中國臨床試驗注冊中心輕度認(rèn)知障礙相關(guān)臨床試驗的特征分析

葉 楓 王 甜 符冬梅 蔡怡歡 伍 娟 曾 奕*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建 福州，350122；2.福建省第三人民醫(yī)院影像科，福建 福州，350122）

近年來，社會老齡人口逐年攀升。全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，2021年我國60歲及以上老年人達(dá)到2.64億人，占總?cè)丝诘?8.7%[1]。而老年認(rèn)知障礙問題日益嚴(yán)峻,其中，輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）是影響老年人健康的重要問題。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)60歲及以上老年人MCI的患病率高達(dá)15.5%[2]，而MCI向阿爾茨海默病的5年轉(zhuǎn)換率為20%～40%，5～10年的長期轉(zhuǎn)換率甚至高達(dá)60%～100%[3]，開展MCI相關(guān)的高質(zhì)量臨床試驗研究有助于了解MCI發(fā)病機(jī)制，開展早期預(yù)防和干預(yù)。為實現(xiàn)臨床試驗研究的規(guī)范、透明化管理，世界衛(wèi)生組織在2006年啟動國際臨床試驗注冊平臺（International clinical trials registry platform, ICTRP）。同時，為真實、公開、透明地提供臨床試驗信息，我國于2007年成立 中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR），成為第二批ICTRP認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)。通過ChiCTR，研究人員可進(jìn)行臨床試驗的信息注冊和查詢。

本研究基于ChiCTR數(shù)據(jù)庫，分析當(dāng)前我國MCI相關(guān)的臨床試驗特征，旨在了解MCI的研究現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢等，為相關(guān)的研究人員提供參考思路。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入所有與MCI相關(guān)的觀察、預(yù)防、評估、干預(yù)等臨床試驗，不論采用何種研究類型，是否完成等。

1.2 檢索策略

以“輕度認(rèn)知障礙”“輕度認(rèn)知功能障礙”“輕度認(rèn)知損害”“輕度認(rèn)知功能損害”“輕度認(rèn)知損傷”“mild cognitive impairment”“MCI”為關(guān)鍵詞，收集所有與檢索詞相關(guān)的研究，檢索納入時間為ChiCTR建庫日至2023年12月1日。

1.3 篩選流程

初篩結(jié)果顯示，“輕度認(rèn)知障礙”147項，“輕度認(rèn)知功能障礙”48項，“輕度認(rèn)知功能損害”5項，“輕度認(rèn)知損害”6項，“輕度認(rèn)知損傷”1項，“MCI”268項，“mild cognitive impairment”34項，共計509項。由3名研究者分別查看所有臨床試驗，排除不相關(guān)的224項與重復(fù)的44項，最終納入試驗241項。分別提取、錄入數(shù)據(jù)，包括注冊時間、注冊狀態(tài)、干預(yù)措施等，再交叉核對各項數(shù)據(jù)，并就有疑問的點與其余研究者進(jìn)行討論、確定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入、歸類、整理、統(tǒng)計與分析，資料采用頻數(shù)和百分比描述。

2 結(jié)果

2.1 注冊時間分布

第一個MCI試驗注冊于2009年，其中2009—2017年每年平均注冊3.9項，2018—2020年每年平均注冊24.7項，2021—2023年每年平均注冊38項，總體數(shù)量呈顯著上升趨勢，見圖1。

圖1 注冊MCI相關(guān)臨床試驗時間分布

2.2 注冊地域分布

MCI試驗注冊地分布在北京市、上海市、福建省、廣東省等21個直轄市/省/自治區(qū)，其中北京市注冊數(shù)量占比最高（41項，17.01%），其次為上海市、福建省、廣東省等，見圖2。

圖2 注冊MCI相關(guān)臨床試驗地域分布

2.3 注冊單位情況

ChiCTR注冊MCI相關(guān)臨床試驗的單位共149家，其中以福建醫(yī)科大學(xué)和深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院注冊數(shù)量最多，整體各單位的數(shù)量相差不大，注冊量排名前10的單位占所有注冊試驗總數(shù)的25.29%，見表1。

表1 注冊MCI相關(guān)臨床試驗排名前10的單位

2.4 經(jīng)費來源情況

241個注冊項目主要研究經(jīng)費來源包括地方財政、中央財政、自籌、高校等，見表2。

表2 MCI相關(guān)臨床試驗經(jīng)費來源情況

2.5 研究類型

注冊試驗中涉及的研究類型共8種，干預(yù)性研究（76.76%）占比最高，其次為觀察性研究、病因?qū)W/相關(guān)因素研究、診斷試驗、基礎(chǔ)科學(xué)研究等，見表3。

表3 MCI相關(guān)臨床試驗排名前5的研究類型

2.6 注冊試驗中MCI合并疾病的研究領(lǐng)域

注冊試驗MCI合并疾病的研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，其中，大部分為單一MCI的研究有202項（83.8%），占主導(dǎo)地位；其余領(lǐng)域包括MCI合并腦血管障礙、合并糖尿病等老年常見問題，見圖3。

圖3 注冊試驗中MCI合并疾病的研究領(lǐng)域

2.7 注冊試驗的研究設(shè)計

涉及的研究設(shè)計共12種，以隨機(jī)平行對照試驗為主，析因設(shè)計、病例對照、非隨機(jī)對照試驗、橫斷面研究等次之，見表4。

表4 MCI相關(guān)臨床試驗排名前5的研究設(shè)計

2.8 其余臨床特征

注冊試驗的樣本量：＜100的研究有113項，其中最少的研究樣本量為15；樣本量為100～499的研究有111項，樣本量為500～1 000的研究有10項；樣本量＞1 000的研究有7項，其中樣本量最多的高達(dá)2 905例；241項試驗中，11.2%的試驗為補(bǔ)注冊，94.19%的試驗已通過倫理審查，見表5。

表5 注冊MCI相關(guān)臨床試驗的特征

3 討論

臨床試驗在公共衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展中起著重要作用，而臨床試驗注冊是研究信息透明化、公開化、共享化的重要途徑，有利于研究參與者的利益保護(hù)，也有助于學(xué)術(shù)研究的規(guī)范化發(fā)展、結(jié)果追蹤和監(jiān)督，以減少研究的偏倚[4-5]。

近年來，隨著人口老齡化加劇，為更好履行健康中國行動，國家于2021年出臺系列政策，將健康老齡化理念融入社會發(fā)展進(jìn)程，推動社會加強(qiáng)對老年人認(rèn)知問題的關(guān)注和重視[6]。自ChiCTR建庫至檢索截止日，注冊的MCI研究數(shù)量逐年上升，近5年以來MCI臨床試驗注冊高達(dá)206項，遠(yuǎn)超過去的數(shù)量。這也表明了，國家關(guān)于健康老齡化的行動戰(zhàn)略極大地推動了老年人認(rèn)知障礙臨床試驗的開展，不同層級的人員均逐步意識到關(guān)注MCI早期預(yù)防、干預(yù)的重要性。而2018年后注冊數(shù)量明顯增多且大多數(shù)為預(yù)注冊，這也說明了研究人員對ChiCTR注冊的意識在增強(qiáng)。然而，注冊試驗中有14項（5.81%）未通過倫理審查，有27項（11.20%）為補(bǔ)注冊，這也反映科研規(guī)范流程（如倫理審批和臨床注冊）的知識仍需進(jìn)一步普及。此外，國家衛(wèi)生健康委出臺文件，組織各省市在2023—2025年間開展全國老年癡呆防治促進(jìn)行動，進(jìn)行老年人認(rèn)知篩查及干預(yù)[7]。這意味著，在未來幾年，MCI相關(guān)的臨床試驗數(shù)量將進(jìn)一步增多，但值得注意的是，相關(guān)部門也要建立完善的科研管理和考核制度，重視科研質(zhì)量和成果產(chǎn)出[8]。

MCI相關(guān)臨床試驗的注冊地呈現(xiàn)地域分布的不均衡性。大部分試驗開展地點位于華北地區(qū)（北京 市、天津市）、華東華南地區(qū)（如 上海市、福建省、廣東省等）等經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)和人口數(shù)量較為集中的省市，研究經(jīng)費主要來源于不同級別的財政撥款（56.43%）、高?？平探?jīng)費（12.45%）等。研究注冊地域不均衡性可能與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展程度、醫(yī)療資源有一定關(guān)系，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)面對人口老齡化的社會現(xiàn)狀，有更多優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源、教育資源和地方政府政策的支持[9-10]，因此對MCI更為重視，MCI臨床研究的開展范圍也更大。

不同注冊試驗中研究樣本量的選擇也存在較大差別，有113項研究樣本量＜100例，大樣本量在500～1 000例之間有10項，＞1 000例的僅有7項，較大樣本量的多為觀察性研究，只有3項為干預(yù)性研究。而樣本量小于500例的研究多為單研究中心，樣本量和研究中心的局限性可能會影響試驗結(jié)果的推廣性[11]，未來可考慮開展多中心、大樣本量的臨床研究，以減少試驗的偏倚，增加結(jié)果的信度和效度。

注冊臨床試驗中涉及的MCI干預(yù)手段呈現(xiàn)多元化的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，ChiCTR注冊MCI臨床試驗中有185項為干預(yù)性研究，165項臨床試驗采用了隨機(jī)平行對照設(shè)計。隨著對MCI研究、實踐的不斷深入，社會對MCI的認(rèn)識已經(jīng)不局限于其病因病理、影響因素、預(yù)防等層面，而逐步擴(kuò)展到干預(yù)研究，而隨機(jī)對照的設(shè)計更能減少試驗結(jié)果的偏倚。此外，對185項干預(yù)性研究的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，有130項研究采用單一干預(yù)方法，占整體干預(yù)研究的70.27%，包括藥物治療（28項，15.14%）、理療（11.89%）、針灸/穴位促通療法（10.81%）、運動療法（10.27%）、認(rèn)知訓(xùn)練（8.65%）等，大部分為目前MCI干預(yù)中常用且療效較為顯著的方法[12-13]，另外，有33項（17.84%）研究采用了兩種干預(yù)方法，22項（11.89%）研究采用了三種及以上的干預(yù)方法；多元化干預(yù)方案也正體現(xiàn)了MCI健康管理過程中整體觀的重要性。其中，有18項試驗（7.47%）采用了太極拳、八段錦等傳統(tǒng)功法作為干預(yù)手段，而太極拳等作為低強(qiáng)度有氧運動，可有效延緩認(rèn)知衰退[14]，這也說明了我國傳統(tǒng)功法在MCI干預(yù)中的重要地位。這些干預(yù)機(jī)制的深入探究能為MCI的預(yù)防和治療提供更多新思路，形成良性循環(huán)，推動整體MCI研究的進(jìn)展。

此外，MCI合并疾病的研究領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)充。本研究結(jié)果顯示，241項注冊試驗中，有202項試驗為單純的MCI研究，其余39項（16.2%）針對的是MCI合并其他疾病的研究，包括MCI合并 腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病。而腦血管意外、糖尿病、帕金森等均為常見的老年慢性疾病，是老年人認(rèn)知障礙發(fā)生的危險因素，可能會加速認(rèn)知的下降[15]。最新研究也證實了，MCI合并糖尿病、帕金森等老年群體的大腦葡萄糖代謝連接網(wǎng)絡(luò)、腦核團(tuán)元素沉積等結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常改變[16-17]。由上而知，研究關(guān)注點已從單純的MCI向MCI合并癥等更寬泛的領(lǐng)域擴(kuò)展，關(guān)于MCI和其他慢性疾病之間復(fù)雜的病理機(jī)制影響也可為后期的預(yù)防、診斷和干預(yù)提供更多方向。

本研究存在一定的局限性，僅在ChiCTR數(shù)據(jù)庫進(jìn)行MCI關(guān)鍵詞的檢索，可能有些項目未在該中心注冊，就未能納入總結(jié)分析；此外，并未納入國外注冊中心MCI相關(guān)臨床試驗，分析的范圍還可進(jìn)一步擴(kuò)大。

綜上所述，ChiCTR注冊的MCI相關(guān)的臨床試驗數(shù)量整體呈現(xiàn)上升趨勢，但注冊地因經(jīng)濟(jì)和資源分配等原因呈現(xiàn)地域分布的不均衡性，研究樣本量的選擇也存在較大的差別，有關(guān)規(guī)范試驗流程和設(shè)計的知識普及有待進(jìn)一步擴(kuò)大。注冊的試驗大部分為干預(yù)性研究，涉及的干預(yù)手段呈多元化，MCI合并疾病的研究領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)充，這也反映了目前老齡化社會政策的推動和健康需求的發(fā)展趨勢，深入的探究可為后期的MCI健康管理提供更多的思考方向。