胸腺法新對(duì)紫杉醇、順鉑聯(lián)合方案治療中晚期食管癌增效減毒作用研究

徐長(zhǎng)龍,王仟慧

食管癌早期無(wú)典型癥狀,確診時(shí)通常處于中晚期,喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1-2]。紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案是中晚期食管癌有效治療方式,但其具有較大毒性,患者耐受性及順應(yīng)性較差,影響治療效果[3-4]。研究指出,機(jī)體免疫水平與食管癌發(fā)生發(fā)展及臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切[5-6]。胸腺法新為高純度胸腺肽α1,可促使T淋巴細(xì)胞增殖、分化,提高腫瘤患者免疫功能[7]。近年來(lái),胸腺法新的增效減毒作用逐漸受到重視。徐勤等[8]指出,非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療同時(shí)聯(lián)合胸腺法新對(duì)患者免疫功能具有顯著改善作用,有助于減少毒副反應(yīng)發(fā)生。現(xiàn)階段,胸腺法新輔助治療腫瘤的研究多集中于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等,而其在食管癌中的研究較為鮮見(jiàn)。基于此,本研究分析胸腺法新對(duì)TP方案治療中晚期食管癌增效減毒效果,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取天長(zhǎng)市人民醫(yī)院2021年6月—2023年6月收治的食管癌120例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],并經(jīng)病理證實(shí),臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期;卡氏評(píng)分>70分,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重感染者;骨髓造血功能障礙者;合并其他惡性腫瘤者;嚴(yán)重器質(zhì)性損傷者;免疫或血液系統(tǒng)疾病者;近2個(gè)月內(nèi)接受其他抗腫瘤治療者;對(duì)本研究所用藥物存在使用禁忌證者;精神異常或認(rèn)知障礙者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為觀察組和對(duì)照組,每組60例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)天長(zhǎng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(TCSRY-LL-2021-003),患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 2組食管癌臨床資料比較

1.2 方法

對(duì)照組行TP方案治療,第1天使用紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注,3 h內(nèi)滴注完畢;第1～3天使用順鉑75 mg/m2靜脈滴注。21 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療4個(gè)療程。觀察組行胸腺法新聯(lián)合TP方案治療,給予胸腺法新1.6 mg皮下注射,2次/周,3周為1個(gè)療程,連續(xù)治療4個(gè)療程;TP方案用藥方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:療程結(jié)束后,參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[10]。腫瘤完全消失,且4周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)為完全緩解;腫瘤病灶縮小≥50%,且4周內(nèi)穩(wěn)定無(wú)復(fù)發(fā)為部分緩解;腫瘤病灶縮小<50%或增大<25%,無(wú)新發(fā)病灶為穩(wěn)定;腫瘤病灶增加≥25%,或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2)毒副反應(yīng):治療期間,參考WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)發(fā)生情況,分為0～Ⅳ級(jí)。

3)血液指標(biāo):與治療前及治療1、4個(gè)療程后,收集5 mL空腹肘靜脈血。一份2 mL以蘇州賽景流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+;一份3 mL離心取血清后,采用羅氏診斷有限公司提供電化學(xué)發(fā)光試劑測(cè)定癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9),免疫發(fā)光分析儀及試劑盒(美國(guó)雅培AXSYM)測(cè)定鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)。

4)生活質(zhì)量及生存率:療程結(jié)束后,采用卡氏評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善情況[12]?？ㄊ显u(píng)分增加≥10分為改善,無(wú)增減或增加、減少<10分為穩(wěn)定,減少≥10分為下降。統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組食管癌臨床療效比較[例(%)]

2.2 毒副反應(yīng)

觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制總發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組食管癌治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 免疫功能相關(guān)指標(biāo)

治療1、4個(gè)療程,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組高,CD8+較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組食管癌治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物

2組治療1、4個(gè)療程血清CEA、SCC-Ag及CA19-9水平均較治療前下降,且觀察組較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組食管癌治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 生活質(zhì)量改善情況

觀察組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組食管癌治療后生活質(zhì)量改善情況比較[例(%)]

2.6 生存情況

繪制K-M曲線,觀察組1年生存率為60.00%(36/60),明顯高于對(duì)照組的41.67%(25/60),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

觀察組行胸腺法新聯(lián)合TP方案治療,對(duì)照組行TP方案治療;TP方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑。

3 討論

據(jù)調(diào)查,約75%的食管癌患者確診時(shí)已喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī),放化療為其主要治療手段,尤其是TP方案可有效縮小腫瘤病灶范圍,但由于食管癌患者機(jī)體免疫系統(tǒng)受損,免疫功能低下,而TP方案治療期間可損傷正常淋巴細(xì)胞,造成淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能變化,免疫功能進(jìn)一步下降,患者毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大[13-15]。因此,臨床需采取有效措施改善食管癌化療患者免疫功能?，F(xiàn)階段,臨床主要通過(guò)免疫刺激、免疫平衡及外源性免疫補(bǔ)給等途徑改善腫瘤患者免疫抑制狀態(tài),從而延緩腫瘤發(fā)展。

胸腺法新輔助治療可與化療相輔相成,改善患者免疫功能,具有增效、減毒等優(yōu)勢(shì)[16],在腫瘤治療中逐漸得到重視。胸腺法新是一種具有免疫調(diào)節(jié)活性的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,可與機(jī)體內(nèi)Toll樣受體相互作用,通過(guò)促進(jìn)胸腺內(nèi)T淋巴細(xì)胞增殖、分化及成熟,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[17-18]。T淋巴細(xì)胞為免疫活性細(xì)胞,同時(shí)也是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞,在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色,臨床可通過(guò)檢測(cè)其水平變化,判斷機(jī)體免疫及抗腫瘤能力[19-20]。本研究中,治療1、4個(gè)療程,對(duì)照組T淋巴細(xì)胞仍處于持續(xù)異常狀態(tài),提示TP方案治療期間,中晚期食管癌患者免疫功能下降,說(shuō)明TP方案化療可影響機(jī)體免疫功能;而治療1、4個(gè)療程,觀察組T淋巴細(xì)胞較對(duì)照組明顯改善,充分說(shuō)明胸腺法新可改善TP治療中晚期食管癌患者免疫功能,考慮這可能是胸腺法新增效減毒作用發(fā)揮的機(jī)制。

CEA、SCC-Ag及CA19-9為臨床常用腫瘤標(biāo)志物,與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn),2組治療1、4個(gè)療程血清CEA、SCC-Ag及CA19-9水平均較治療前下降,且觀察組較對(duì)照組低,說(shuō)明中晚期食管癌采用胸腺法新輔助TP方案治療可顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平,提示胸腺法新改善患者免疫功能的同時(shí)還具有一定抗腫瘤效果,分析原因在于胸腺法新可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞能力,調(diào)控腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究結(jié)果顯示,觀察組客觀緩解率及1年生存率高于對(duì)照組,提示中晚期食管癌患者采用胸腺法新輔助TP方案治療效果較好。紫杉醇可促進(jìn)微管蛋白聚合,抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂,抑制病灶進(jìn)一步擴(kuò)大;順鉑可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞脫氧核苷酸,抑制其增殖,二者聯(lián)合可有效縮小腫瘤病灶,有助于提高患者生存率,而胸腺法新對(duì)TP方案治療中晚期食管癌患者具有增效作用,其作用機(jī)制可能為:1)促進(jìn)胸腺內(nèi)T淋巴細(xì)胞增殖、分化,調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比例;2)刺激免疫細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-2、干擾素-α與干擾素-γ等細(xì)胞因子,增強(qiáng)淋巴細(xì)胞殺傷活性,非特異性增加T淋巴細(xì)胞上淋巴因子受體,調(diào)節(jié)免疫功能;3)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞在胸腺上合成組織相容性復(fù)合物類(lèi)分子,影響該類(lèi)分子,減弱腫瘤細(xì)胞免疫逃避[23-24]。

此外,TP方案造成的毒副反應(yīng)及生活質(zhì)量下降仍是臨床關(guān)注重點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組低,生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組,充分說(shuō)明胸腺法新對(duì)TP方案治療中晚期食管癌患者具有減毒功效,與趙澤[25]的研究相符。但本研究?jī)H觀察患者1年生存率,缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的探究,有待臨床日后延長(zhǎng)觀察時(shí)間,做進(jìn)一步挖掘研究。

綜上所述,胸腺法新可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能對(duì)TP方案治療中晚期食管癌發(fā)揮增效減毒作用,可顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善患者生活質(zhì)量,提高1年生存率。