在治療后，觀察組免疫功能改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。說明四君子湯能有效提高晚期胃癌患者的免疫能力，改善營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)。這一研究結(jié)果與余曉珂等[25]以及黃世杰等[26]的研究結(jié)果基本一致，認(rèn)為四君子湯能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平、提高治療效果、改善免疫力。

綜上所述，四君子湯聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌，能有效提升治療效果，增強(qiáng)免疫功能，改善臨床癥狀以及安全性高，值得臨床應(yīng)用。